CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A

DISTANCIA 2010-2011

TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO

Nº 3

ANTICUERPOS ANTINEURONALES

EN SÍNDROMES NEUROLÓGICOS

I.S.S.N.- 1988-7469

Título: Taller del Laboratorio Clínico

Editor: Asociación Española de Biopatología Médica

Maquetación: AEBM

Fecha de Distribución: enero 2011

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Anticuerpos antineuronales en síndromes neurológicos

Lidia Ruiz García (1), Lucía Quintana Hidalgo (2), Inmaculada Alarcón

Torres (3).- (1) Residente de Análisis Clínicos, (2) Especialista en Análisis

Clínico, (3) Especialista en Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria.

1. Introducción

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP) son un grupo de diferentes

enfermedades del sistema nervioso que se presentan en pacientes con cáncer, no

relacionadas con invasión directa del tumor al sistema nervioso, ni con el tratamiento

antineoplásico que el paciente esté recibiendo, ni con alguna otra complicación de la

enfermedad. Muchas veces estos síndromes preceden en meses e incluso años a la

aparición del tumor. De ahí la importancia de hacer un buen diagnóstico de esta

enfermedad. Para ello, como veremos más adelante, nos podemos y debemos

apoyar en los anticuerpos antineuronales, para posteriormente ir en busca de un

posible tumor por lo incapacitante y mortal que puede llegar a ser este síndrome.

También hay que señalar que no todo anticuerpo antineuronal debe ser considerado

marcador paraneoplásico, ya que puede indicar otra enfermedad, incluso hay casos

en la literatura (1) en baja proporción, en los que la presencia de estos anticuerpos

no se asocia a ningún tipo de cáncer.

En estos pacientes, el organismo reacciona frente a antígenos del sistema

nervioso central o periférico, generando una serie de anticuerpos antineuronales.

Aún hoy en día este mecanismo inmunopatogénico no está claro; en algunos casos

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sería la expresión por parte del tumor de proteínas onoconeuronales y en otros casos

serían las células neoplásicas las que sintetizarían inmunoglobulinas que dañarían al

sistema nervioso. Así, podemos dividir los anticuerpos antineuronales en los primeros

de clase I y II, y los segundos de clase III (2).(Tabla 1)

Grupo Anticuerpo

I Anti – VGCC

Anti- receptor de acetilcolina

Anti-VGKC

II

Anti–Hu (o ANNA-I)

Anti-Yo (o PCA-1)

Anti-Ri (o ANNA-2)

Anti-anfifisina

Anti-CV2

Anti-Ma

Anti-Ma2

Anti-Tr

Anti-PCA-2

III Anti-MAG

Anti-gangliósidos

Tabla 1. Clasificación de los anticuerpos antineuronales. VGCC: canales de calcio dependientes del voltaje; VGKC: canales de potasio dependientes del voltaje; ANNA-1: anticuerpos antinucleares

neuronales tipo 1; ANNA-2: anticuerpos antinucleares neuronales tipo 2; PCA-1: anticuerpos anticitoplasma de células de Purkinje tipo 1; PCA-2: anticuerpos anticitoplasma de células de Purkinje

tipo 2; MAG: glucoproteína asociada a la mielina

443

Los SNP, en general, son poco frecuentes en los pacientes (3), pero varía

ampliamente entre el 0.01% y el 40% de pacientes con timoma que desarrollarán

miastenia gravis. La presencia de anticuerpos antineuronales en pacientes con

síndromes neurológicos es baja, en torno al 1 – 5%.

La primera descripción de este síndrome neurológico fue hecha por Brouwer

en 1919, quien describe un caso de degeneración cerebelosa asociado con un

sarcoma de pelvis. Posteriormente, Casper en 1929 encuentra una asociación en un

paciente con carcinoma de mama y síndrome cerebeloso, dos años después del

diagnóstico y sin metástasis evidentes. En 1940, Wyburno – Mason describe tres

casos de polineuropatía como primera manifestación de un carcinoma bronquial y se

empieza a plantear la importancia del estudio de estos pacientes.

Debida a la dificultad diagnóstica de estos síndromes, un panel de expertos describió

un grupo de enfermedades neurológicas que se asocian más frecuentemente a estos

SNP. Así, en el 2004, Graus y cols. (4) definieron los síndromes como clásicos o no

clásicos. Los síndromes clásicos serían: encefalitis límbica, encefalomielitis,

degeneración cerebelar, opsoclonus – mioclonus, neuropatía sensorial, neuropatía

autonómica/pseudobstrucción crónica gastrointestinal, Síndrome de Eaton – Lambert

y miopatía inflamatoria. También se definieron los anticuerpos antineuronales según

el número de casos encontrados como bien caracterizados; estos son: anti –Hu, -Yo,

-CV2, -Ri, -Ma2 y –anfifisina. Así se puede definir un síndrome neurológico como SNP

definitivo o posible. (Figura 1)

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Síndrome Neurológico

Clásico No Clásico

Si tumor No tumorNo tumor Si tumor

Anticuerpos Antineuronales Si/No

Anticuerpos Antineuronales No

Anticuerpos AntineuronalesNo

Anticuerpos AntineuronalesSi

Mejoría del cáncer o Anticuerpos AntineuronalesSi

Anticuerpos Antineuronalesparcialmente caracterizados

Anticuerpos Antineuronalesbien caracterizados

Alto riesgo cáncer

Definitivo Definitivo DefinitivoPosible Posible Posible

Figura 1. Algoritmo del síndrome neurológico

La Federación Europea de Sociedades Neurológicas (EFNS) (5) recomienda

repetir los estudios cada 6 meses durante 4 años en los pacientes en los que se

detecten anticuerpos antineuronales, ya que el 80% de los pacientes con estos

anticuerpos será diagnosticado a raíz de ellos (6). En estos pacientes se deberían

hacer pruebas de imagen en búsqueda del tumor, dependiendo del tipo de tumor

sospechado.

2. Métodos de detección

La detección de anticuerpos antineuronales se puede realizar mediante

inmunofluorescencia indirecta (IFI), inmunohistoquímica (IH), inmunotransferencia

(IT), enzimoinmunoensayo (EIA) e inmunoprecipitación (IP). Un resultado positivo

siempre debe ser confirmado por dos técnicas diferentes, por el impacto en la salud

445

que ello conlleva para el paciente. Estos anticuerpos se pueden determinar en

muestras de suero o líquido cefalorraquídeo (LCR).

El estudio se hace en muchos laboratorios mediante IFI y se confirma

mediante IT. En la IFI utilizamos como sustrato cerebelo de primate fijado en un

portaobjetos, que presenta los antígenos nativos frente a Yo, Hu, Ri, Tr, CV2,

anfifisina y PNMA2. A continuación, se añade la muestra de suero o LCR del paciente

y anticuerpos marcados con compuestos fluorescentes como el Isocianato de

fluoresceína (FITC) de clase IgG, IgA e IgM, para posteriormente observar la

fluorescencia en el microscopio. Los títulos de dilución que podemos utilizar son 1/10

y 1/100.

En el caso de la IT, se realiza una separación y fijación del Ag en una

membrana o soporte en base a su peso molecular, y luego se evidencia la presencia

de autoanticuerpos mediante la observación de distintas bandas o dots coloreados.

3. Descripción de la corteza cerebelosa

Dentro de la corteza se sitúan los cuerpos celulares, dendritas y conexiones

sinápticas. Se divide en 3 capas:

- Capa molecular: hay prolongaciones celulares y pocos somas neuronales

(células estrelladas, pequeñas-células estrelladas y en cesta).

- Células de Purkinje con estímulo inhibitorio (GABAérgico); estas células son

grandes neuronas de Golgi tipo I, dispuestas en una sola capa. En la base de

las células de Purkinje se origina el axón y atraviesa la capa granulosa para

entrar en la sustancia blanca. Al ingresar en la sustancia blanca el axón

adquiere una vaina de mielina y termina en sinapsis con una de los dos

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núcleos intracerebelosos. Ramas laterales del axón de Purkinje establecen

sinapsis con las dendritas de células en cesta y estrelladas de la capa

granulosa, y otros axones terminan directamente en los núcleos vestibulares

del tronco encefálico.

- Capa granular: hay células granulares, grandes células estrelladas (células de

Golgi y de Lugaro) y células monodendríticas o monopolares en penacho.

4. Descripción de los anticuerpos antineuronales

Aunque los SNP se pueden presentar como encefalomieloneuritis difusa o

multifocal, hay una serie de presentaciones clínicas que son clásicas. En esta revisión

estudiaremos los anticuerpos antineuronales más frecuentemente encontrados, así

como el síndrome y el tumor asociado.

4.1 Anticuerpos anti –Yo (PCA–1)

El antígeno es una proteína del citoplasma de las células de Purkinje del cerebelo

de 34, 52 y 62 kDa, de función desconocida; a estos antígenos CDR-34; CDR-62.1 y

CDR-62.2 se les atribuye un papel en la regulación de la expresión génica, debido a

su estructura tipo “leucine zipper motifs”. También se le denomina PCA1 y son

marcadores de degeneración paraneoplásica cerebelosa.

Por IFI se observan marcados con fluorescencia los ribosomas, el retículo

endoplásmico rugoso y el aparato de Golgi de las células de Purkinje.

Los tumores asociados con este anticuerpo son principalmente de ovario y mama

(90%); también se asocia a otros tumores ginecológicos como de las trompas de

Falopio o útero y al cáncer de pulmón, por lo que en un 99% de los casos lo

encontramos en mujeres (7).

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Los síntomas más habituales de la degeneración cerebelosa paraneoplásica son

mareo, vértigo, visión doble o borrosa a veces asociada con osciloscopia. Puede

existir nistagmo, disartria, disfagia, inestabilidad para la marcha y un grado variable

de descoordinación en las extremidades. La resonancia magnética cerebral puede

mostrar una atrofia cerebelosa global. También podemos encontrarnos otros

anticuerpos asociados a este síndrome como: anti–Ri, anti–Tr, anti–Hu, anti–Ma, anti

–CV2, antirreceptor de glutamato (mGLuR1alfa) y anti–PCA2.

Los estudios no han demostrado que el tumor siga un curso menos agresivo en

pacientes con este SNP y anti–Yo (8).

4.2 Anticuerpos anti–Hu (ANNA–1)

El antígeno es una familia de proteínas similares de unión al RNA (Hu-D, Hu-

C/ple21, Hel–N1 y Hel–N2), de 35 – 40 kDa que se localizan en los núcleos de

neuronas del sistema nervioso central (SNC) y del periférico. Tienen una importante

función en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas, aunque la función de

estos antígenos asociados al tumor es desconocida.

Por IFI marcan el núcleo de las neuronas. Se pueden ver interferidos por

anticuerpos antinucleares y anti-mitocondriales. Por ello, habría que descartar la

presencia de estos anticuerpos en su tejido correspondiente. Para diferenciarlos, los

anticuerpos anti – Hu se observan en el núcleo de las neuronas del plexo mientérico

de Auerbach en estómago de rata.

Son anticuerpos marcadores de encefalomielitis, neuropatía sensitiva y

disfunción autónoma. También se han asociado recientemente con encefalitis

límbica. El 80% de los pacientes con síndromes asociados a este anticuerpo

presentan carcinoma pulmonar de células pequeñas y otros tumores asociados como

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próstata, mama y sarcoma. Se han descrito hasta un 16% de pacientes con cáncer

de pulmón con títulos bajos de anticuerpos que no presentan síndrome

paraneoplásico. Estos casos sin manifestaciones neurológicas no desarrollan

encefalomielitis ni neuropatía sensitiva y presentan enfermedad limitada que

responde mejor al tratamiento.

La encefalomielitis paraneoplásica comprende a pacientes con cáncer que

desarrollan déficit neurológicos multifocales o signos de inflamación que afectan a

dos o más áreas del sistema nervioso. Los síntomas que pueden presentarse en la

encefalitis límbica (9) son cambios mentales como ansiedad, depresión, confusión,

agitación, alucinaciones, trastornos graves de la memoria reciente y demencia.

Cuando hay encefalitis paraneoplásica del tronco se pueden presentar otra serie de

síntomas como vértigo, diplopía, osciloscopia, disfagia, diplopía, trastornos de la

mirada, hipoventilación, sordera subaguda y adormecimiento facial. El tratamiento

antineoplásico es eficaz en estos casos.

4.3 Anticuerpos anti–Ri (ANNA–2)

Estos anticuerpos reaccionan frente a varias proteínas de 55 y 80 kDa, que están

expresadas fundamentalmente en neuronas del SNC pero no en neuronas del

sistema nervioso periférico. Por lo tanto, en este caso no se teñirá por IFI el núcleo

de las neuronas del plexo mientérico de Auerbach en estómago de rata, aunque se

tiñe, al igual que con el anti–Hu, el núcleo de las neuronas.

Estos anticuerpos aparecen en encefalopatía cerebelosa, caracterizada por

opsoclonus y otras anomalías de la motilidad ocular. El tumor asociado más

frecuentemente es el de mama, pero también se puede asociar al de pulmón de

células pequeñas y al cáncer de vejiga. Los pacientes con opsoclonus mioclonus

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desarrollan un trastorno de la estabilidad ocular con sacudidas conjugadas de gran

amplitud, involuntarias, arrítmicas y multidireccionales. El opsoclonus les hace

presentar inestabilidad troncal. En estos casos, el tratamiento del tumor es la

principal estrategia para mejorar los síntomas neurológicos.

4.4 Anticuerpos anti–anfifisina

Son anticuerpos que reaccionan frente a una proteína de 128 kDa, presente en

las terminaciones axónicas, que está involucrada en la endocitosis de las vesículas

sinápticas. También se encuentra en otras células endocrinas, en la retina y en los

espermatocitos.

Por IFI tiñen el neuropilo de la capa molecular y presentan intensa tinción en la

capa granular. El neuropilo es la porción del tejido nervioso que contiene una trama

de procesos entremezclados e interconectados de células neuronales y gliales. En el

neuropilo ocurren la mayoría de las interacciones sinápticas. Incluye las

prolongaciones de las neuronas (axones y dendritas), las prolongaciones de las

células gliales (prolongaciones de los astrocitos, oligodendrocitos y microglía) y los

vasos sanguíneos. En otras palabras, el neuropilo es todo el tejido nervioso de la

sustancia gris que no incluye a los somas neuronales.

Se asocian a cáncer de mama y cáncer de pulmón de células pequeñas (10). Los

síndromes neurológicos asociados son el síndrome de la persona rígida o stiff–man,

el de Eaton–Lambert y la polineuropatía moto–sensorial.

El síndrome de la persona rígida, como su nombre indica, se caracteriza por

rigidez en la musculatura paraespinal y abdominal que conduce a posturas

anormales, además de espasmos musculares y sobresaltos. En pacientes sin cáncer,

este síndrome se asocia a otro autoantígeno que es la glutamato decarboxilasa (anti-

450

GAD) que en un alto porcentaje se asocia a diabetes mellitus tipo I. Estos

anticuerpos reaccionan con neuronas GABA–érgicas y células beta pancreáticas.

Los pacientes con síndrome miasténico de Eaton–Lambert presentan debilidad y

fatigabilidad en la musculatura proximal de los miembros del tronco. Tras el reposo

la fuerza muscular está disminuida, pero mejora después de las primeras

contracciones voluntarias, aunque, si continúa el esfuerzo, vuelve a disminuir. Estos

pacientes también suelen tener asociados anticuerpos anticanales de calcio

dependientes del voltaje (VGCC) en la terminal presináptica.

4.5 Anticuerpos anti–CV2/CRMP - 5

El antígeno diana tiene un peso molecular de 66 kDa y se expresa en neuronas y

oligodendrocitos de cerebro adulto.

Por IFI se tiñe el citoplasma de los oligodendrocitos.

La presencia de este anticuerpo se asocia a encefalomielitis paraneoplásica,

degeneración cerebelar y neuropatía motosensorial. Los tumores más

frecuentemente encontrados son el carcinoma pulmonar de células pequeñas y el

timoma (11).

Los pacientes con neuronopatía sensitiva paraneoplásica presentan dolor y

adormecimiento progresivo que afecta a las extremidades superiores e inferiores,

tronco y cara. El déficit sensitivo causa desorganización del movimiento y ataxia, lo

que lleva a movimientos seudoatetoides e incapacidad para caminar. Es una

enfermedad muy incapacitante. La sintomatología de este tipo de pacientes es

similar a la presentada por pacientes con anticuerpos anti–Hu, e incluso en ocasiones

se ha descrito una respuesta conjunta de ambos.

451

4.6 Anticuerpos anti–Ma

Hay tres antígenos Ma descritos (Ma1/Ma, Ma2/Ta y Ma3). Se expresan en el

nucleolo de células neuronales. Todos muestran similitudes significativas, aunque

sólo el antígeno Ma2 ha sido reconocido en todos los sueros positivos para Ma.

Por IFI se tiñe el nucleolo neuronal (anti–Ma2) o células germinales testiculares

(anti–Ma1). El anti - Ma3 se expresa en varios tejidos sistémicos incluyendo

testículos, tráquea y riñones.

Aproximadamente el 78% de pacientes con anticuerpos anti-Ma2 tienen tumores

asociados de testículo y hasta un 40% de pacientes con ataxia cerebelosa y tumores

pulmonares tienen este anticuerpo. Los pacientes suelen ser jóvenes, de entre 22 y

45 años.

4.7 Anticuerpos anti–PCA–Tr

Tanto la identidad del antígeno como la función de este anticuerpo son

desconocidas.

Por IFI se tiñen el citoplasma de las células de Purkinje y sus dendritas. Hay que

diferenciarlo con el anti–Yo, pero este no tiñe las dendritas. Ninguna banda ha sido

identificada por IT, por lo que la identificación de los anticuerpos anti–Tr debe

basarse estrictamente en la IFI.

Se asocia a degeneración cerebelosa paraneoplásica en pacientes con

enfermedad de Hodgkin. La degeneración cerebelar es normalmente irreversible.

4.8 Anticuerpos anti-MAG

Este anticuerpo frente a mielina asociado a glicoproteína, está presente en la

mielina de los nervios a nivel periaxonal y paranodal, así como en las incisuras de

Schmidt – Lantermann.

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Por IFI se puede ver teñido el nervio ciático y el nervio óptico en tejido de

primate.

Los pacientes con este tipo de anticuerpo pueden presentar neuropatía sensorial

progresiva por desmielinización de los nervios periféricos. También se han descrito

asociadas algunas formas de Síndrome de Guillain – Barré. Algunas veces aparece

asociado a esclerosis múltiple, pero esta asociación no está todavía clara. Las

gammapatías monoclonales benignas pueden estar asociadas, en raras ocasiones,

con polineuropatías y anti–MAG (12).

4.9 Anticuerpo anti NMO–IgG

El antígeno en este caso es la aquaporina–4, una proteína del canal acuoso que

se localiza fundamentalmente en las interfases entre el cerebro y los espacios

líquidos asociados (vasos, espacio subaracnoideo y ventrículos) (13).

Estos anticuerpos son marcadores altamente específicos de neuromielitis óptica

(NMO), también conocida como síndrome de Devic (14), que es una enfermedad

inflamatoria desmielinizante que afecta de forma exclusiva al nervio óptico y a la

médula espinal. Estos anticuerpos permiten, en un principio, la discriminación entre

NMO y esclerosis múltiple. La no detección de estos anticuerpos no descarta la NMO,

ya que estos se encuentran sólo en el 76 % de pacientes que cumplen todos los

criterios de la enfermedad.

Por IFI veríamos un marcaje en cerebelo e hipocampo de rata de las paredes de

los capilares de la sustancia blanca.

El tratamiento de la enfermedad consiste en inmunosupresión y plasmaféresis.

453

4.10 Anticuerpos antigangliósidos

Los gangliósidos son una clase de glucoesfingolípidos que contienen ácido siálico

(ácido N-acetilneuramínico), con una cabeza hidrófila de dos o más azúcares

expuesta al exterior y una cola que es hidrófoba lipídica (ceramida) y se sitúa en la

parte interna de la membrana celular. Parece ser que participan en la función de la

comunicación interneuronal. De las diversas especificidades reconocidas, las mejor

caracterizadas son GM1, asialo-GM1 y GD1b.

Existen muchos estudios que relacionan determinados anticuerpos policlonales

antigangliósidos subtipo específicos con el síndrome de Guillain Barré (SGB) (15). Al

parecer, por un mecanismo de mimetismo molecular, determinantes antigénicos de

un determinado microorganismo con similitud en sus proteínas y las del paciente

desencadenarían la respuesta inmune de éste. En la actualidad, este síndrome es la

polirraduculoneuropatía inflamatoria desmielinizante aguda como causa más

frecuente de parálisis fláccida aguda en población infantil y la polineuropatía

adquirida aguda más frecuente en nuestro medio. Su incidencia es de 0.4–2

casos/100000 habitantes/año. En algunos casos se produce una desmielinización, en

otros una degeneración axonal y en algunos los hallazgos patológicos pueden ser

inespecíficos. Por ello, se pueden diferenciar varios subtipos con características

diferentes:

1. Neuropatía inflamatoria aguda desmielinizante.

2. Neuropatía motora axonal aguda.

3. Neuropatía sensitivo–motora axonal aguda.

4. Síndrome de Miller Fischer.

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La clínica del SGB se caracteriza por una parálisis fláccida, con distribución

comúnmente ascendente, afectando en primer lugar a los miembros inferiores; la

enfermedad progresa a brazos o musculatura facial en horas o días. También está

presente la arreflexia o hiporreflexia, pudiendo haber disfunción esfinteriana leve.

Pueden presentarse síntomas meníngeos, por lo que habría que hacer el diagnóstico

diferencial. En el análisis del LCR nos podemos encontrar con elevación de la

concentración de proteína. Una variante de este síndrome sería el síndrome de Miller

Fischer (SMF) que se caracteriza por oftalmoplejía, ataxia y arreflexia, que

representa un 5–10% del total de los casos (16). Se encuentra una sensibilidad de

hasta un 97% y especificidad del 98% de este síndrome con el anticuerpo IgG anti –

GQ1b (17). También hay una alta especificidad del anticuerpo IgM anti–GM1 en la

neuropatía motora multifocal.

Dos tercios de los casos están precedidos por una infección aguda. Entre los

patógenos implicados podemos encontrar: Campylobacter jejuni, Citomegalovirus,

virus de Epstein–Barr, Haemophilus influenzae, virus varicela–zoster, Mycoplasma

pneumoniae y VIH. También se encuentra asociación con diferentes vacunas, cirugía,

anestesia, embarazo, picadura de insectos o enfermedades sistémicas.

5. Tratamiento

Para realizar el tratamiento en estos pacientes debemos tener la sospecha de un

SNP, con anticuerpos antineuronales o no. El tratamiento de estos pacientes debe

ser cuidadoso, monitorizando sus constantes vitales y aplicando las medidas

necesarias en cada caso. La plasmaféresis y la terapia con inmunoglobulinas deben

ser individualizadas en cada paciente. Las inmunoglobulinas están contraindicadas en

caso de déficit de IgA por riesgo de anafilaxia. Otros tratamientos como

455

corticosteroides y terapias inmunosupresoras se deben valorar teniendo en cuenta la

localización y fisiología del tumor. Cuando hay pérdida de células neuronales la

terapia inmunosupresora no suele ser eficaz.

En cualquier caso, el tratamiento precoz del tumor es lo que mejor predice la

estabilización o la mejoría del síndrome neurológico.

6. Conclusiones

En pacientes que padecen o no cáncer, determinados síndromes neurológicos

deberían hacernos sospechar un SNP. En muchos de estos síndromes, los

anticuerpos antineuronales son útiles para sospechar la presencia de un posible

tumor e instaurar un tratamiento precoz, con el beneficio que ello conlleva para el

paciente. Debemos conocer y buscar estos anticuerpos en pacientes con enfermedad

neurológica, además de orientar al clínico en la búsqueda del tumor.

456

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