antiaritimici

8/18/2019 Antiaritimici

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NUOVI ANTIARITMICI: IMPLICAZIONI PER L’ANESTESISTA RIANIMATORE J . E. De La Cous s a y e , B . Bas s ou l , P . R i c ha r d , J . J. El e d j am

Punti essenziali

• Un trattamento antiaritmico può mascherare una cardiopatia grave che deve essereconsiderata nella gestione dell’anestesia

• Il miglior trattamento antiaritmico di un’insufficienza cardiaca congestizia resta ilmiglioramento delle condizioni emodinamiche.

• Gli antiaritmici della classe Ic sono potenti, ma deprimono conduzione e contrattilità. • Gli anestetici generali e locali hanno effetti elettrofisiologici propri che possono

potenziare quelli degli antiaritmici e possono scatenare una turba della conduzione odun effetto pro-aritmogeno.

• Le interferenze tra anestetici e nuovi antiaritmici riguardano soprattutto gli alogenati aforti concentrazioni e l’associazione fentanyl-vecuronio.

• Ogni trattamento antiaritmico giustificato deve essere proseguito durante il periodoperioperatorio.

Benché siano numerose le molecole antiaritmiche attualmente testate sull’animale ed in studiclinici non ci sono a dir vero nuovi anti aritmici recentemente commercializzati. Nonostante ciò,gli ultimi dieci anni hanno visto l’inclusione di nuove sostanze quali gli anti-aritmici di classe Ic,rappresentati in Francia dalla Flecainide, Propafenone e la Cibenzolina. Allo stesso modo i B-bloccanti che hanno un azione anti-aritmica reale hanno visto l’allargamento delle proprieindicazioni. In effetti, i B-bloccanti fanno parte di quelle poche sostanze che diminuiscono

realmente il rischio di morte improvvisa dopo infarto . Infine la comparsa di una formainiettabile di Diltiazem ha permesso di utilizzare tale sostanza per il trattamento delle turbe delritmo sopraventricolari. La farmacologia e gli effetti secondari della flecainide, del Propafenone,della Cibenzolina, dell’Esmololo e del Diltiazem saranno quindi brevemente esposti. Infinesaranno tratteggiate le interferenze potenziali di questi anti-aritmici con gli anestetici generalie locali.

1. FARMACOLOGIA DEI NUOVI ANTI-ARITMICI

1.1. Richiami della classificazione di Vaughan WilliamsLa classificazione di Vaughan Williams è, come tutte le classificazioni, soggetta a critiche. Essasi basa sugli effetti elettrofisiologici cellulari degli anti-aritmici sull’organo isolato. In più una

stessa sostanza può avere un meccanismo d’azione che permette di includerla in più di unaclasse. Ciononostante, questa classificazione, riassunta in tabella I, resta la più comunementeaccettata .

Tabella I. Classificazione di Vaughan Williams

Classe I: inibizione deicanali rapidi del sodio(riduzione della Vmax deipotenziali d’azione rapidi)= diminuzione dellavelocità di conduzione,dell’eccitabilità,

dell’automatismo.

So t t o r u o I a

Classe II: Beta-bloccanti

• riduzionedell’automatismo (nodo delseno e nodoatrio-ventricolare)er

Classe III:possibileinterferenza con gliscambi Ca-Na,diminuzione delflusso di potassio iK(amiodarone,

bretilio, sotalolo)

• aumento

Classe IV: inibitori deicanali lenti del calcio

• riduzione dellaVmax deipotenzialid’azione lenti

• rallentamentodella fase 4nodo del seno


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( c h i n i d i n a ,

d i s o p i r am i d e ,

p r o c a in a m i d e )

• moderata riduzione

della Vmax• allungamento delladurata delpotenzialed’azione, delperiodo refrattarioeffettivo, e delrapporto periodorefrattarioeffettivo/durata delpotenziale d’azione

• allargamento delQRS e jT

So t t o g r u p p o I b

( l i d o c a i n a , m e x i l e t i n a ,

d i f e n i l i d a n t o i n a )

• modesta riduzionedella Vmax

• accorciamentodella durata delpotenziale d’azionee periodorefrattario effettivo

• QRS e QT nonmodificati

So t t o g r u p p o I c

( f l e c a i n i d e ,

p r o p a f e n o n e ,

c i b e n z o l i n a )

• riduzione marcatadella Vmax

• durata delpotenziale d’azionee periodorefrattario effettivopoco modificati

• allungamento delQRS, jT nonmodificato;

abbassamentodellapendenzadelladepolarizzazione diastolicalentaspontanea(fase 4)

• riduzione delladurata delpotenzialed’azione(ventricoli)

• periodorefrattarioeffettivo pocoo affatto

modificato(atri eventricoli)

• QRS nonmodificato, QTnon modificatoo diminuito,PR allungato

della duratadelpotenzialed’azione eperiodorefrattarioeffettivo,aumento delrapportoperiodorefrattarioeffettivo/durata delpotenzialed’azione

• QRS nonmodificato,QT allungato

e nodo atrio-ventricolare)

• aumento delperiodorefrattarioeffettivo (nodoatrio-ventricolare)

• diminuzionedurata delpotenzialed’azione(rallentamentodella fase 2 deipotenzialid’azione rapidi)

1.2 Antiaritmici della classe Ic

1.2.1. Generalità

L’effetto comune di tutti gli antiaritmici della classe I è di diminuire la velocità massima didepolarizzazione (Vmax) della fase 0 dei potenziali d’azione delle cellule a risposta rapida (atrie ventricoli) per inibizione dei canali rapidi del sodio. La riduzione della Vmax è responsabile


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del rallentamento delle velocità di conduzione in queste strutture. In rapporto agli anti-aritmicidei sottogruppi Ia e Ib, le molecole della classe Ic si caratterizzano per un blocco fasico piùimportante . Questo significa che più la frequenza cardiaca è elevata più gli anti-aritmici diclasse Ic rallentano la velocità di conduzione. Questo effetto si esplica per una cinetica difissazione e di liberazione più lenta a livello dei recettori dei canali del sodio [3,28]. Questisono quindi degli anti-aritmici potenti e spesso molto efficaci [25].

1.2.2. FlecainideEffetti elettrofisiologici (tab. I). La flecainide agisce a tutti i livelli e può deprimere lafunzione sinusale [5]. Determina un allungamento del PR e un allargamento del QRS senzaalterazioni maggiori della ripolarizzazione ventricolare rappresentate sull’elettrocardiogrammadall’intervallo jT. Infine la flecainide eleva la soglia di stimolazione dei pace-makers impiantatie può richiedere la loro riprogrammazione.Effetti emodinamici: La flecainide ha scarsi effetti emodinamici nel soggetto sano. Alcontrario nell’insufficienza cardiaca la frazione d’eiezione può essere diminuita del 20% .Indicazioni: La flecainide è molto efficace nel ridurre e prevenire le turbe del ritmo atriale eventricolare nel cuore sano . E’ ugualmente efficace nelle tachicardie giunzionali con o senzavia accessoria.

La biodisponibilità relativa della flecainide è buona per via digestiva. Il picco di concentrazioneplasmatica si ottiene tra la 2a e la 4a ora. L’emivita di eliminazione è lunga (12 ore nelsoggetto sano e 30 ore nel paziente con insufficienza cardiaca) . L’eliminazione è epatica erenale. La dose deve quindi essere ridotta in caso di insufficienza renale. Per via venosa ladose abituale è da 1 a 2 mg.Kg-1 somministrati in 20 minuti. Per via orale, la dose è compresatra 100 e 300 mg/die in due somministrazioni. Nel malato con insufficienza cardiaca o affettoda turbe della conduzione è consigliabile cominciare con 100mg in due somministrazioni. Itassi terapeutici sono compresi tra 0.2 e 1 mcg.ml-1. In corso di trattamento la sorveglianzadell’allargamento del QRS è fondamentale. Ogni aumento uguale o superiore a 40 ms imponela riduzione della dose .Effetti secondari: Come tutti gli anti-aritmici potenti la flecainide può determinare effettiindesiderati gravi. Può trattarsi di effetti proaritmogeni, di turbe della conduzione a riposo o

sotto sforzo e di blocchi atrio-ventricolari in caso di preesistenti alterazioni della conduzione.Si può ugualmente scompensare un'insufficienza cardiaca. Benché sia stato dimostratosperimentalmente un effetto cardioprotettore degli anti-aritmici della classe Ic sul miocardioischemico, la flecainide è inefficace nel prevenire la morte improvvisa post-infarto. In effetti lostudio CAST dimostra una mortalità più elevata nel gruppo dei trattati che nel gruppo placebo.La flecainide può essere responsabile di disturbi digestivi, di vertigini, di tremori e disturbivisivi. Infine essa aumenta il tasso plasmatico di digossina e, associata al propanololo, siconstata un’elevazione dei tassi plasmatici di entrambi i farmaci.

1.2.3. PropafenoneEffetti elettrofisiologici (tab. I). Il propafenone ha effetti modesti tipo classe II e IV.Rallenta la velocità di conduzione nei fasci accessori e può innalzare la soglia di stimolazione

dei pace-makers. In più determina una bradicardia sinusale, allunga l’intervallo PR (AH e HV)ed allarga il QRS. D’altra parte l’intervallo jT non è modificato [30].Effetti emodinamici: Il propafenone ha scarsi effetti emodinamici sul cuore sano. Diminuiscein maniera modesta la contrattilità, la pressione arteriosa e la gittata cardiaca. Questi effettisono più spiccati nell’insufficienza cardiaca preesistente [12].Indicazioni: Il propafenone è utilizzato nel trattamento e nella prevenzione delle turbe delritmo sopraventricolari, ventricolari e nella sindrome di Wolff-Parkinson-White [4,12,28]. Doposomministrazione orale, il propafenone subisce un effetto di primo passaggio epatico, variabileda soggetto a soggetto, talché un debole aumento della dose può determinare un’elevazioneimportante dei tassi plasmatici. Il picco plasmatico si ottiene tra la 2a e la 3a ora. L’emivita dieliminazione è di 7-8 ore ed il metabolismo è essenzialmente epatico. La dose dovrà esserediminuita in caso di insufficienza epatica, renale o cardiaca. La dose per via venosa lenta è di 1a 2 mg.Kg-1. La dose per via orale varia da 450 a 1200mg. In genere è di 900 mg in tresomministrazioni (concentrazioni terapeutiche: da 0.5 a 1.5 mcg.ml-1).Effetti secondari: Il propafenone ha gli stessi effetti indesiderati degli altri anti-aritmici diclasse Ic.


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1.2.4. Cibenzolina.Effetti elettrofisiologici: La cibenzolina ha effetti frontiera tra la classe Ia e Ic. Possiede tral’altro un effetto classe IV in vitro e in vivo. E’ discretamente vagolitico. Rallenta nettamente lavelocità di conduzione nel sistema di His-Purkinje, il miocardio ventricolare e allunga il periodorefrattario del ventricolo. La conduzione intraatriale ed intranodale sono poco modificate.

Infine, la cibenzolina rallenta la conduzione lungo le vie accessorie ed induce talvolta unadiscreta accelerazione della frequenza cardiaca, un allargamento del QRS e un allungamentodell’intervallo QT.Effetti emodinamici: Per via venosa la cibenzolina determina una riduzione modesta dellacontrattilità nel soggetto sano. Questo effetto può essere più spiccato nel paziente coninsufficienza cardiaca. La cibenzolina è in generale ben tollerata per via orale.Indicazioni: La cibenzolina è attiva nel trattamento e nella prevenzione delle aritmiesopraventricolari, ventricolari e nella sindrome di Wolff-Parkinson-White. La biodisponibilitàrelativa per via orale è elevata, senza effetto di primo passaggio epatico. Il picco plasmatico siottiene al 90° minuto. L’emivita di eliminazione va da 4 a 5 ore circa ma può essere maggioredi 7 ore nel paziente con insufficienza cardiaca e nella fase acuta dell’infarto del miocardio.L’eliminazione è essenzialmente renale. In caso di insufficienza cardiaca o renale le dosi

devono quindi essere diminuite. Per via venosa la dose è di 1 mg.Kg-1 in 2 minuti, poi 8mg.Kg-1.24h-1 in perfusione continua. La dose abituale per os è da 4 a 6 mg.Kg-1/die in tresomministrazioni (concentrazioni plasmatiche terapeutiche: da 0.3 a 0.4 mcg.ml-1).Effetti secondari: La cibenzolina può determinare turbe della conduzione, effettiproaritmogeni e scompensare un’insufficienza cardiaca. Come tutti gli anti-aritmici di classe I èresponsabile di disturbi digestivi o neurologici minori.

1.3. EsmololoI Β-bloccanti agiscono per inibizione competitiva dei recettori B-adrenergici. L’esmololo è unbloccante cardioselettivo a breve durata d’azione, privo di attività simpaticomimeticaintrinseca, né proprietà stabilizzanti di membrana.Effetti elettrofisiologici. Gli effetti elettrofisiologici ed elettrocardiografici dell’esmololo sono

quelli dei B-bloccanti (tabella I). Allunga quindi i periodi refrattari del nodo atrio-ventricolare,sopprime i postpotenziali indotti dalle catecolamine ed eleva la soglia di fibrillazione dellecellule ischemiche.Effetti emodinamici. Come gli altri B-bloccanti l’esmololo diminuisce la frequenza e la gittatacardiaca, la contrattilità miocardica e la pressione arteriosa.Indicazioni. L’esmololo ha le stesse indicazioni degli altri B-bloccanti, principalmenterappresentati dalle tachicardie sopraventricolari. Riduce le tachicardie sinusali. Rallenta anchela frequenza ventricolare in corso di tachicardie atriali che può talvolta regredire. L’esmololopuò ridurre le tachicardie giunzionali. Tuttavia è meno efficace del propanololo ma più delverapamil e della digossina nel trattamento delle tachicardie sopraventricolari. L’interesseprincipale di questa molecola dipende dalle sue caratteristiche farmacocinetiche chepermettono di utilizzarlo come relais perioperatorio di un trattamento B-bloccante cronico, e

soprattutto in chirurgia emorragica. L’emivita di eliminazione dell’esmololo è di 9 minuti, il chelo rende particolarmente maneggevole in fase perioperatoria . Non interferisce con gli effettidella succinilcolina. La dose va da 100 a 500 mcg.Kg-1 somministrati in un minuto e seguiti dauna dose di mantenimento compresa tra 20 e 200 mcg.Kg-1.min-1.Effetti secondari. Sono gli stessi degli altri B-bloccanti. Dal punto di vista cardiologicoconsistono nell’insorgenza di uno scompenso cardiaco, di un blocco atrio-ventricolare, di unabradicardia e/o ipotensione. La breve durata d’azione permette di minimizzare le conseguenzedi questi effetti.

1.4. DiltiazemGli anti-aritmici della classe IV sono rappresentati dai calcio-antagonisti bloccanti i canali lenti(ICL). Tre sono le sostanze utilizzate come anti-aritmici: verapamil, diltiazem e bepridil.Effetti elettrofisiologici. Come gli anti-aritmici di classe I agiscono sui canali del sodio aseconda del loro stato funzionale e della frequenza cardiaca; il diltiazem ha una grande affinitàper i canali del calcio aperti o allo stato inattivo. Ciò significa che più la frequenza cardiaca èelevata più il diltiazem è efficace. L’attività elettrofisiologica del Diltiazem si esplica quindi sul


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potenziale d’azione delle fibre a risposta lenta (nodo seno-atriale e nodo atrio-ventricolare).Diminuisce la Vmax della fase 0 e la pendenza della curva di depolarizzazione diastolica lentaspontanea dei potenziali d’azione lenti. Ne risulta una depressione frequenza-dipendentedell’impulso sinusale e della conduzione anterograda del nodo atrio-ventricolare. Sulle strutturea risposta rapida (atri, His, Purkinje e ventricoli), il diltiazem agisce a livello del plateau delpotenziale d’azione (fase 2), al quale conferisce un aspetto triangolare. Tuttavia non modifica

la velocità di conduzione a livello di questi tessuti. E’ quindi teoricamente privo di azioneantiaritmica atriale e ventricolare, a meno che le cellule siano parzialmente depolarizzate e/oischemiche [33].Effetti emodinamici. Gli ICL diminuiscono le resistenze vascolari sistemiche, la pressionearteriosa e la contrattilità. Questo effetto inotropo negativo è meno spiccato con il diltiazemche con il verapamil ed il brepidil [10,16].Indicazioni. Il diltiazem è particolarmente efficace nella riduzione delle tachicardie giunzionaliortodromiche. Talvolta riduce le tachicardie atriali e rallenta la conseguente rispostaventricolare rallentando la conduzione a livello del nodo atrio-ventricolare.Il diltiazem ha un emivita di eliminazione da due a sei ore. E’ metabolizzato essenzialmente dalfegato. Esiste un metabolita attivo il desacetildiltiazem, che, in caso di iniezione unica non èritrovato in quantità sufficiente a prolungare l’effetto del diltiazem. Infine, l’eliminazione del

diltiazem è renale, ma in caso di insufficienza renale severa, la sua emivita di eliminazione nonè modificata, a differenza del verapamil.Effetti secondari. Contrariamente al verapamil, il diltiazem non interferisce con la digitale.Può essere responsabile di una bradicardia sinusale severa, di turbe della conduzione atrio-ventricolare e di una insufficienza cardiaca in caso di sovradosaggio o di insufficienza cardiacapreesistente.

2. NUOVI ANTIARITMICI ED EFFETTI SECONDARI DI ORIGINE CARDIACA

2.1. Influenze emodinamicheLa maggior parte degli anti-aritmici deprimono la contrattilità miocardica. L’effetto è tanto piùspiccato se l’antiaritmico è somministrato per via venosa o se la funzione cardiaca è

precedentemente alterata. In più lo stato emodinamico dipende dalla loro azione diretta oindiretta mediata dal sistema autonomo sul tono vascolare venoso o arterioso. Infine,l’efficacia degli anti-aritmici sulle turbe del ritmo è da tenere presente. In effetti, in caso diinsuccesso terapeutico, la depressione miocardica indotta dall’anti-aritmico si somma allosquilibrio emodinamico relativo alla turba del ritmo.La depressione miocardica indotta dagli anti-aritmici di classe I dipende dall’importanza delrallentamento della conduzione ventricolare e dalla durata del blocco dei canali del sodio inrapporto al ciclo cardiaco. Tale blocco è responsabile di una diminuzione della liberazione dicalcio necessario alla contrazione dal reticolo sarcoplasmatico. A questa depressione partecipapure l’alterazione dell’attività energetica del cuore. L’effetto inotropo negativo è variabile infunzione del farmaco utilizzato e del tipo di risposta del sistema nervoso autonomo. Tuttavia ilrischio di provocare o aggravare un’insufficienza cardiaca è stato stimato intorno al 5% per i

malati trattati con flecainide, ma questa insufficienza interviene in maniera del tuttoimprevedibile.Gli effetti emodinamici dei B-bloccanti consistono essenzialmente in una diminuzione dellafrequenza cardiaca e dell’entrata di calcio nelle cellule per la riduzione del numero dei canalidel calcio disponibili. Determinano un aumento delle resistenze vascolari sistemiche. Così essimodificano la capacità di adattamento del sistema cardiovascolare e possono precipitare unainsufficienza cardiaca. Tuttavia con l’esmololo tale rischio è limitato dalla sua breve duratad’azione.Il diltiazem, come tutti gli ICL, deprime allo stesso modo la contrattilità attraverso unariduzione dell’ingresso di calcio nelle cellule. Ciononostante, l’effetto vasodilatatore diretto e lastimolazione ortosimpatica che determina compensano parzialmente il suo effetto inotroponegativo [24].

2.2. Turbe gravi della conduzioneLe turbe della conduzione indotte dagli anti-aritmici possono manifestarsi come bradicardiasevera, blocco senoatriale o atrio-ventricolare. Si riscontrano abitualmente in caso di


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sovradosaggio assoluto o relativo in pazienti affetti da turbe di conduzione preesistenti. Il tipodi alterazione dipende dalla classe di anti-aritmici utilizzata. Gli anti-aritmici di classe I sonopiù spesso all’origine di blocchi atrio-ventricolari infrahisiani ma anche di blocchi senoatriali peralterazione della conduzione delle cellule perisinusali. Un elemento semplice di sorveglianza deltrattamento è costituito dall’allargamento del QRS che testimonia direttamente il rallentamentodella conduzione intra-ventricolare. I B-bloccanti ed i calcio-antagonisti possono determinare

blocchi atrio-ventricolari soprahisiani, blocchi senoatriali o ritmo sinusale basso per alterazionediretta dell’impulso sinusale.

2.3. Effetto proaritmicoL’effetto proaritmico degli anti-aritmici si determina per il sopravvenire di turbe del ritmo piùgravi di quelle all’origine della prescrizione. La frequenza di questi accidenti è stata stimataintorno all’8% in corso di trattamenti atti a prevenire le tachicardie o la fibrillazioneventricolare. Teoricamente tutti gli anti-aritmici sono potenzialmente aritmogeni ma questiaccidenti interessano soprattutto gli anti-aritmici di classe Ic (encainide, flecainide]. Dalmomento che i meccanismi non sono univoci, sono state invocate differenti cause. Essecomprendono l’aumento o la diminuzione dei loro tassi ematici, una reazione idiosincrasica,una diskaliemia o una dismagnesemia, un’interazione tra gli anti-aritmici e il SNA,

un’alterazione delle performances cardiache e/o del tono vascolare periferico. Il meccanismoaritmogeno più verosimile sembrerebbe il rientro. Il rientro è favorito dal rallentamento dellevelocità di conduzione indotte dagli anti-aritmici, all’origine dei blocchi funzionali [2,20]. Ilpropanololo ha dato prova di efficacia nel trattamento degli effetti proaritmogeni da flecainide,supportando inoltre l’ipotesi delle interazioni col sistema nervoso autonomo.

3. NUOVI ANTI-ARITMICI E INTERFERENZE CON GLI ANESTETICI LOCALI EGENERALI

Gli agenti normalmente utilizzati in anestesia possiedono effetti elettrofisiologici edemodinamici. Ciò presuppone che la scelta della tecnica di anestesia tenga conto deltrattamento anti-aritmico in corso e della cardiopatia sottostante. Ciò presuppone allo stesso

modo che di fronte al sopraggiungere di una turba del ritmo, la scelta dell’antiaritmico siaadattata al tipo di anestesia. Il non rispetto di queste precauzioni rischia di esitare in unaassociazione di effetti membranari che possono esprimersi in un aumento dell’effetto anti-aritmico con la comparsa o aggravamento di turbe della conduzione, in un aumento deglieffetti cardiodepressori e/o nell’insorgenza di un effetto aritmogeno.

3.1 AlogenatiGli alogenati sono responsabili dell’insorgenza di aritmie cardiache i cui meccanismi non sonounivoci [31]. A concentrazioni superiori allo 0.5%, essi agiscono a tutti i livelli in maniera dosedipendente alterando in modo non omogeneo le differenti strutture [5-8,19]. A livello dellefibre lente (nodo del seno e nodo atrio-ventricolare), provocano bradicardia e allungamentodell’intervallo PR. Diminuiscono la Vmax della fase 0 dei potenziali d’azione lenti con

allungamento dei periodi refrattari del nodo atrio-ventricolare [17]. Questi effetti sono piùspiccati con l’alotano e l’enflurano, meno con l’isoflurano. Questi meccanismi richiamano davicino quelli dei calcio antagonisti, lasciando supporre un potenziamento degli effetti [22].I B-bloccanti agiscono a livello delle stesse strutture. Invero, l’esmololo può teoricamenteaggravare una bradicardia e/o indurre un BAV soprahisiano. Tuttavia se questo potenziamentodegli effetti elettrofisiologici ed emodinamici è importante con il verapamil, sembrerebbe menomarcato con il diltiazem. L’iniezione ev di diltiazem nel cane anestetizzato con alotano allungapoco l’intervallo PR, diminuisce le resistenze periferiche e polmonari ed aumenta discretamentela gittata cardiaca. In più, nello stesso studio, si è osservato che il diltiazem diminuiscel’incidenza di aritmie indotte dall’adrenalina. Nel paziente anestetizzato con alogenati, lainiezione ev di diltiazem diminuisce la frequenza delle extrasistoli ventricolari e rallenta lafrequenza ventricolare nella fibrillazione atriale.

A livello di atri e ventricoli, gli alogenati esercitano un’azione diretta deprimendo le velocità diconduzione. Ozaki e coll. hanno confermato che il rallentamento delle velocità di conduzioneindotte dalla lidocaina era proporzionale alla caduta della Vmax. Al contrario gli stessi autorihanno osservato che il rallentamento delle velocità di conduzione indotte da alotano ed


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enflurano non si accompagna da una riduzione così importante della Vmax. Questaconstatazione si allontana dalla teoria classica sulla relazione che esiste tra la velocità didepolarizzazione e la velocità di conduzione. Ciò significa che gli alogenati hanno scarsa attivitàsui flussi rapidi di ingresso del sodio e rallentano la velocità di conduzione alterando latrasmissione dell’impulso a livello delle comunicazioni intercellulari (gap-junctions) [21].Un’attenzione tutta particolare deve essere posta agli operati trattati da lungo tempo con gli

anti-aritmici di classe I allorché si utilizzino gli alogenati. In effetti dal momento che questi duetipi di molecole rallentano la conduzione attraverso due meccanismi differenti, questo espone aun potenziamento degli effetti e all’insorgenza di un blocco di conduzione. Questo rischio èstato dimostrato in vitro durante l’associazione di chinidina ed alotano con un effetto sinergico.

3.2. OppioidiGli oppioidi, in particolare il fentanil, sono classicamente utilizzati come agenti anesteticiprincipali nei pazienti a rischio cardiovascolare [13,18]. Frequentemente essi sono responsabilidi una bradicardia la cui patogenesi è controversa. Roister et coll. hanno evidenziato nel caneche il fentanil determina una bradicardia dose dipendente, un allungamento della conduzioneatrio-ventricolare ed un aumento dei periodi refrattari a livello del nodo AV e dei ventricoli.Recentemente BLAIR e coll. [14,15] hanno descritto con il fentanil ed il sulfentanil un aumento

della durata del potenziale d’azione delle fibre del Purkinje. SAINI e coll. hanno evidenziato cheil fentanil, nel cane in anestesia, innalza la soglia di fibrillazione, maggiormente in caso dishock emorragico. Questi studi suggeriscono che l’azione membranaria del fentanil èinnegabile. Tuttavia, il sistema nervoso autonomo sembra partecipare a questi fenomeni. Infatti, l’implicazione dell’arco baroriflesso può spiegarsi con il potenziamento dell’azione delfentanil durante l’ipovolemia. Questa azione sarebbe, secondo gli autori, più in rapporto ad unadepressione del sistema simpatico che del sistema parasimpatico . Il meccanismo d’azionedegli oppioidi quindi, ricorda quello degli antiaritmici della classe III e può potenziare gli effettidei calcio antagonisti e dei B-bloccanti. Tuttavia, gli effetti descritti in modelli sperimentali simanifesterebbero solo con dosi elevate.

3.3. Curari

L’effetto elettrofisiologico dei miorilassanti è diverso a seconda delle molecole utilizzate. Ilbromuro di pancuronio si oppone alla bradicardia indotta dagli oppioidi così come alladepressione che essi inducono sul nodo AV. Questa azione non sembra essere mediataunicamente dal sistema nervoso autonomo . In effetti, anche se il bromuro di pancuronioantagonizza la bradicardia indotta dall’acetilcolina, esso elimina pure quella indotta daglioppioidi a forti dosi, molto spesso insensibile alla somministrazione di atropina. Sembrerebbequindi che un’azione di membrana diretta del bromuro di pancuronio sia all’origine di questoantagonismo. Tuttavia, l’apparente sicurezza apportata da questo nei casi di disfunzionisinusali o atrio-ventricolari non deve far dimenticare la sua potenziale aritmogenicità. In effetti,esso determina oscillazioni del potenziale transmembranario con comparsa di postpotenziali.Questa aritmogenicità si traduce nell’insorgenza di attività spontanea debole in condizioni dibase, eventualmente potenziata dall’adrenalina. Quest’azione quindi, ricorda gli effettidell’adrenalina sul potenziale di membrana in presenza di digitale. Un accumulo di calciopotrebbe spiegare questo meccanismo dal momento che è antagonizzato dai calcio antagonisti.Il bromuro di vecuronio sembra abbia scarsi effetti cardiovascolari. Cionondimeno, associatoagli oppioidi, può aggravare la bradicardia indotta e/o favorire l’insorgenza di un ritmogiunzionale o di un blocco AV [27. Questo effetto è rafforzato dalla presomministrazione dicalcio antagonisti o B-bloccanti. La somministrazione di neostigmina o edrofonio perantagonizzare i curari espone classicamente al rischio di bradicardia sino ad un blocco AV.Queste turbe del ritmo sono più frequenti nelle anestesie con fentanil e vecuronio e sononecessarie forti dosi di atropina per antagonizzarle. Questa associazione dovrebbe, secondo ilnostro parere, essere evitata in casi di disfunzione sinusale e/o di turbe del ritmo preesistenti.Lo stesso accade nei casi di trattamento cronico con gli antiaritmici della classe Ic. Peraltro, icalcio antagonisti e gli anti-aritmici della classe I possono potenziare l’azione dei curari.

3.4. Anestetici localiGli anestetici locali hanno un effetto diretto sulle vie di conduzione per le loro proprietàantiaritmiche di classe I. Questi effetti sulla conduzione intranodale non si manifestano, di


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regola, che in caso di sovradosaggio. Se è stato dimostrato che per la lidocaina esiste unmargine di sicurezza importante, non è probabilmente lo stesso per la bupivacaina. Infatti sequest’ultima non aggrava una turba di conduzione preesistente a dosi anestetiche [29],bisogna essere estremamente prudenti nella sue indicazioni in questo tipo di malati. In effetti ilblocco effettuato dalla bupivacaina sui canali rapidi del sodio è più importante di quello dellalidocaina [26]. In più la bupivacaina inibisce i canali del potassio [23,32] e del calcio. La

lidocaina quindi deve essere preferita nei pazienti che assumono anti-aritmici. E’ statodimostrato un aggravamento dell’emodinamica e delle velocità di conduzione nel caneanestetizzato che riceveva bupivacaina associata ai B-bloccanti, ai calcio-antagonisti, ed aglianti-aritmici di classe I. Infine il verapamil, più che il diltiazem, accentua gli effettielettrocardiografici ed emodinamici nel cane sveglio che riceve dosi "anestetiche" dibupivacaina a differenza della lidocaina.

CONCLUSIONI Gli anti-aritmici di classe Ic sono potenti ed efficaci. Le loro indicazioni rivelano quindi, a priori,un’aritmia potenzialmente grave e impongono che il trattamento sia proseguito nel periodoperioperatorio. Per di più, in questi malati, la scelta della tecnica anestetica sarà fatta tenendoconto dell’interferenza degli anestetici con gli antiaritmici ed ancor più tenendo conto della

cardiopatia per la quale è stato istituito il trattamento. Al contrario, allorché il trattamento anti-aritmico è stato prescritto per un’aritmia benigna non sostenuta, la sua sospensione transitoriapuò essere discussa. Tuttavia i B-bloccanti fanno eccezione a questa regola. Infatti essi nondevono mai essere interrotti. Perciò, laddove risulti impossibile utilizzare la lorosomministrazione per via orale, è essenziale provvedere ad un equivalente per via parenterale.

BIBLIOGRAFIA

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