antiagregantes y anticoagulantes en sindrome coronario agudo
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Síndrome Coronario Agudo sin Elevación ST“Anticoagulantes y antiagregantes”
Daniel Bedmar M2016
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Antiplaquetarios
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Ácido acetilsalicílico
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Aspirina mecanismo de Acción
Arachadonic Acid
Prostaglandin H2
COX-1
Thromboxane A2 Platelet Aggregation
Vasoconstriction
Prostacyclin Platelet Aggregation
Vasodilation
Aspirin
Membrane Phospholipids
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RANDOMISED TRIAL OF INTRAVENOUS STREPTOKINASE, ORAL ASPIRIN, BOTH, OR NEITHER AMONG 17 187 CASES OF SUSPECTED
ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION: ISIS-2
The Lancet. 1988. 332 (8607): 349-360
N = 17,187; 15 meses de seguimiento Criterios de IAM menor a 24 hrs Endpoint primario fue la mortalidad a 35 días AAS 160 mg x 1 mes; estreptoquinasa 1.5Estreptoquinasa (n = 4.300); AAS (n = 4.295); AAS y estreptoquinasa (n = 4.292)Placebo (n = 4.300)
Estreptoquinasa Vs placebo: 9.2% vs 12,0% (RR 0,77, 2P <0,00001; NNT = 35)
La aspirina vs. Placebo 9,4% vs 11,8%, (RR 0,80, 2P <0,00001; NNT = 42)
La aspirina y la estreptoquinasa frente a placebo:8,0% vs 13,2% (RR 0,60, 2P <0,0001; NNT = 19)
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• N: 25086 IAM C/EST; S/EST o AI• Doble ciego• Clopidogrel 600 mg150 mg x
6días75 mg 300 mg75 mg• Ambos grupos podían recibir
300-325 mg AAS o 75-100 mg AAS
• Endpoint primario: muerte CV; IAM; ACV
• Endpoint seguridad: hemorragia mayor
Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events (CURRENT)-OASIS 7
Trial
N Engl J Med 2010;363:930-42
P: 0.62
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N Engl J Med 2010;363:930-42
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Inhibidores P2Y12
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Inhibidores P2Y12
Tienopiridinas:• Clopidogrel, Ticlopidina y Prasugrel.
Ciclopentiltriazolopirimidinas:• Ticagrelor y Cangrelor bloquean la
adenosin difosfato.
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12
Inhibition of Platelet Purinergic Receptors
Storey F, et al. Platelets. 2001;12:197.
Receptorsubtype
Molecularstructure
Secondarymessengersystem
Functionalresponse
P2Y12 Inhibitor
P2X1 P2Y1 P2Y12
G protein G protein
Intrinsic ion GPCR GPCRchannel Gq Gi
↓ ↓ ↓ ↑[Na+/Ca2+]i ↑PLC/IP3 ↓AC
↑[Ca2+]i ↓[cAMP]↓ ↓ ↓
Shape change Shape change Sustained aggregation transient aggregation aggregation
secretion
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Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor
Schomig AS. New Eng J Med 2009; 361(11): 1108-1111
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Clopidogrel
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• Pro-fármaco• Variabilidad persona a persona• Modesta y variable inhibición plaquetaria
Clopidogrel
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A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE )
• N = 19,185, clínica aterosclerosis• Clopidogrel 75 mg (n = 9.599)• Aspirina 325mg (n = 9.586)• 9295, seguimiento 1.9 años• Se incluyo ACV >1 mes, <6 meses,
IAM < 35 días, claudicación • End point primario combinado fue
ACV, IAM, muerte CV 5.32% vs 5.83% P 0.43)
• HDA: 2% de clopidogrel y 2.7% AAS• Sin diferencias muerte, ACV
hemorragico trombocitopenia• HDA 2.7% clopidogrel, 2% aspirina
(P 0.05)
The Lancet. 1996. 348(9038):1329-39
p = 0,043
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A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE )
The Lancet. 1996. 348(9038):1329-39
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Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes
without ST-Segment Elevation (CURE)• N=12,562 AI o SCA S/ST
que se realizo PCI • Clopidogrel 6259 Vs
Placebo 6303 3-12 meses
• AAS, placebo o clopidogrel 6 días previos ICP 8 meses
• End point primario: muerte, IAM, CRM urgente a 30 días 4.5% vs 5.4%; RRR 30%
·N Engl J Med, Vol. 345, No. 7 · August 16, 2001
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Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction Clarity- timi 28
• N: 3491• Después de 12 horas SCA C/EST• Trombolisis + AAS /PLACEBO O CLOPIDOGREL• 48-96 horas coronariografía• End Point primario: arteria ocluida flujo TIMI 1-0/ NO coronariografía:
muerte, infarto recurrente antes de 8 días o alta
N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89
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Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction Clarity- timi 28
N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89
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N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89
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Ticagrelor• Unión reversible del receptor P2Y12, cambio
de receptor, hace una inhibición más uniforme /inhibición de la captación adenosina
• No requiere metabolismo menor tiempo• Antídoto plaquetas • Clopidogrel 2-4 horas vs ticagrelor con 24
horas de acción sistémica
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ONSET/OFFSET
• SCA necesita un efecto antiplaquetario rápido y sostenido, dado el alto riesgo de eventos trombóticos desde inicio
• Ideal un antiplaquetario con una reversión rápida de su efecto
• Se evaluó la farmacocinética del ticagrelor y clopidogrel
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ONSET/OFFSET
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Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies
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Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies
Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.
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NO Respondedores
Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.
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Respondedores
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Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (PLATO)
• SCA C/EST angioplastia• AI; SCA angioplastia/medico/cirugía ( de inicio y tardío)• Todos con ASS 75-100mg/día• N: 18624; seguimiento 3.5 años• Clopidogrel 300mg75mg (excepto en pretratados)• Ticagrelor 180mg 90 mg cada 12hrs
• Endpoint primario: combinación de muerte CV, IM o ACV• Endpoint secundario: muerte por CV, IM, ACV, muerte por
cualquier causa• Endpoint primario de seguridad hemorragia mayor
N Engl J Med 2009; 361:1045-1057
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Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (PLATO)
N Engl J Med 2009; 361:1045-1057
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N Engl J Med 2009; 361:1045-1057
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Prasugrel • Pro-fármaco rápida absorción• Metabolización activa, unión irreversible a
ADP P2Y12• Metabolismo se origina por hidrólisis
(carboxilesterada intestinal y la posterior oxidación P-450 intestinal y hepática)
• Menor variabilidad de clopidogrel
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Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (TRITON TIMI-38)
• 13.608 AI o SCA S/ST espera PCI (2004-2007)• Prasugrel (n = 6.813)• Clopidogrel (n = 6.795)• Prasugrel, 60 mg10 mg/24 hrs• Clopidogrel, 300de 75 mg al día• Seguimiento 6 a 15 meses. • End point primario mortalidad CV, IM no mortal
o no mortal CVAN Engl J Med 2007; 357:2001-2015
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N Engl J Med 2007; 357:2001-2015
Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (TRITON TIMI-38)
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Cangrelor • El cangrelor es un inhibidor potente, directo y
reversible del receptor plaquetario P2Y12, uso EV
• Analago de ATP de inicio inmediato, vida media 5-9 minutos, la función plaquetaria se normaliza después de 60 minutos
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CHAMPION• Primer inhibidor iv del receptor de ADP P2Y12.
Inhibición plaquetaria rápida y profunda, pero reversible (30-60 min).
• 8.877 pacientes con SCA (AU/NSTEMI o STEMI) planificados para PCI.
• Clopidogrel (600 mg 30 min previo a PCI) vs Cangrelor iv (iniciado 30 min previo a PCI y continuado por 2 h post PCI).
• Cangrelor no superior a Clopidogrel respecto al endopoint 1° (muerte, IAM o revascularización a las 48 h).
• Aumento de sangrados casi significativo con cangrelor.
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Suspender previo Cx
• Aspirina: no necesita• Clopidogrel 5-7 días• Prasugrel 7 días• Ticagrelor 72 hrs• Cangrelor 1 hora
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Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa
• Inhibir la unión del fibrinógeno al receptor de la GPIIb/IIIa
• En un metanálisis de 29.570 pacientes con SCAS/EST en tratamiento médico RRR de muerte e IM no mortal del 9% (el 10,7 frente al 11,5%; p = 0,02) mayor beneficio en pacientes sometidos a IPC
• No hay estudios P2Y12 + GPIIb/IIIa
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Anticoagulación
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Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin enoxaparin compared with unfractionated heparin across the
acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis.
• Meta-análisis 12 ensayos que comparan enoxiaparina vs HNF
• 49.088 pacientes• End point muerte,
infarto de miocardio o hemorragia grave en 30 días
• Enoxaparina en comparación con heparina no fraccionada (9,8 vs. 11,4%; OR 0,84, P <0,001)
Eur Heart J. 2007;28:2077–86
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Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes
The New England Journal of Medicine. 2015. 354(14):1464-1476
20,078 pacientes con SCA C/ST.Fondaparinux (2.5 mg/d iv 1ª dosis y luego sc) vs HNF. Endpoint primario muerte o reinfarto a 30 díasTendencia a menos sangrados mayores. Beneficio observado en pacientes no reperfundidos y trombolizados,pero no en pacientes sometidos a PCI (sin diferencia).
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Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction
• 3602 pacientes con SCA C/ST < 12h sometidos a PCI.
• En todos AAS clopidrogel. HBPM + inh GP IIb/IIIa (abciximab o eptifibatide) vs bivalirudina monoterapia.
• EP primario: Eventos clínicos adversos a 30 días (muerte, reinfarto, ACV y revascularización por isquemia)
• Disminución EP primario y sangramientos mayores.
NEJM 2008. 358(21):2218-2230
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Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction
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Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome (ATLAS ACS-2, TIMI 51)
• N=15,342 patients with ACS in prior 7 days
• Rivaroxaban 2.5mg PO BID (n=5,114)
• Rivaroxaban 5mg PO BID (n=5,115)
• Placebo (n=5,113)
• Primary efficacy outcome: composite of CV mortality, MI or stroke
• Primary safety outcome: TIMI major bleeding not related to CABG
• Primary Outcomes Composite of CV mortality, MI, or stroke 9,1% vs. 8,8% vs. 10,7% (HR 0,84; P = 0,02 | HR 0,85; P = 0,03)
• major bleeding not associated with CABG (safety)1.8% vs. 2.4% vs. 0.6% (HR 3.46; P<0.001 | HR 4.47; P<0.001
The New England Journal of Medicine . 2012. 366 (1):. 9-19
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Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome APPRASIE
• SCA S/EST, AI• Apixaban, at a dose of 5 mg twice
daily, with placebo, in addition to standard antiplatelet therapy
• The trial was terminated prematurely after recruitment of 7392 patients because of an increase in major bleeding events with apixaban in the absence of a counterbalancing reduction in recurrent ischemic events
N Engl J Med 2011;365:699-708
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Gracias
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Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind RE-DEEM
• 50% SCA C/EST; 25% SCA S/EST, 25% AI
• N = 15.342 pacientes con SCA en los 7 días previos
• 2,5 mg de rivaroxaban PO BID (n = 5.114)
• Rivaroxaban 5 mg BID PO (n = 5.115)
• Placebo (n = 5.113)• Seguimiento medio: 13,1 meses• End point primario
combinación de mortalidad CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular
NEJM . 2012. 366 (1):. 9-19