METABOLITOS DEL CIDO ARAQUIDNICO (AA): PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINASCuando se activan las clulas por diversos estmulos, como los productos microbianos y diversos mediadores de la inflamacin, el AA de la membrana se convierte con rapidez por accin enzimtica y da lugar a prostaglandinas y leucotrienos. Estos mediadores lipdicos con actividad biolgica se comportan como seales intracelulares o extracelulares, que influyen sobre diversos procesos biolgicos, incluida la inflamacin y la hemostasia. El AA es un cido graso poliinsaturado de 20 carbonos (5, 8, 11,14-cido eicosatetranoico), que se obtiene de la dieta o a partir de la conversin del cido graso esencial cido linoleico. No se encuentra en forma libre en la clula, sino que se suele esterificar con los fosfolpidos de la membrana. Los estmulos mecnicos, qumicos y fsicos u otros mediadores (p. ej., C5a) liberan el AA de los fosfolpidos de las membranas mediante la accin de las fosfolipasas celulares, sobre todo la fosfolipasa A2. Las seales bioqumicas implicadas en la activacin de la fosfolipasa A2 incluyen el aumento del Ca2+ citoplasmtico y la activacin de distintas cinasas en respuesta a estmulos externos. Los mediadores derivados del AA, llamados tambin eicosanoides, son sintetizados por dos tipos de enzimas fundamentales: ciclooxigenasas (que generan las prostaglandinas) y lipooxigenasas (que producen los leucotrienos y las lipoxinas. Los eicosanoides se ligan a receptores acoplados a la protena G en muchos tipos celulares y pueden medir prcticamente todos los pasos de la inflamacin.Las prostaglandinas (PG) se producen por los mastocitos, macrfagos, clulas endoteliales y muchos otros tipos celulares, y participan en las reacciones vasculares y sistmicas de la inflamacin. Se producen por las acciones de dos ciclooxigenasas, la COX-1 que se expresa de forma constitutiva y la COX-2, inducible.Las prostaglandinas se dividen en series segn sus caractersticas estructurales y se codifican con letras (PGD, PGE, PGF, PGG y PGH) y con un nmero en subndice (p. ej., 1, 2), que indica el nmero de dobles enlaces del compuesto. Las ms importantes para la inflamacin son PGE2, PGD2, PGF2, PGl2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano), cada uno de los cuales se genera mediante la accin de una enzima especfica en un producto intermedio de la va. Algunas de estas enzimas muestran una distribucin tisular limitada. Por ejemplo, las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintetasa, y por eso en ellas predomina el TxA2. El TxA2, un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor, es inestable y se convierte con rapidez en su forma inactiva TxB2. El endotelio vascular no expresa la tromboxano sintetasa, pero s expresa prostaciclina sintetasa, lo que le permite producir prostaciclina (PGI2) y su producto final estable, PGF1. La prostaciclina es un vasodilatador, un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria y tambin potencia de forma importante los efectos aumentadores de la permeabilidad y quimiotcticos de otros mediadores. Un desequilibrio entre el tromboxano y la prostaciclina se ha relacionado como una alteracin precoz en la formacin de los trombos en los vasos coronarios y cerebrales. La PGD2 es la principal prostaglandina elaborada en los mastocitos; junto con la PGE2 (ampliamente distribuida), produce vasodilatacin y aumento de la permeabilidad de las vnulas poscapilares, de forma que estimula la formacin de edema. La PGF 2 estimula la contraccin del msculo liso uterino y bronquial y de las arteriolas pequeas, y la PGD 2 es quimio atrayente para los neutrfilos.Adems de sus efectos locales, las prostaglandinas participan en la patogenia del dolor y la fiebre en la inflamacin. PGE2 es hiperalgsica y hace que la piel se vuelva hipersensible a los estmulos dolorosos, como la inyeccin intradrmica de concentraciones sub-ptimas de histamina y bradicinina.Participa en la fiebre inducida por citocinas durante las infecciones. Las enzimas lipooxigenasas son responsables de la produccin de los leucotrienos, que se secretan principalmente en los leucocitos, son sustancias que atraen a los leucocitos y que, adems, ejercen efectos vasculares. Existen tres lipooxigenasas distintas, de las que en los neutrfilos predomina la 5-lipooxigenasa. Esta enzima convierte el AA en cido 5-hidroxieicosatetranoico, que es quimiotctico para los neutrfilos y el precursor de los leucotrienos. LTB4 es un potente quimiotctico y activador de los neutrfilos, que condiciona la agregacin y adherencia de las clulas al endotelio venular, la produccin de ERO y la liberacin de enzimas lisosmicas. Los leucotrienos que contienen cisteinilo C4, D4 y E4 (LTC4, LTD 4, LTE 4) provocan una intensa vasoconstriccin, broncoespasmo (importante en el asma) y aumentan la permeabilidad vascular. La fuga vascular, igual que sucede con la histamina, se limita a las vnulas. Los leucotrienos aumentan la permeabilidad vascular e inducen broncoespasmo con mucha ms potencia que la histamina.Las lipoxinas se generan a partir del AA por la va de las lipooxigenasas, pero, a diferencia de los leucotrienos y prostaglandinas, las lipoxinas son inhibidoras de la inflamacin. Tambin son especiales, porque se necesitan dos poblaciones celulares para la sntesis transcelular de estos mediadores. Los leucocitos, sobre todo los neutrfilos, producen sustancias intermedias en la sntesis de las lipoxinas, que se convierten a lipoxinas por las plaquetas que interaccionan con los leucocitos. Las principales acciones de las lipoxinas son inhibir el reclutamiento de los leucocitos y los componentes celulares de la inflamacin. Inhiben la quimiotaxis de los neutrfilos y la adherencia al endotelio. Se describe una relacin inversa entre la produccin de lipoxina y leucotrienos, lo que sugiere que las lipoxinas pueden ser reguladores negativos endgenos de los leucotrienos y desempear as un papel en la resolucin de la inflamacin.ADHERENCIA Y ACTIVACIN DE PLAQUETASLa capa de clulas endoteliales que reviste a los vasos sanguneos tiene un fenotipo anticoagulante y las plaquetas sanguneas circulantes y factores de coagulacin no se adhieren con normalidad en un grado notable. En el contexto de una lesin vascular, la capa de clulas endoteliales sufre con rapidez una serie de cambios que da origen a un fenotipo ms procoagulante. La lesin expone las protenas reactivas de la matriz subendotelial, como colgena o factor de von Willebrand, lo cual da lugar a la adherencia y activacin de plaquetas, y secrecin y sntesis de vasoconstrictores y molculas de incorporacin, y a la activacin de molculas. Por lo tanto, se sintetiza el tromboxano A2 (TXA2) a partir del cido araquidnico en las plaquetas, que es adems un activador y un potente vasoconstrictor. Los productos secretados de grnulos plaquetarios incluyen difosfato de adenosina (ADP), un poderoso inductor de la agregacin plaquetaria y serotonina (5-HT), que estimula la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin. La activacin de las plaquetas genera un cambio conformacional en el receptor de la integrina IIbIII (IIb/IIIa), que le permite unirse al fibringeno, que forma enlaces cruzados con las plaquetas adyacentes y activa su agregacin con la estructuracin de un tapn plaquetario.

ANTIPLAQUETARIOS

Las plaquetas establecen el tapn hemosttico inicial en sitios de lesin vascular. Tambin participan en trombosis patolgica que da pie a infarto de miocardio, apopleja y trombosis vasculares perifricas. Durante los ltimos aos se han creado inhibidores potentes de la funcin plaquetaria. Estos frmacos actan por medio de mecanismos separados; as, en combinacin sus efectos son aditivos o incluso sinrgicos. Su disponibilidad ha conducido a una revolucin de la medicina cardiovascular, por la cual la angioplastia y la colocacin de endoprtesis en lesiones vasculares ahora son factibles con una tasa baja de reaparicin de la estenosis, y de trombosis, cuando se usa inhibicin eficaz de las plaquetas.

ASPIRINA (CIDO ACETILSALICLICO): Los procesos que incluyen trombosis, inflamacin, cicatrizacin y alergia estn regulados por metabolitos oxigenados del araquidonato y cidos grasos poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan eicosanoides. La inhibicin de la sntesis de estos metabolitos es la base de los efectos de muchos frmacos teraputicos, entre ellos analgsicos, antiinflamatorios y antitrombticos.En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor lbil de agregacin plaquetaria, y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la produccin de tromboxano A2 mediante acetilacin de un residuo de serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa (COX-1) plaquetaria, la enzima que produce el precursor endoperxido cclico del tromboxano A2. Dado que las plaquetas no sintetizan protenas nuevas, el efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (7 a 10 das).De este modo, las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en la funcin plaquetaria. Cuando se toman 160 mg/da de aspirina se logra inactivacin completa de la COX-1 plaquetaria. Por tanto, lacaspirina tiene eficacia mxima como antitrombtico en dosis mucho menores que las necesarias para otros efectos del frmaco. Muchos estudios indican que la aspirina, utilizada como antitrombtico, tiene eficacia mxima en dosis de 50 a 320 mg/da. Dosis ms altas no mejoran la eficacia e incluso pueden reducirla, debido a inhibicin de la produccin de prostaciclina, lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis altas tambin aumentan la toxicidad, que se manifiesta especialmente por sangrado.An no se demuestra que otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben de manera reversible COX-1 tengan una eficacia antitrombtica y de hecho pueden interferir incluso con regmenes de dosis bajas de aspirina.DIPIRIDAMOLEl dipiridamol es un vasodilatador que, combinado con warfarina, inhibe la embolizacin por vlvulas cardacas de prtesis. El dipiridamol no tiene beneficio, o muy poco, como medicamento antitrombtico. En estudios clnicos en los que se compar un rgimen de dipiridamol aunado a aspirina con esta ltima sola, el dipiridamol no proporcion un efecto beneficioso adicional. Un estudio aislado sugiri que el dipiridamol aunado a la aspirina reduce apoplejas en pacientes con apoplejas o ataques isqumicos pasajeros previos.Se dispone de una presentacin que incluye 200 mg de dipiridamol, en una forma de liberacin extendida, y 25 mg de aspirina. El dipiridamol interfiere con la funcin de las plaquetas porque incrementa la concentracin celular de 3,5-monofosfato de adenosina. Este efecto es mediado por inhibicin de la fosfodiesterasa de nuclotido cclica, bloqueo de la captacin de adenosina, o ambos, que actan como receptores de adenosina A2 para estimular la adenililciclasa de las plaquetas. El nico uso del dipiridamol que se recomienda en la actualidad es combinado con warfarina para la profilaxia primaria posoperatoria de trombombolos en vlvulas cardacas de prtesis.

TICLOPIDINA

Las plaquetas contienen dos receptores purinrgicos, P2Y1 y P2Y12; ambos constituyen receptores acoplados a la protena G para ADP. El receptor P2Y1 plaquetario activado por ADP se acopla a la va de Gq-PLC-IP3-Ca2+ e induce cambios conformacionales y agregacin. El receptor P2Y12 se acopla a G1, y una vez activado por ADP, inhibe la adenililciclasa, con lo cual disminuyen los niveles de AMP cclico y, en consecuencia, se produce una menor inhibicin de la activacin plaquetaria que depende de AMP. Con base en estudios farmacolgicos, parece que los dos receptores deben ser estimulados para que generen activacin plaquetaria y la inhibicin de uno u otro basta para bloquear la activacin plaquetaria. La ticlopidina es un profrmaco tienopiridnico que inhibe el receptor P2Y12.

Una de las fracciones CYP enzimticas del hgado convierte la ticlopidina en su metabolito tiol activo su absorcin es rpida y su biodisponibilidad es grande. Inhibe permanentemente el receptor P2Y12 al formar un puente disulfuro entre el tiol y un residuo cistenico libre en la regin extracelular del receptor; por tal razn su efecto es duradero. A semejanza del cido acetilsaliclico, su semivida es breve, pero su accin dura largo tiempo. La inhibicin mxima de la agregacin plaquetaria se observa slo despus de ocho a 11 das de haber comenzado el tratamiento.

Dosis. La dosis usual es de 250 mg dos veces al da. A veces se administran dosis iniciales de 500 mg para obtener una accin de comienzo ms rpido. La inhibicin de la agregacin plaquetaria persiste unos das despus de interrumpir el uso del medicamento.

Efectos secundarios. Los efectos adversos ms frecuentes son nusea, vmito y diarrea y el ms grave es la neutropenia que se observ en 2.4% de individuos con enfermedad cerebrovascular a quienes se les administr el frmaco durante estudios clnicos previos al mercadeo. En trmino de los tres meses primeros de tratamiento se sucedieron casos de agranulocitosis mortal con trombocitopenia y por tal razn es importante en ese lapso practicar hemogramas frecuentes e interrumpir el uso del frmaco en caso de que disminuya el nmero de elementos figurados de la sangre.Tambin es importante practicar mediciones seriadas de plaquetas porque se han sealado casos de trombocitopenia. Con la diclopidina se han vinculado casos raros de sndrome urmico hemoltico- prpura trombocitopnica trombtica con una cifra publicada de incidencia de un caso en 1 600 a 4 800 pacientes cuando se utiliz el frmaco despus de la colocacin de una endoprtesis en corazn; la cifra de mortalidad en tales casos, segn sealamientos, lleg a ser tan alta como de 18 a 57%. Cuando se interrumpi el empleo del frmaco hubo remisin de TTP.

Usos teraputicos. Se ha demostrado que la ticlopidina evita trastornos cerebrovasculares agudos, en la prevencin secundaria de la enfermedad cerebrovascular, y su eficacia es como mnimo, igual a la del cido acetilsaliclico en ese sentido. El consumo de ticlopidina se ha vinculado con discrasias sanguneas mortales y una cifra relativamente grande de TTP, razn por la cual ha sido sustituida en gran medida por el clopidogrel.

CLOPIDOGREL

El clopidogrel es muy similar a la ticlopidina, es tambin un inhibidor irreversible de los receptores plaquetarios P2Y12, pero es ms potente y su perfil toxicolgico es ms satisfactorio que el de la ticlopidina y slo en raras ocasiones origina trombocitopenia y leucopenia. Clopidogrel es un profrmaco cuya accin comienza en forma lenta.

DosisLa dosis usual es de 75 mg/da con una dosis de carga de 300 o 600 mg o sin ella. El frmaco es un poco mejor que el cido acetilsaliclico para la prevencin secundaria de enfermedad cerebrovascular, y la combinacin de clopidogrel y cido acetilsaliclico es mejor que ste solo para evitar la isquemia recurrente en individuos con angina inestable. La superioridad de dicha combinacin sugiere que la accin de ambos frmacos es sinrgica, como cabra esperar por sus mecanismos diferentes de accin.

El clopidogrel se utiliza junto con el cido acetilsaliclico despus de angioplastia y colocacin de una endoprtesis en coronarias, combinacin que debe continuarse por cuatro a seis semanas, como mnimo, en pacientes en que se utiliz una endoprtesis de metal desnudo y durante un ao, como mnimo, en quienes tienen un dispositivo con elucin de frmaco. Las indicaciones del clopidogrel aprobadas por la FDA en Estados Unidos son para disminuir la frecuencia de enfermedad cerebrovascular, infarto del miocardio y muerte en individuos que recientemente tuvieron infarto del miocardio o enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial perifrica establecida o sndrome coronario agudo.

Se advierte gran variabilidad de una persona a otra en la capacidad del clopidogrel para inhibir la agregacin plaquetaria inducida por ADP y se ha calificado a algunos pacientes de resistentes a los efectos antiplaquetarios del frmaco. La administracin concomitante de inhibidores de la bomba de protones, que son inhibidores de CYP2C19 con clopidogrel origina una disminucin pequea de los efectos inhibidores de dicho frmaco en la agregacin plaquetaria inducida por ADP.

La observacin de que los polimorfismos genticos que alteran el metabolismo de clopidogrel influyen en los resultados clnicos plantea la posibilidad de que pudiera ser til el conocimiento de perfiles farmacogenticos para identificar a pacientes resistentes al clopidogrel y que pudiera ser til la evaluacin en un punto cercano al enfermo, del grado de inhibicin plaquetaria inducida por clopidogrel para detectar a pacientes que estn expuestos a un mayor riesgo de presentar ms adelante problemas cardiovasculares agudos. Se desconoce si la administracin de dosis mayores de clopidogrel a tales pacientes superar tal resistencia.

PRASUGREL

Es el miembro ms nuevo de la clase de las tienopiridinas, tambin es un profrmaco que necesita activacin metablica. Sin embargo, su accin comienza con mayor rapidez que la de la diclopidina o el clopidogrel, y el prasugrel, origina una inhibicin ms intensa y ms anticipable de la agregacin plaquetaria inducida por ADP.

Las caractersticas mencionadas reflejan la absorcin rpida y completa del prasugrel desde el intestino y sus vas de activacin ms eficientes. Prcticamente todo el frmaco que se absorbe es sometido a activacin; en comparacin, slo 15% del clopidogrel absorbido experimenta activacin metablica, en tanto que el resto es inactivado por esterasas.Los metabolitos activos del prasugrel y de las dems tienopiridinas se ligan irreversiblemente al receptor P2Y12 y por esa razn los frmacos en cuestin muestran prolongacin de su efecto una vez que se interrumpe su uso, situacin que puede ser problemtica si los pacientes necesitan una operacin quirrgica de urgencia, pues estn expuestos a un mayor peligro de hemorragia, salvo que se interrumpa el uso de la tienopiridina cuando menos cinco das antes de dicho procedimiento operatorio.Se hizo una comparacin del prasugrel con el clopidogrel en pacientes con sndromes coronarios agudos, programados para que se les practicara una intervencin en coronarias. La incidencia de muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio y enfermedadcerebrovascular fue significativamente menor despus de usar prasugrel, que con el clopidogrel, lo cual reflej ms bien una disminucinen la incidencia de infarto no mortal del miocardio.

Dosis Se tendr gran cautela si se utiliza el prasugrel en pacientes que pesan menos de 60 kg o en los que muestran disfuncin renal. Despus de una dosis inicial de60 mg se administra prasugrel una vez al da, a razn de 10 mg. Las personas mayores de 75 aos o que pesan menos de 60 kg pueden evolucionar mejor con una dosis diaria de 5 mg de prasugrel.No se observa vnculo alguno entre el alelo de prdida de funcin y la menor inhibicin plaquetaria o las mayores cifras de trastornos cardiovasculares agudos con el prasugrel.

INHIBIDORES DE LA GLUCOPROTENA IIB/IIIA

La glucoprotena IIb/IIIa es una integrina de la superficie plaquetaria que, con base en la nomenclatura de la integrina, ha sido denominada IIb3. Se han detectado unas 80 000 copias de dicha glucoprotena dimrica en la superficie plaquetaria.La glucoprotena en cuestin est inactiva en plaquetas en reposo, pero experimenta una transformacin conformacional cuando se activan plaquetas por agonistas de ellas, como trombina, colgeno o TxA2, transformacin que confiere a la glucoprotena IIb/IIIa la capacidad de actuar como receptor de fibringeno y del factor de von Willebrand, que fijan plaquetas a superficies extraas y entre s, con lo cual median la agregacin. Al inhibir la fijacin a dicho receptor se bloquea la agregacin plaquetaria inducida por cualquier agonista.Por tal razn, los inhibidores de dicho receptor constituyen antiplaquetarios potentes que actan por un mecanismo diferente del que posee el cido acetilsaliclico o los inhibidores plaquetarios tienopiridnicos.

ABCIXIMABPorcin Fab de un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor IIb 3.Se liga al receptor de vitronectina en las plaquetas, a las clulas endoteliales y al musculo liso. Se administra por va percutnea para tratar trombosis coronara cuando se acompaa de aspirina y heparina evita la nueva estenosis, repeticin de infarto al miocardio. Tiempo de semivida 30(anticuerpo no fijado), inhibe la agregacin plaquetaria durante 18 a 24 horas despus de interrumpir el goteo intravenoso.Efectos Secundarios: El principal efecto adverso es la hemorragia, las contraindicaciones son iguales a la de los fibrinoliticos. Trombocitopenia