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ANTIRRETROVIRALES
Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología
Facultad de Medicina. U. de A.
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VIH
Virus envueltos RNA, Lentiviridae
Enzimas únicas:
-Transcriptasa reversa
-Proteasa
-Integrasa
Interacción gp120-gp41 con CD4 y co-receptores (CCR5, CXCR4)
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VIH: dinámica Producción diaria de viriones en pacientes no
tratados: 109
Transcriptasa reversa carece de actividad exonucleasa 3’ y su tasa de error es de 3.4 x 10-5 bp por cada ciclo de replicación
Tamaño del genoma: 104 bp
Múltiples mutaciones en cada nucleótido cada día
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Infección por VIH
Linfocitos T CD4+, macrófagos, células dendríticas
Depleción continua de LT CD4 que lleva a inmunodeficiencia celular: infecciones oportunistas y neoplasias.
Concentración de RNA (carga viral) predice la progresión a SIDA y muerte
Número de linfocitos CD4, factor pronóstico independiente.
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Carga viral y progresión
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CD4 e infecciones oportunistas
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ANTIRRETROVIRALES 1.INHIBIDORES DE LA FUSIÓN -Bloqueadores de la glicoproteína 41
-Antagonistas del correceptor CCR5
2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA
REVERSA (ITR)
-Análogos de nucleósidos o nucleótidos.
-No análogos de nucleósidos.
3. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
4.INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
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INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
1. Bloqueadores de la glicoproteína gp41 2. Antagonistas de los correceptores CCR5
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ENFUVIRTIDE (T-20)
Péptido que interfiere con la glicoproteína gp41, impidiendo la interacción con el receptor CD4 en las células T, y por tanto la fusión.
Terapia de rescate en pacientes con virus resistentes.
Desventaja: aplicación subcutánea por ser un péptido.
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Maraviroc
CCR5
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MARAVIROC Antagonista alostérico CCR5
CCR5: receptor de quimiokinas
Ligandos naturales: RANTES, MIP
Inhibe el proceso de fusión de virus con tropismo R-5
Principales RA: hepatotoxicidad
Aprobada para pacientes con virus multirresistentes.
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INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS O NUCLEÓTIDOS
NRTI
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Fármacos sintéticos con estructura semejante a los nucleósidos endógenos que por enzimas celulares se convierten en nucleótidos trifosfatados e inhiben competitivamente la TR.
Al carecer de grupo 3’OH su incorporación al DNA interrumpe la elongación de la cadena.
ITR análogos de nucleósidos
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AZT – ZIDOVUDINA ddI – DIDANOSINA D4T – ESTAVUDINA ddC – ZALCITABINA 3TC - LAMIVUDINA ABACAVIR EMTRICITABINA
NRTI
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AZT (zidovudina)
Primer NRTI
Análogo de la timidina
Requiere 3 fosforilaciones intracelulares para ser activo.
Evita la infección de nuevas células.
No es activa en células ya infectadas.
Resistencia por mutaciones en la TR.
Disminuye la transmisión vertical en un 66%
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Se absorbe bien por vía oral, también disponible para uso IV
Metabolismo hepático de primer paso
Concentración en LCR 60% de la concentración plasmática
Alcanza leche materna, semen y tejido fetal
T1/2 sérica= 1 h T1/2 intracelular: 3h
AZT (zidovudina): PK
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AZT (zidovudina)
EFECTOS ADVERSOS
Anorexia, fatiga, cefalea, mialgias, náuseas e insomnio
Anemia (7% de los pacientes con SIDA)
Macrocitosis (90% de los pacientes)
Neutropenia (hasta 37% en casos avanzados)
Miopatía por inhibición de la DNA polimerasa gamma mitocondrial
Toxicidad hepática, esteatosis, acidosis láctica
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AZT (zidovudina)
INTERACCIONES
Potenciación de los efectos tóxicos sobre la médula ósea con agentes mielosupresores (ganciclovir, interferón alfa, dapsona, flucitosina, vincristina, vinblastina).
Antagonismo con estavudina y ribavirina por interferencia con la fosforilación.
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Lamivudina y Emtricitabina
Análogos de la citidina
Activas contra HIV y HBV
Sinérgicas con zidovudina, estavudina y didanosina
Antagonistas con zalcitabina
PK
Vida media larga, 15% LCR (3TC)
Eliminación renal, efectos adversos significativos infrecuentes
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ddI (didanosina)
Análogo de la adenosina
PK
Se inactiva a pH ácido (formulación con buffer)
Relación LCR/plasma: 0.20
Efectos adversos
Diarrea
Neuropatía periférica
Pancreatitis aguda
Acidosis láctica
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d4T (estavudina)
Análogo de la timidina
Excelente biodisponibilidad
Relación LCR/plasma: 0.40
Efectos adversos
Neuropatía periférica
Acidosis láctica
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Abacavir Análogo de adenosina
Forma activa: carbovir trifosfato
Alta biodisponibilidad
Relación LCR/plasma: 0.30
Efectos adversos
Náuseas, vómito, diarrea
Astenia, cefalea, mareos, insomnio
Reacción de hipersensibilidad (2-5%)
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INHIBIDORES NUCLEÓTIDOS
TENOFOVIR
Análogo del nucleótido monofosfatado de adenosina
Sólo requieren dos fosforilaciones adicionales
Vida media larga: una dosis diaria EFECTOS ADVERSOS
Alteraciones gastrointestinales, osteomalacia (sólo en estudios con animales), potencial de causar acidosis láctica y hepatitis.
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INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO ANALOGOS DE NUCLEÓSIDOS
NNRTI
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Se unen cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa induciendo alteraciones en la estructura tridimensional (inhibición alostérica)
Activos contra HIV-1, no contra HIV-2
Metabolismo por el citocromo P450 (especialmente CYP3A4, con numerosas interacciones).
NNRTI
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EFAVIRENZ
La biodisponibilidad aumenta con los alimentos ricos en grasa.
Vida media larga que permite una sola dosis diaria.
Efectos adversos
Cefalea, mareos, sueños anormales, problemas de concentración (52%), brote cutáneo (27%), hiperlipidemia.
Teratogénico
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EFAVIRENZ Interacciones:
Disminuye niveles de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y metadona
Disminuye niveles de indinavir, saquinavir y amprenavir
Aumenta niveles de ritonavir y nelfinavir
Rifampicina disminuye niveles de efavirenz.
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NEVIRAPINA
Cruza la placenta y llega a leche materna
Efectiva en prevención de la transmisión perinatal
Reacciones adversas
Erupciones cutáneas (16%), fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia, aumento de enzimas hepáticas
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INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
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RALTEGRAVIR
Inhibe selectivamente la transferencia del DNA viral al DNA de la célula hospedera (paso esencial en el ciclo viral).
Activo por vía oral (bid).
Aprobado para pacientes con virus multirresistentes
Efectos adversos más comunes: náuseas, diarrea.
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INHIBIDORES DE LA PROTEASA IP
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Proteasa viral: dímero compuesto por 2 subunidades de 99 aa. Cada monómero aporta un ácido aspártico para formar el sitio activo.
Los IPs son sustancias peptidomiméticas del estado de transición.
Los IP se unen reversiblemente al sitio activo, evitando el clivaje del polipéptido precursor gag-pol y bloqueando la maduración de los viriones
Inhibidores de Proteasa (IPs)
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IPs: PK
Baja biodisponibilidad
Metabolismo hepático e intestinal por CYP3A4
Alta unión a proteínas
Sustrato de glicoproteína P (eflujo activo)
Baja penetración a LCR
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IPs Efectos adversos
Náuseas, vómito, diarrea, parestesias
Intolerancia a la glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
Lipodistrofia (redistribución de grasa)
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IPs Interacciones
Sustratos e inhibidores de CYP3A4 ritonavir>(indinavir, nelfinavir)>saquinavir
Aumentan niveles de cisaprida, derivados del ergot, midazolam, rifabutina
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RITONAVIR
Potente inhibidor de CYP3A4, actúa como potenciador farmacocinético de otros IPs, especialmente de aquellos con baja biodisponibilidad.
Hierba de San Juan (Saint John’s wort) disminuye niveles de ritonavir.
Metronidazol, disulfiram: efecto antabuse
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LOPINAVIR
Coformulación fija con ritonavir en dosis bajas.
Altos niveles séricos disminuyen probabilidad de resistencia.
Efectos adversos
Intolerancia gastrointestinal
Alteraciones de colesterol y TG
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INDINAVIR
Los alimentos ricos en grasa disminuyen su absorción. Puede potenciarse con ritonavir.
Unión a proteínas 60%, relación LCR/plasma: hasta 0.75
Efecto adverso propio: cristaluria y nefrolitiasis, mínimo 2 litros de líquido al día
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OTROS IPs
ATAZANAVIR:
Mínimos efectos sobre el perfil lipídico
NELFINAVIR
AMPRENAVIR, FOSAMPRENAVIR
SAQUINAVIR
TIPRANAVIR
DARUNAVIR
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ANTIRRETROVIRALES EN DESARROLLO
Inhibidores no peptídicos de la fusión
Nuevos inhibidores de integrasa
Antagonistas del CXCR4
Antagonistas de proteínas reguladoras
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TERAPIA ANTIRRETROVIRAL ALTAMENTE EFECTIVA (HAART)
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PRINCIPIOS HAART
Lograr supresión máxima de la carga viral de manera sostenible, lo cual permite restaurar la función inmunológica, disminuir la morbimortadlidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Minimizar la resistencia.
Minimizar los efectos adversos.
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Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov
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Initial Treatment:
*Avoid in pregnant women and women with significant pregnancy potential.
**Emtricitabine can be used in place of lamivudine and vice versa.
Efavirenz*
OR
Atazanavir + ritonavir
Fosamprenavir + ritonavir
Lopinavir/ritonavir
NNRTI Option
PI Options
Tenofovir +
emtricitabine**
Abacabir+
lamivudine**
+
NRTI Options
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov
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Antiretroviral Components in Initial Therapy: NNRTIs
ADVANTAGES
Less dyslipidemia and fat maldistribution than in PI-based regimens
PI options preserved for future use
DISADVANTAGES
Resistance - single mutation
Cross-resistance among NNRTIs
Rash; hepatotoxicity
Potential drug interactions (CYP450)
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov
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Antiretroviral Components in Initial Therapy: PIs
ADVANTAGES
Longest prospective data
NNRTI options preserved for future use
DISADVANTAGES
Metabolic complications (fat maldistribution, dyslipidemia, insulin resistance)
Greater potential for drug interactions (CYP450), especially with ritonavir
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Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November 2008 http://aidsinfo.nih.gov
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Fuentes Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th
edition 2007, 11th edition 2009. McGraw-Hill
Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill
Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill Livingston.
Fauci A et al (Ed). Harrison´s Principles of Internal Medicine. 17th edition, 2008. McGraw-Hill
http://aidsinfo.nih.gov