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UNIVERSIDAD DE JAÉN
Facultad de Ciencias Experimentales
Trabajo Fin de Grado
ANÁLISIS DEL PAPEL PROTECTOR DE LOS
POLIFENOLES EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Alumno: María Paz Garrancho Barnés
Octubre, 2014
2
UNIVERSIDAD DE JAÉN
Facultad de Ciencias Experimentales
Trabajo Fin de Grado
ANÁLISIS DEL PAPEL PROTECTOR DE LOS
POLIFENOLES EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Alumno: María Paz Garrancho Barnés
Octubre, 2014
3
ÍNDICE DE CONTENIDOS
1. ABSTRACT .................................................................................................... 5
2. RESUMEN ..................................................................................................... 6
3. INTRODUCCIÓN ........................................................................................... 7
4. ESTRUCTURA Y CLASIFICACIÓN DE LOS POLIFENOLES ...................... 9
4.1 Ácidos fenólicos ..................................................................................... 9
4.2 Flavonoles ............................................................................................. 10
4.1.1 Flavonoles ........................................................................................ 10
4.1.2 Flavonas ........................................................................................... 11
4.1.3 Flavanonas ....................................................................................... 11
4.1.4 Isoflavonas ........................................................................................ 12
4.1.5 Antocianidinas .................................................................................. 13
4.1.5 Flavanoles ........................................................................................ 14
4.3 Amidas polifenólicos ............................................................................ 15
4.4 Otros polifenoles. .................................................................................. 15
5. PRINCIPALES MECANISMOS DE DAÑO CELULAR EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS.............................................................................. 17
5.1. Estrés oxidativo ................................................................................ 17
5.2. Agregación amiloide ......................................................................... 19
5.3. Metales pesados................................................................................ 20
6. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ............................................................... 21
6.1 Patogenia de la enfermedad................................................................ 21
6.2 Papel protector de los polifenoles en la enfermedad de Alzheimer . 22
6.2.1 Polifenoles del té verde ..................................................................... 22
6.2.2 Cúrcuma ........................................................................................... 23
6.2.3 Resveratrol ....................................................................................... 24
6.2.4 Ácido tánico ...................................................................................... 24
6.2.5 Ácido ferúlico .................................................................................... 24
4
6.2.6 Polifenoes del vino (Miricetina, Morin, quercetina, catequina,
epicatequina, kaempferol) .......................................................................... 24
6.2.7 Silibinina ........................................................................................... 25
6.2.8 Baicaleina ......................................................................................... 25
7. ENFERMEDAD DE PARKINSON ................................................................ 26
7.1 Patogenia de la enfermedad................................................................ 26
7.2 Papel protector de los polifenoles en la enfermedad de Parkinson . 27
7.2.1 Resveratrol y Oxyresveratrol ............................................................ 27
7.2.2 Ácido tánico y ácido ferúlico ............................................................. 28
7.2.3 Quercetina ........................................................................................ 28
7.2.4 Baicaleina ......................................................................................... 28
7.2.5 Kaempferol ....................................................................................... 28
7.2.6 Cúrcuma ........................................................................................... 29
7.2.7 Polifenoles del té verde ..................................................................... 29
7.2.8 Otros polifenoles ............................................................................... 29
8. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON ............................................................. 31
8.1 Patogenia de la enfermedad................................................................. 31
8.2 Papel protector de los polifenoles en la enfermedad de Huntington 31
8.2.1 Polifenoles del té verde ..................................................................... 31
8.2.2 Resveratrol ....................................................................................... 32
8.2.3 Fisetina ............................................................................................. 32
8.2.4 Naringenina y Hesperidina ................................................................ 33
8.2.5 Cúrcuma ........................................................................................... 33
9. OBSERVACIONES FINALES ...................................................................... 34
10. POSIBLES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ............................................... 35
11. BIBLIOGRAFIA ......................................................................................... 36
5
1. ABSTRACT
In just a century the human population has shown a staggering increase in
global life expectancy. However, the progressive increase in life expectancy has
led to a significant increase in diseases associated with aging.
Oxidative stress plays a crucial role in the pathophysiology of
neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's and
Huntington´s. In these diseases it has been observed an increase in markers of
oxidative damage, which involves oxidation of proteins, lipids, DNA and RNA.
Increased generation of reactive oxygen species, a deficit in antioxidant
defenses, as well as the decrease in the efficiency of DNA repair mechanisms,
proteolysis, and the loss of regulation of the immune system are factors
contributing to increased oxidative stress which, in turn, lead to a progressive
brain damage.
In recent years, numerous studies have supported the beneficial effects of
polyphenols intake on health. Polyphenols are bioactive compounds found in
plants and many of their effects are primarily due to their antioxidant properties.
The aim this bibliographic work, is to review the recent advances in the
therapeutic role of polyphenols on different experimental models of Alzheimer's,
Parkinson's and Huntington. Secondly, will review the mechanisms of action of
those phenolic compounds which have shown a greater involvement in the
development and progression of these neurodegenerative diseases.
6
2. RESUMEN
En apenas un siglo se ha mostrado un asombroso aumento en la esperanza de
vida mundial. No obstante, el progresivo incremento de la esperanza de vida ha
traído consigo un importante aumento de las enfermedades asociadas al
envejecimiento.
El estrés oxidativo juega un papel crucial en la fisiopatología de enfermedades
neurodegenerativas como: Alzheimer, Parkinson y Huntington. En estas
enfermedades se ha observado un incremento de marcadores de daño
oxidativo, los cuales involucran oxidación de proteínas, lípidos, ADN e incluso
de ARN.
El incremento en la generación de especies reactivas de oxígeno, un déficit en
las defensas antioxidantes, así como la disminución en la eficiencia de los
mecanismos de reparación del ADN, la proteólisis, y la pérdida de regulación
del sistema inmune son factores que contribuyen al aumento del estrés
oxidativo y llevan al daño cerebral progresivo.
En los últimos años, numerosos estudios han avalado los efectos beneficiosos
de la ingesta de polifenoles sobre la salud. Los polifenoles son compuestos
bioactivos que se encuentran en los vegetales y muchos de sus efectos son
fundamentalmente consecuencia de sus propiedades antioxidantes.
Con este trabajo de revisión bibliográfica, lo que se pretende en primer lugar es
conocer los avances en el papel terapéutico de los polifenoles en modelos
celulares y animales así como en estudios in vitro de las enfermedades de
Alzheimer, Parkinson y Huntington. En segundo lugar, se revisarán los
mecanismos de actuación de aquellos compuestos fenólicos en los que se
haya demostrado una mayor implicación en el desarrollo y progresión de estas
enfermedades neurodegenerativas.
7
3. INTRODUCCIÓN
Trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson y el mal de Huntington representan un problema
clínico creciente de la salud pública en los países desarrollados con una
importante carga socioeconómica [1].
La enfermedad de Alzheimer (EA), es un trastorno neurodegenerativo
relacionado con la edad caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva
de la memoria y las funciones cognitivas. La EA se define por la acumulación
de dos tipos de material fibroso: el péptido ß-amiloide extracelular depositado
en las placas seniles y la proteína tau anormal e hiperfosforilada que constituye
las marañas neurofibrilares a nivel intracelular [2].
La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden neurodegenerativo muy
común que se caracteriza por la pérdida progresiva de las neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra y la simultánea pérdida de terminales
nerviosas dopaminérgicas en el caudado-putamen, que es la principal área de
proyección de las neuronas de la sustancia negra. Los pacientes con EP
presentan temblor en reposo, movimientos lentos (bradiquinesia), rigidez, e
inestabilidad postural [3].
La enfermedad de Huntington (EH) está determinada en el ámbito genético. La
condición es autosómica dominante y resulta en el deterioro de neuronas del
caudado y putamen, con un desarrollo progresivo de anormalidades
conductuales, alteraciones cognitivas y movimientos espasmódicos
involuntarios. Todas estas características clínicas son manifestaciones físicas
de una mutación genética en el cromosoma 4, que produce una expansión
anormal de repeticiones CAG en la región codificante del gen que codifica la
proteína “huntingtina” [4].
Aunque cada una de las enfermedades antes mencionadas difieren en las vías
y estructuras involucradas, también tienen características en común que
incluyen inflamación, mutaciones genéticas, agregados inapropiados de
proteínas (cuerpos de Lewy, placas amiloides), activación glial, disfunción
mitocondrial y estrés oxidativo [5]. Estos procesos finalmente conducen a la
muerte neuronal y desempeñan un papel fundamental en el deterioro
progresivo que presentan los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
8
En los últimos años numerosos estudios han avalado los efectos beneficiosos
de la ingesta de polifenoles sobre la salud [6]. Aunque frecuentemente estos
efectos se atribuyen a las propiedades antioxidantes que presenta este grupo
de compuestos [1], existen cada vez más evidencias que apoyan el papel
beneficioso de muchos polifenoles mediante otras vías de acción independiente
a su capacidad antioxidante. En este trabajo, se revisarán los principales
mecanismos de daño progresivo que ocurren en cada una de las
enfermedades neurodegenerativas mencionadas así como posibles
implicaciones en la neuroprotección por compuestos fenólicos, analizando en
cada caso el papel de estrés oxidativo, la agregación amiloide y más
mecanismos de daño celular.
Los compuestos fenólicos son el grupo más extenso de sustancias no
energéticas presentes en los alimentos de origen vegetal. En los últimos años
se ha demostrado que una dieta rica en polifenoles vegetales puede mejorar la
salud y disminuir la incidencia de enfermedades neurodegenerativas [7].
La capacidad de los polifenoles para modular la actividad de diferentes
enzimas, y para interferir consecuentemente en mecanismos de señalización y
en distintos procesos celulares, puede deberse, al menos en parte, a las
características fisicoquímicas de estos compuestos, que les permiten participar
en distintas reacciones metabólicas celulares de óxido-reducción. Así sus
propiedades antioxidantes justifican muchos de sus efectos beneficiosos [7].
Esta revisión presenta información sobre el origen, la estructura y la
distribución de los polifenoles. Se incluyen en ella algunos de los datos
actuales sobre la biodisponibilidad de estos compuestos, y se recopilan los
estudios más recientes que avalan los efectos beneficiosos de los mismos a
nivel neuronal.
9
4. ESTRUCTURA Y CLASIFICACIÓN DE LOS POLIFENOLES
En la naturaleza existe una amplia variedad de compuestos que presentan una
estructura molecular caracterizada por la presencia de uno o varios anillos
fenólicos. Estos compuestos podemos denominarlos polifenoles. Se originan
principalmente en las plantas, que los sintetizan en gran cantidad, como
producto de su metabolismo secundario. Existen varias clases y subclases de
polifenoles que se definen en función del número de anillos fenólicos que
poseen y de los elementos estructurales que presentan estos anillos. Los
principales grupos de polifenoles son: ácidos fenólicos (derivados del ácido
hidroxibenzoico o del ácido hidroxicinámico), estilbenos, lignanos, alcoholes
fenólicos y flavonoides.
4.1 Ácidos fenólicos
Los ácidos fenólicos son compuestos polifenólicos no flavonoides que se
pueden dividir en dos tipos principales, ácido benzoico y derivados del ácido
cinámico basados en C1-C6 y C3-C6 cadenas principales (Figura 1) [8].
Mientras que las frutas y verduras contienen muchos ácidos fenólicos, en
granos y semillas, particularmente en salvado, los ácidos fenólico están a
menudo en la forma ligada [9, 10].Estos ácidos fenólicos sólo pueden ser
liberados o hidrolizados por hidrólisis ácida o alcalina, o por enzimas.
Figura 1. Ácidos fenólicos típicos en los alimentos: Izquierda, ácidos benzoicos;
derecho, ácidos cinámicos.
10
4.2 Flavonoles
Los flavonoides, nombre que deriva del latín “flavus”, cuyo significado es
“amarillo”, constituyen la subclase de polifenoles más abundante dentro del
reino vegetal. El científico húngaro Albert Szent-Györgyi, premio Nobel de
Fisiología y Medicina en 1937, los descubrió en el siglo pasado cuando aisló de
la cáscara de limón una sustancia, la citrina, y demostró que su consumo
regulaba la permeabilidad de los capilares.
Los flavonoides son compuestos de bajo peso molecular que comparten un
esqueleto común difenilpirano (C6-C3-C6’), compuesto por dos anillos fenilo (A
y B) ligados a través de un anillo C de pirano heterocíclico. Los flavonoides se
encuentran mayoritariamente como glucósidos, pero también pueden aparecer
en forma libre (también llamados agliconas flavonoides). Además, se pueden
presentar como sulfatos, dímeros ó polímeros. Existen varios subgrupos de
flavonoides. La clasificación de estos compuestos se hace en función del
estado de oxidación del anillo heterocíclico (anillo C) y de la posición del anillo
B. Dentro de cada familia existen una gran variedad de compuestos, que se
diferencian entre sí por el número y la posición de los grupos hidroxilos, y por
los distintos grupos funcionales que pueden presentar (metilos, azúcares,
ácidos orgánicos). Los principales subgrupos de compuestos flavonoides son:
flavonoles, flavonas, flavanonas (dihidroflavonas), isoflavonas, antocianidinas y
flavanoles [11].
4.1.1 Flavonoles
Los flavonoles se caracterizan por poseer un grupo ceto en el carbono C4 y
una insaturación entre los carbonos C2 y C3. Poseen además un grupo
hidroxilo adicional en el carbono C3. Representan el grupo más ubicuo de
polifenoles presente en los alimentos. La quercetina es el compuesto más
representativo. Las principales fuentes de flavonoles son las verduras y las
frutas. El té y el vino son también alimentos ricos en flavonoles [7] (Figura 2).
11
Figura 2. Núcleo estructural del grupo de flavonoides, flavonas, y ejemplos de algunos
compuestos característicos de este grupo [7]
4.1.2 Flavonas
Las flavonas poseen un grupo ceto en el carbono C4 y una insaturación entre
los carbonos C2 y C3. Son los flavonoides menos abundantes en los alimentos.
Perejil y apio representan la única fuente comestible de flavonas [7] (Figura 3).
Figura 3. Núcleo estructural del grupo de flavonoides, flavonas, y ejemplos de algunos
compuestos característicos de este grupo [7]
4.1.3 Flavanonas
Las flavanonas son análogos de las flavonas con el anillo C saturado. Se
glucosilan principalmente por la unión de un disacárido en el carbono C7.
Constituyen un grupo minoritario en los alimentos. Las flavanonas aparecen a
12
altas concentraciones en cítricos y en tomates, y también se encuentran en
ciertas plantas aromáticas como la menta [7] (Figura 4).
Figura 4. Núcleo estructural del grupo de flavonoides, flavanonas, y ejemplos de
algunos compuestos característicos de este grupo [7]
4.1.4 Isoflavonas
Las isoflavonas poseen un anillo bencénico lateral en posición C3. Su
estructura recuerda a la de los estrógenos. Las isoflavonas poseen grupos
hidroxilos en los carbonos C7 y C4’, al igual que sucede en la estructura
molecular de la hormona estriol (uno de los tres estrógenos mayoritarios junto
al estradiol y la estrona). Se pueden presentar como agliconas, o a menudo
conjugadas con glucosa, pero son termosensibles y pueden hidrolizarse
durante su procesamiento industrial y durante su conservación. Se presentan
casi exclusivamente en plantas leguminosas, siendo la soja y sus derivados la
principal fuente de isoflavonas [7,8] (Figura 5).
13
Figura 5. Núcleo estructural del grupo de flavonoides, isoflavonas, y ejemplos
de algunos compuestos característicos de este grupo [7]
4.1.5 Antocianidinas
Las antocianidinas son compuestos hidrosolubles, y constituyen uno de los
grupos más importantes de pigmentos vegetales. Las antocianidinas están
ampliamente distribuidas en la dieta humana. Se pueden encontrar en ciertas
variedades de cereales, en el vino tinto y en algunos vegetales, aunque
aparecen mayoritariamente en las frutas [7, 8] (Figura 6).
Figura 6. Núcleo estructural del grupo de flavonoides, antocianidinas, y ejemplos de
algunos compuestos característicos de este grupo [7]
14
4.1.5 Flavanoles
Poseen el anillo C saturado y un grupo hidroxilo en el carbono C3. Pueden
aparecer como monómeros o como polímeros con distintos grados de
polimerización. Los flavanoles más representativos en los alimentos son de tipo
flavan-3-ol, y estos pueden aparecer como monómeros (catequinas), como
dímeros condensados entre sí y como oligómeros (procianidinas), o bién
pueden aparecer como polímeros (proantocianidinas o taninos condensados).
Epicatequina y catequina son los compuestos mayoritarios en frutas. Las
catequinas también se encuentran en el vino y en el chocolate, que son las
fuentes mayoritarias. En cambio, galocatequina, epigalocatequina y
epigalocatequina galato aparecen principalmente en el té [12].
Algunos polifenoles son específicos de determinados alimentos (flavanonas en
cítricos, isoflavonas en soja). Otros, como la quercetina, se pueden encontrar
en un gran número de plantas (frutas, vegetales, cereales, leguminosas, té,
vino, etc.). Generalmente, los alimentos contienen una mezcla compleja de
polifenoles. Además, numerosos factores medioambientales como la luz, el
grado de madurez o el grado de conservación, pueden afectar al contenido
total de polifenoles [7, 8] (Figura 7).
Figura 7. Núcleo estructural del grupo de flavonoides, flavanoles, y ejemplos de
algunos compuestos característicos de este grupo [7]
15
4.3 Amidas polifenólicos
Algunos polifenoles pueden tener N sustituyentes funcionales. Dos de esos
grupos de amidas polifenólicos son de importancia por ser los principales
componentes de algunos alimentos: capsaicinoides en chiles [13] y en la avena
avenantramidas [14] (Figura 8). Capsaicinoides como la capsaicina son
responsables del picor de los chiles y se ha demostrado que tienen importantes
propiedades antioxidantes y antinflamatorias, y que modulan el sistema de
defensa oxidativo en las células. También se han encontrado actividades
antioxidantes incluyendo la inhibición de la oxidación de LDL por
avenantramidas.
Figura 8. Amidas de polifenoles [8].
4.4 Otros polifenoles.
Además ácidos fenólicos, flavonoides y amidas polifenólicos, hay varios
polifenoles no flavonoide que se encuentra en los alimentos que se consideran
importantes para la salud humana. Entre ellos, el resveratrol es exclusivo de las
uvas y el vino tinto; ácido elágico y sus derivados se encuentran en las bayas,
por ejemplo, las fresas y las frambuesas, y en la piel de diferentes frutos secos.
Existen lignanos en las formas unidas en lino, sésamo y muchos granos (Figura
9) [8]. La curcumina es un potente antioxidante de la cúrcuma. El ácido
rosmarínico es un dímero de ácido cafeico y el ácido elágico es un dímero de
ácido gálico. También existe en plantas un grupo conocido como taninos, pero
16
estos compuestos pueden poseer propiedades anti-nutritivos, por tanto, no será
discutido en detalle en esta revisión [8].
Figura 9. Otros polifenoles importantes [8].
17
5. PRINCIPALES MECANISMOS DE DAÑO CELULAR EN ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
5.1. Estrés oxidativo
Los radicales libres (RL) y las especies reactivas de oxígeno (ROS) son
moléculas muy pequeñas altamente reactivas debido a la presencia de una
capa de electrones de valencia no apareada generados normalmente por el
metabolismo celular para la obtención de energía [15]. Los sistemas
antioxidantes eliminan las ROS para mantener un equilibrio de óxido-reducción
en el organismo. Los mecanismos de óxido-reducción desempeñan un papel
importante en la fisiología de la célula, y abarcan desde renovación de
membranas, fenómenos plásticos celulares, supervivencia de células en
sistema nervioso durante etapas embrionarias, mitosis, migración celular,
síntesis y liberación de hormonas, aumento en la transcripción de citoquinas
durante procesos inflamatorios, participación en señalización celular y
mecanismos de segundos mensajeros [16].
Bajo condiciones patológicas, existe un estado de estrés oxidativo donde el
metabolismo celular aumenta la producción de radicales libres y ROS [17].
Las ROS producen oxidación de biomoléculas como lípidos y proteínas en la
membrana celular. La oxidación de las moléculas que conforman la membrana
altera su permeabilidad selectiva, lo que conduce a una pérdida del equilibrio
osmótico de la célula. Todo lo anterior lleva a una entrada no controlada de
sodio y agua, alterando las concentraciones de electrolitos. Cuando los propios
mecanismos celulares no pueden contrarrestar estos cambios, se inicia una
cadena de reacciones que involucran alteraciones de los canales iónicos,
aumento en la liberación de calcio y de la producción de óxido nítrico (NO) [18].
El aumento en los niveles de calcio y NO estimula la producción de
interleucinas inflamatorias causando gliosis e incrementando el estado de
estrés oxidativo [19].
Las ROS también activan al factor nuclear kappa B (NFkB), produciendo una
alteración en la regulación del sistema inmune. Una gran cantidad de
evidencias indican que el incremento en la generación de ROS, y un déficit en
18
las defensas antioxidantes [20], así como la disminución en la eficiencia de los
mecanismos de reparación del DNA y la proteólisis, además de una pérdida de
regulación del sistema inmune, son factores que contribuyen primariamente al
aumento de estrés oxidativo y llevan a daño cerebral progresivo.
Las modificaciones en las proteínas, como carbonilación, nitración y unión
cruzada proteína-proteína, se asocian por lo general con pérdida de función y
pueden llevar por un lado al desdoblamiento y degradación de las proteínas
dañadas, o por el otro, a su agregación, resultando en acumulación en forma
de inclusiones citoplásmicas, tal y como se observa en las enfermedades
neurodegenerativas [21].
Los productos de la oxidación de lípidos incluyen los lipoperóxidos como
malondialdehído y 4-hidroxi-2-trans-nonenal (4HNE). La neurona se deshace
del 4HNE por medio de su conjugación al glutatión (GSH), reacción que es
catalizada por la enzima glutatión-S-transferasa, seguida por la acción de la
proteína 1, que remueve el complejo GSH-4HNE de la célula [22].
Las mitocondrias también son reguladores críticos de la muerte celular; existen
fuertes evidencias de que las disfunciones mitocondriales ocurren de forma
temprana y actúan causalmente en la patogénesis de las enfermedades
neurodegenerativas [17]. Las neuronas en el cerebro son bastante vulnerables
a alteraciones metabólicas, por lo que una disminución en la producción de
ATP por la mitocondria, pone en riesgo la viabilidad tanto de las mismas
neuronas como de las células gliales, lo cual trae como consecuencia una
alteración de la neurotransmisión y de las funciones normales del cerebro. El
estrés oxidativo lleva a una pérdida de regulación de los niveles de calcio, por
un aumento masivo de entrada de este ion a la célula, produciendo fallo
mitocondrial y liberación del calcio secuestrado en la mitocondria. De igual
manera, una generación anormal e incrementada de ROS por la mitocondria
también pone en riesgo la viabilidad celular, pues muchos mecanismos
amortiguadores pueden verse sobrepasados [23].
19
5.2. Agregación amiloide
El mecanismo de fibrilogénesis amiloide implica la formación de dímeros y
oligómeros pequeños, seguidos por el crecimiento de fibrillas a través de una
polimerización mediada por complejos para formar agregados [24]. La
transición de la forma soluble a una forma insoluble consiste en la producción
de productos intermedios, tales como formas oligoméricas, ligandos derivados
de Aß o ADDL (amyloid-beta derived diffusible ligands) y protofibrilares [25].
Este cambio conformacional es esencial para su neurotoxicidad. La formación
de amiloide requiere enlaces de hidrógeno intermoleculares de las hebras de
polipéptidos.
Estudios recientes muestran que la citotoxicidad de diferentes proteínas
amiloidogénicas es a menudo debida a especies oligoméricas solubles
intermedias [26,27]. El mecanismo citotóxico de estos oligómeros implica la
interrupción de la homeostasis del calcio y el estrés oxidativo, desestabilización
de las membranas, la inducción de la apoptosis mediante la interacción con
diversos receptores, o la afección del sistema de control de calidad de las
proteínas de la célula [28].
Hasta la fecha, al menos 28 proteínas han sido identificadas como proteínas
amiloidogénicas en los seres humanos. Se pueden acumular en un tejido u
órgano aislado (amiloidosis localizada) o ser generalizada (amilosis sistémica).
En las formas sistémicas de amiloidosis todo tipo de órganos pueden estar
involucrados mientras que en las formas localizadas de amiloidosis, la proteína
amiloide se sintetiza y se deposita en un órgano específico [29], por ejemplo,
en el cerebro en el caso de muchos tipos de trastornos neurodegenerativos.
Dentro de las amiloidosis localizadas se incluye la enfermedad de Alzheimer,
ésta se ha relacionado con dos características principales: las agregaciones
anormales de péptido β amiloide, formando una placa senil o amiloide y la
hiperfosforilación de la proteína tau, responsable de la formación de ovillos o
marañas neurofibrilares [30]. La enfermedad de Parkinson, patológicamente, se
caracteriza por la presencia de agregados de proteínas insolubles, llamados
cuerpos de Lewy. El principal constituyente de estos cuerpos de Lewy es α-
sinucleína [31].
20
5.3. Metales pesados
El hierro es un oligoelemento necesario para el rendimiento normal de los
procesos celulares. Debido a que tanto la deficiencia como el exceso de este
metal son peligrosos, su absorción, la distribución y la acumulación deben ser
estrictamente reguladas. Las alteraciones de la homeostasis del hierro y un
aumento de su nivel pueden provocar sobrecarga y enfermedades
neurodegenerativas [21].
Un quelante, o secuestrante, o antagonista de metales pesados, es una
sustancia que forma complejos con iones de metales pesados. A estos
complejos se los conoce como quelatos.
Los metales pesados no pueden ser metabolizados por el cuerpo humano y
persisten en el organismo, donde ejercen sus efectos tóxicos cuando se
combinan con uno o más grupos reactivos (ligandos) esenciales para las
funciones fisiológicas normales. Los quelantes se utilizan para competir con los
metales por los grupos reactivos fisiológicos, evitando o revirtiendo así sus
efectos tóxicos e incrementando su excreción.
Los metales pesados, particularmente los que pertenecen a la serie de los
metales de transición, pueden reaccionar con ligandos que contienen O, S y N,
que en el organismo toman la forma de -OH, -COO-, OPO3H-. >C=O, -SH,
-S-S-. El complejo metálico resultante, conocido también como compuesto de
coordinación, está formado por un enlace coordinado en el cual ambos
electrones son aportados por el ligando.
La actividad quelante es importante para trastornos neurodegenerativos, como
la enfermedad de Parkinson cuyo objetivo es no solo eliminar el hierro de los
tejidos del cerebro, sino también su redistribución en el sistema [22].
21
6. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
6.1 Patogenia de la enfermedad
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa asociada
a la edad. Se caracteriza clínicamente por una disminución de la memoria
episódica que se confunde a menudo con deficiencias cognitivas normales
debido al envejecimiento por lo que resulta complicado diagnosticas la
enfermedad durante las primeras etapas[34, 35].
Patológicamente, una de las principales característica de EA es la presencia de
placas séniles (PS) debido a un aumento en el número de péptido beta
amiloide (Aß) formado a partir del procesamiento amiloidogénico de la proteína
precursura amiloide (APP), y un aumento en los ovillos neurofibrilares
intracelulares (MNF) compuestas de proteína Tau hiperfosforilada y un
estabilizador de microtúbulos de proteínas [36].
El principal componente de las placas seniles es una proteína de 4-kDa
llamada beta-amiloide [37] Aß es generada por la escisión proteolítica de APP,
una proteína transmembrana de tipo I que desempeñar un papel importante en
el crecimiento de neuritas, el tráfico de la proteína neuronal, transducción de
señales, el metabolismo del calcio, y otros [38]. En la vía amiloidogénica, APP
se escinde por β-secretasa lo que resulta en la liberación de un gran derivado
N-terminal llamado β-secretasa soluble (β-SAPP). El β-SAPP diferir de α-
secretasa soluble escindida de APP (α-SAPP) por carecer de las regiones de
Aß en su extremo C-terminal cuya función está relacionado con la poda axonal
y con la muerte célula neuronal [39]. La toxicidad del fragmento C-terminal
(CTF), posiblemente, puede ser mediada por los productos finales de γ-
secretasa y / o por la escisión de la caspasa incluyendo dominio intracelular de
APP (AICD), C31, y Jcasp.
En un modelo de ratón transgénico, una mutación de la caspasa en el sitio de
escisión de APP impidió que se produjeran cambios asociados en AD, lo que
sugieren que la caspasa procedente de la división de APP podría ser crucial
para la neurotoxicidad mediada por Aß.
22
A continuación, en el siguiente paso, el 99-aminoácido CTF de APP, se escinde
por el complejo γ-secretasa originando la liberación de fragmentos peptídicos
libres de entre 39 y 43 aminoácidos denominado Aß, P83, y AICD. Por lo tanto,
la escisión de γ- secretasas es crítica para la cantidad y tipo de Aß producido.
Aß40 representa la forma más abundante de Aß en el cerebro, mientras que
Aß42 muestra un aumento significativo con ciertas formas de AD [40]. Aß42
tiene dos aminoácidos hidrofóbicos adicionales en comparación con Aß40, que
promueve una mayor formación fibrilar en Aß42 y se sabe que es más tóxico.
La evidencia de toxicidad Aß fue proporcionado por la patología molecular, la
genética humana, y los descubrimientos de la biología celular [41,42,43]. El
aumento de la hidrofobicidad de Aß42 posiblemente permite que éste péptido
se integre dentro de la bicapa lipídica e inicie el proceso de daño celular.
Una vez que se produce Aß, péptidos amiloides individuales (Aß42 en
particular) se agregan para formar pequeños conjuntos de dímeros, trímeros,
oligómeros, protofibrillas y grandes fibrillas insolubles.
Otra característica patológica de la enfermedad de Alzheimer es que existe un
estrés oxidativo elevado debido en parte al aumento de la producción de
especies de oxígeno y nitrógeno reactivo (ROS y RNS, respectivamente) [44,
45, 46].
Estas líneas de evidencia dan una idea de la progresión de la EA y una
potencial relación causal entre dos características patológicas conocidas de
esta enfermedad.
6.2 Papel protector de los polifenoles en la enfermedad de Alzheimer
6.2.1 Polifenoles del té verde
El ECGC (-)- epigalocatequina-galato, un miembro de una familia de flavanoles
y el más abundante en extractos de té verde, es uno de los polifenoles del que
mayor número de estudios hay y ha demostrado que inducen a una
disminución de los niveles de Aß y la deposición de placas en el cerebro de
ratones transgénicos [47]. Se tiene constancia de que el EGCG convierte las
fibras grandes de amiloide-β en fibras más pequeñas y en agregados de
proteínas no tóxicos uniéndose directamente a agregados ricos en hoja-β y
23
mediando el cambio conformacional sin su desmontaje en monómeros o
pequeños oligómeros difusibles [48].
El efecto protector de ECGC en las enfermedades neurodegenerativas además
puede deberse a su actividad quelante de hierro y a la regulación de enzimas
protectoras antioxidantes. En concreto, se ha demostrado que la ECGC atenúa
la reducción de la viabilidad celular inducida por 3-hidroxiquinurenina (3-HK) un
metabolito endógeno de triptófano que actúa como una potente neurotoxina en
varios trastornos neurodegenerativos. Así mismo, inhibe el aumento de la
concentración de ROS y la actividad caspasa-3 en cultivos neuronales
presuntamente a través de su actividad antioxidante [49]. Por otro lado, en
tejido de cerebro de rata, los extractos de té verde, inhiben la peroxidación de
lípidos promovida por ascorbato de hierro en homogeneizados de membranas
mitocondriales [50]. Como se ha mencionado anteriormente, la enfermedad de
Alzheimer se asocia con la acumulación de hierro y se ha sugerido que
procesos como la deposición de Aβ, la fosforilación de la proteína tau, y la
formación de ovillos puede estar mediados por la interacción anormal con el
exceso de hierro quelable. Además, el hierro iónico puede participar en la
reacción de Fenton con la consiguiente generación de ROS, que se piensa que
inicia los procesos de estrés oxidativo y la cascada inflamatoria que resulta en
la producción de citoquinas citotóxicas [51-54].
6.2.2 Cúrcuma
Muchos estudios han investigado el uso de la cúrcuma como agente
terapéutico en la enfermedad de Alzheimer, dirigido a la producción y el
aclaramiento de amiloide-β, incluyendo la inhibición secretasa, el bloqueo de la
agregación de Aß de muchas maneras, tales como la inhibición de la formación
de fibrillas, o la desestabilización de oligómero o formas fibrilares. La cúrcuma
disminuye los niveles de Aß atenuando la proteína amiloide β precursora de la
maduración a nivel del retículo endoplasmático [55]. Otros estudios
demostraron que la cúrcuma se une directamente a las especies amiloide-β
para bloquear la agregación y la formación de oligómeros o fibrillas in vitro e in
vivo [56].
24
6.2.3 Resveratrol
El resveratrol, un polifenol abundante en la uva y el vino tinto, es un potente
inhibidor de la formación de fibrillas de amiloide beta, TTR y hIAPP. Se ha
demostrado que el resveratrol puede inhibir la formación de fibrillas Aß42 y su
citotoxicidad, pero no puede evitar la oligomerización de Aß42. Esto se debe a
la unión de resveratrol a ambas estructuras monoméricas y fibrilares de Aß,
cambiando la conformación de los oligómeros de Aß y atenuando la
citotoxicidad de Aß42 [57].
6.2.4 Ácido tánico
El ácido tánico es un inhibidor de la fibrillización β-amiloide e inhibe el
ensamblaje de los monómeros en fibrillas bien ordenadas [58].
6.2.5 Ácido ferúlico
El ácido ferúlico es un potente inhibidor de la formación de fibrillas de amiloide
y la desestabilización de péptido amiloide beta. Este polifenol actúa inhibiendo
la formación y extensión, así como por la desestabilización de las fibrillas de
amiloide in vitro [59, 60]. El ácido ferúlico también reprime la formación de
amilina amilode y la reducción de la citotoxicidad de los islotes de amiloide [61].
6.2.6 Polifenoes del vino (Miricetina, Morin, quercetina, catequina,
epicatequina, kaempferol)
Los polifenoles del vino tinto inhiben la formación de amiloide Aß en el orden de
importancia: miricetina = morin = quercetina > kaempferol > catequina =
epicatequina [62] y el efecto de los polifenoles del vino relacionados en la
formación de fibrillas de α-sinucleína está en el orden de: miricetina >
kaempferol > catequina = epicatequina [63].
Miricetina ha demostrado inhibir la agregación de Aß en un modelo de ratón
transgénico [59] y también inhibe la agregación de IAPP [61, 64]. Morin inhibe
la formación de amiloide hIAPP y desagrega fibras amiloides hIAPP
preformadas in vitro [65]. Epicatequina mejora la transmisión sináptica a través
de AMPc, elemento de respuesta a la unión proteica. En estudios de modelos
transgénicos de ratones, el extracto de polifenoles de semilla de uva demostró
que los polifenoles inhiben el plegamiento anormal de la proteína tau [66].
25
6.2.7 Silibinina
La silibinina atenúa la pérdida de memoria inducida por Aβ25-35 [67, 68] y es
un nuevo inhibidor de la agregación de Aß [69]. Otros estudios demuestran que
la silibinina inhibe la fibrilización de hIAPP a través de la supresión de la
oligomerización tóxica de hIAPP [70].
6.2.8 Baicaleina
Se ha demostrado que la Baicaleína promueve el procesamiento no
amiloidogénico de APP, reduciendo la producción de Aß [71, 72].
26
7. ENFERMEDAD DE PARKINSON
7.1 Patogenia de la enfermedad
La enfermedad de Parkinson, clínicamente se caracteriza por diversos
síntomas, incluyendo temblor, rigidez muscular, deterioro de los reflejos
posturales y bradicinesia [73]. Patológicamente, La característica distintiva de
la enfermedad de Parkinson son los cuerpos de Lewy [74, 75, 76, 77], estos se
encuentran presentes principalmente en las neuronas productoras de melanina
de la sustancia nigra y en las células colinérgicas del núcleo basal de Meynert
[74,75]. Además, los pacientes con demencia y enfermedad de Parkinson a
menudo contienen placas seniles y ovillos neurofibrilares [78].
Los axones de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra terminan en
el núcleo estriado y su degeneración en la enfermedad de Parkinson
secundaria se asocia a la reducción de dopamina en este núcleo [76,79]. Esto
produce un incremento en la relación acetil colina:dopamina en las neuronas
nigroestriadas que conduce a muchos de los trastornos del movimiento
característicos de la enfermedad de Parkinson esporádica [77]. La gravedad
del daño motor es proporcional al déficit de dopamina, los signos de
parkinsonismo se presentan cuando se pierden el 80% de las neuronas de la
sustancia nigra. El tratamiento con L-dopa corrige parcialmente el trastorno
motor, sin embargo, no corrige la etiología ni la progresión de la enfermedad.
Esto apoya el papel de la deficiencia de dopamina en la etiología de la
enfermedad de Parkinson secundaria [79]. Esta enfermedad no inicia en la
sustancia nigra, pero si la afecta por el proceso patobiológico original, por
ejemplo la agregación de proteínas, que disparan procesos adicionales
específicos de las neuronas dopaminérgicas que incluyen al estrés oxidativo,
disminución de los niveles de glutation, aumento del hierro, presencia de
neuromelanina, alteración en la homeostasis del calcio y excitotoxicidad. Esto
conlleva a un aumento en la perdida celular en la sustancia nigra, causando
degeneración nigroestriada y aparición de síntomas [77].
27
En algunos casos de enfermedad de Parkinson con patrón autosómico
dominante se han identificado mutaciones en la α-sinucleina, (Ala53Thr y
Ala30Pro) [78, 80].
La α- sinucleina se localiza en las terminales presinápticas, se cree que es la
proteína precursora del componente no amiloideo de las placas en enfermedad
de Alzheimer (que participa en la plasticidad neuronal) [75].
Las mutaciones en la proteína DJ-1 se relacionan con la variante autosómica
recesiva de la enfermedad de Parkinson. DJ-1 se asocia con transformación
oncogénica, expresión génica, selección de ARNm, actividad de chaperonas y
respuesta al estrés oxidativo. El gen PINK-1 se asocia al desarrollo de
enfermedad de Parkinson de inicio temprano, pero se desconocen sus
funciones [75].
7.2 Papel protector de los polifenoles en la enfermedad de Parkinson
7.2.1 Resveratrol y Oxyresveratrol
Se ha demostrado que resveratrol inhibe la pérdida de neuronas
dopaminérgicas en modelos de rata con EP [64]. El resveratrol también ha
demostrado que puede reducir la inflamación neural en la EP mediante la
reducción de los niveles de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en ARNm y TNF-α en
la sustancia negra [65] junto con la atenuación del estrés oxidativo, la
peroxidación de lípidos, y proteínas carbonilo (PC) en modelo de rata de la EP
[66]. Por otro lado, Oxyresveratrol, que es un derivado de resveratrol, ha
demostrado la atenuación del daño neural en células SH-SY5Y mediante la
elevación de los niveles de SIRT1 y la regulación negativa de la expresión de la
caspasa-3, c-Jun N-terminal quinasa (JNK), y factores de transcripción c-Jun
[67]. Oxyresveratrol también, ha demostrado tener efecto neuroprotector a
través de la regulación negativa de la vía JNK [85].
28
7.2.2 Ácido tánico y ácido ferúlico
El ácido tánico es el polifenol más potente inhibiendo al prión PrPsc (forma
infecciosa del prión que inhibe la formación de α-sinucleína y desestabiliza las
fibrillas de α-sinucleína preformadas) [57]. Además, otro polifenol que también
ha demostrado ser un potente inhibidor de la formación de α-sinucleína es el
ácido ferúlico. Al igual que oxyresveratrol, ácido ferúlico, también ha
demostrado tener un efecto neuroprotector a través de la regulación negativa
de la vía JNK [84].
7.2.3 Quercetina
En un estudio, se investigó los efectos de la quercetina sobre un sistema
neuronal-glial con neuroinflamación inducido por la toxina parkinsoniana 1-
metil-4-fenilpiridinio (MPP (+)). En primer lugar, se estableció que la quercetina
defiende las células microgliales en contra de MPP (+) mediante los aumentos
en los niveles de 3 citoquinas pro-inflamatorias (IL-6, IL-1β y factor de necrosis
tumoral alfa). La quercetina también disminuyen el estrés oxidativo inducido por
MPP (+) en las células microgliales mediante la reducción de óxido nítrico
sintasa, así como los radicales superóxido mitocondriales. Los resultados de
este estudio revelaron que la quercetina rescata las células PC12 neuronales
de la muerte apoptótica inducida por MPP [86]. Otros estudios también
muestran que la quercetina proporciona neuroprotección en modelos de
ratones con EP mediante la estimulación de la glutatión peroxidasa (GPx),
superóxido dismutasa (SOD), Na(+), K(+) y ATPasa [87].
7.2.4 Baicaleina
Se ha descrito que la baicaleina inhibe la fibrilación de α-sinucleína y
desagrega fibrillas preformadas [88-90], y esta inhibición es una consecuencia
de la estabilización de oligómeros por baicaleína [91].
7.2.5 Kaempferol
Se ha demostrado que kaempferol, en cominación con quercetina, pero no con
miricetina o resveratrol, protege a las células SH-SY5Y y neuronas primarias de
la toxicidad de rotenona, una sustancia cristalina tóxica obtenida a partir de las
raíces de plantas, ampliamente utilizado como insecticida. Se ha observado
29
que niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y carbonilos
mitocondriales disminuyen significativamente. También se ha demostrado que
la principal causa de los efectos antioxidantes y antiapoptóticos de kaempferol
es el aumento de autofagia mitocondrial. La autofagia protege también de otras
toxinas mitocondriales (1-metil-4-fenilpiridinio, paraquat) utilizadas para
reproducir los rasgos típicos de la enfermedad de Parkinson [92].
7.2.6 Cúrcuma
La cúrcuma se une a oligómeros intermedios de la sinucleina implicados en la
enfermedad de parkinson, acelera su agregación y disminuye la población de
oligómeros intermedios tóxicos [93,94]. La cúrcuma se une a monómeros de α-
sinucleína, previniendo la agregación y el aumento de la tasa de
reconfiguración [95].
7.2.7 Polifenoles del té verde
En un estudio, la epigalocatequina-3-galato (EGCG), un importante polifenol del
té verde, redujo la concentración de diclorodifenil-tricloroetano (DDT), sustancia
que induce la muerte de células SHSY-5Y en neuroblastoma dopaminérgico.
Estos resultados sugieren que el EGCG tiene un efecto protector contra la
muerte celular inducida por DDT, y que las exposiciones previas a EGCG
activan un mecanismo de protección endógena en las células dopaminérgicas
que pueden mitigar la lesión celular inducida por plaguicidas organoclorados
[96].
7.2.8 Otros polifenoles
Investigaciones recientes han demostrado que los conjugados tales como el 5-
S-cisteinil-dopamina, poseen fuerte neurotoxicidad y pueden contribuir a la
progresión de la patología de la enfermedad de parkinson. Se ha demuestrado
que los hidroxicinamatos de ácido cafeico y ácido p-cumárico, el alcohol
hidroxifenetil, tirosol, y un extracto de vino Champagne rico en estos
componentes proteger a las neuronas frente a la lesión inducida por 5-S-
cisteinil-dopamina in vitro. La protección inducida por estos polifenoles es igual
o mayor que la observada para los flavonoides, catequina, epicatequina y
quercetina. Por ejemplo, el ácido p-cumárico evoca significativamente más
30
protección en 1muM (64,0 +/- 3,1%) que epicatequina (46,0 +/- 4,1%, p <0,05)
y catequina (13,1 + / -3,0%, p <0,001) a la misma concentración. Estos datos
indican que hidroxicinamatos, ácidos fenólicos y el alcohol fenólico también son
capaces de inducir efectos neuroprotectores en una medida similar a la
observada con flavonoides [97].
31
8. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
8.1 Patogenia de la enfermedad
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria, de inicio
tardío, enfermedad neurodegenerativa progresiva y mortal para la que, en la
actualidad, no hay cura. Enfermedad de Huntington es causada por una
expansión de repetición CAG inestable en el primer exón de la IT-15 gen que
codifica la huntingtina (htt), una proteína de aproximadamente 350 kDa,
funcionalmente implicado en la endocitosis mediada por clatrina, los procesos
de transporte de vesículas y la regulación transcripcional [98, 99]. La expansión
de trinucleótidos se traduce en un poliglutamina alargado (polyQ) y la
enfermedad aparece cuando se supera el umbral patológico de 37 residuos de
glutamina [100]. El trastorno se caracteriza por una pérdida progresiva de las
neuronas corticales y del cuerpo estriado y la formación de inclusiones
neuronales con adición de agregarse proteína htt [101, 102]. Hay evidencia de
que la formación de agregados htt mutante está causalmente ligada a la
neuropatología progresiva de la enfermedad [103], aunque no está claro si
grandes estructuras fibrilares insolubles o conjuntos más pequeños de htt son
los agentes tóxicos responsables del daño y la pérdida neuronal [104]. Por otra
parte, la toxicidad podría derivarse de la contratación de otras proteínas que
contiene polyQ, es decir, factores de transcripción o de tipo salvaje htt, en las
inclusiones neuronales, lo que resultaría en una pérdida de sus funciones
celulares normales.
8.2 Papel protector de los polifenoles en la enfermedad de Huntington
8.2.1 Polifenoles del té verde
Los datos obtenidos a partir de un estudio in vitro en modelos animales y
levaduras, demuestran que los polifenoles del té verde son capaces de modular
los primeros pasos en el proceso de agregación de una proteína que contiene
polyQ-amiloidogénica [105]. Las actividades beneficiosas conocidas de EGCG
32
y sus derivados (GCG, GC, EGC), tales como la captación de radicales, la
reducción de especies oxidativas reactivas o quelante de iones metálicos
pueden contribuir a la disminución de la agregación htt y la toxicidad en los
modelos in vivo de EH [106].
8.2.2 Resveratrol
Se ha observado que resveratrol exhibe efectos beneficiosos en un modelo de
ratón transgénico con enfermedad de Huntington a través de la activación de
SIRT1, una proteína sirtuina de mamífero que extiende la longevidad y
aumenta la supervivencia neuronal a través de la activación de un sustrato
importante de la SIRT1, proliferador de peroxisoma activado por los receptores
gamma coactivador 1 alfa (PGC-1α), un regulador principal del metabolismo de
la energía, cuya función es significativamente afectada en la enfermedad de
Huntington [107]. Además, los estudios han demostrado que la activación de la
señal Ras-intracelular regulada por la quinasa, es la base para la
neuroprotección por parte de resveratrol y fisetina en modelos de Huntington
[108].
8.2.3 Fisetina
Se ha demostrado que la fisetina protege a las células PC12 de la expresión de
huntingtina mutante. El tratamiento de fisetina en el momento de la inducción
de la htt mutante aumenta la supervivencia celular [109].
Entre las vías implicadas en la enfermedad de Huntington, están involucradas
la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y en
particular la cascada Ras-regulada por señal extracelular quinasa (ERK). Se ha
demostrado que la protección por fisetina es dependiente de la activación de
ERK y que la activación de ERK está implicada específicamente en la
neuroprotección [110]. También se ha demostrado que fisetina reduce la
activación de quinasa c-Jun N-terminal (JNK) por una disminución en la
fosforilación en las células Htt PC12 Q103. La activación de JNK, se cree que
contribuye a la muerte celular, por lo que en conjunto, estos resultados
sugieren que fisetina es útil para la activación selectiva de ERK y por lo tanto
para el tratamiento de Huntington.
33
Tanto fisetina como resveratrol tienen actividad antioxidante directa y también
pueden aumentar los niveles intracelulares de glutatión, el principal
antioxidante intracelular [111 – 113]. Además, tanto fisetina y el resveratrol
pueden inducir varios factores de transcripción asociados con la protección de
las células nerviosas del estrés incluyendo Nrf2 [112, 114]. Además estos
polifenoles también pueden aumentar la actividad del proteasoma [115] y
fisetina se ha demostrado que puede mantener los niveles de ATP en
presencia de estrés tóxico [116].
8.2.4 Naringenina y Hesperidina
La naringenina y la hesperidina son polifenoles abundantes en frutas cítricas y
se ha demostrado que poseen efectos protectores en la enfermedad de
Huntington debido a su mecanismo de ácido nítrico contra el ácido 3-
nitropropiónico, que presenta neurotoxicidad en modelos experimentales con
ratas [117].
8.2.5 Cúrcuma
La cúrcuma tiene muchas propiedades beneficiosas demostradas incluyendo
efectos sobre la agregación de proteínas y la transcripción, así como efectos
anti-inflamatorios y anti-oxidantes [118, 119]. La cúrcuma es capaz de inhibir la
agregación de Aß in vitro. Por lo tanto, las muchas propiedades de la cúrcuma
indican su potencial efecto protector para la enfermedad de Huntington.
En un estudio en el que se trataron ratones CAG140, un modelo de ratón
knock-in (KI) de HD con concentraciones micromolares de cúrcuma, se observó
que disminuyeron varias formas de agregados de huntingtina mutante. La
cúrcuma también puede inhibir la formación de fibrillas de Aß 40 in vitro [120] y,
además, se ha demostrado que cruzar las membranas celulares y entrar en
núcleos [121, 122]. Por lo tanto, es posible que inhiba directamente o retrase la
formación de agregados.
34
9. OBSERVACIONES FINALES
En conclusión, las recientes evidencias científicas sugieren que las
enfermedades neurodegenerativas estás acompañadas del estrés oxidativo,
acumulación de metales pesados, agregación amiloide, inflamación y
disfunción mitocondrial. Varios mecanismos fisiológicos se alteran por estos
cambios patológicos que contribuyen a la etiología de las enfermedades
neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Los polifenoles son metabolitos secundarios de las plantas que exhiben
potentes efectos con capacidad de modular las especies reactivas de oxígeno,
disminuir el depósito de fibrillas amiloides, controlar la toxicidad de metales, la
inflamación, la apoptosis, transducción de señales, canales iónicos y
neurotransmisores.
Los polifenoles antioxidantes de la dieta, en particular, resveratrol, EGCG,
quercetina y otros polifenoles de la fruta, son potentes neuroprotectores y su
administración en suplementos dietéticos podría actuar como antioxidante en
terapia neuroprotectora para el tratamiento de estas enfermedades. La mayoría
de los estudios experimentales sugieren que los polifenoles dietéticos pueden
activar las vías antioxidantes tales como Factor Nuclear Eritroide 2 (Nrf2) y
Heme Oxigenasa (HO1). Los polifenoles aumentan las enzimas antioxidantes
como la catalasa y la superóxido dismutasa (SOD1, SOD2). Los polifenoles
también mejoran ayudan a la mejora de las capacidades cognitivas mediante la
inhibición de la acetilcolinaesterasa (AChE) y Butirilcolinaesterasa (BChE).
Además los polifenoles inducen la quelación de metales y modulan proteínas
de autofagia y priones. Estas características, junto con la reducción de la
toxicidad de Aß, reducción de las lesiones neuronales y la activación de genes
de supervivencia celular, nos demuestran que son de particular importancia
para las enfermedades neurodegenerativas
35
10. POSIBLES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
El futuro de la investigación en polifenoles debería centrarse en llevar a cabo
ensayos clínicos en humanos para conocer los polifenoles más potentes y sus
posibles combinaciones.
Otro tema de investigación importante sería el estudio de los derivados
químicos y la formulación de polifenoles naturales para la generación de
fármacos altamente eficaces para terapia de enfermedades
neurodegenerativas.
Además, los polifenoles deben ser estudiados para evaluar el riesgo y evaluar
la inocuidad y observar los posibles efectos indeseables.
En definitiva, el éxito en la investigación clínica de polifenoles decidirá su
relevancia farmacológica para los seres humanos.
36
11. BIBLIOGRAFIA
[1] Khushwant S. Bhullar and H. P. Vasantha Rupasinghe, “Polyphenols:
Multipotent Therapeutic Agents in Neurodegenerative Diseases” Hindawi
Publishing Corporation Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Volume
2013, Article ID 891748, 18 pages
[2] C. J. Phiel, C. A. Wilson, V. M. Y. Lee, and P. S. Klein, “GSK-3𝛼 regulates
production of Alzheimer’s disease amyloid- 𝛽 peptides,” Nature, vol. 423, no.
6938, pp. 435–439, 2003.
[3] K. U. Tufekci, R.Meuwissen, S. Genc, and K. Genc, “Inflammation in
Parkinson’s disease,” Advances in Protein Chemistry and Structural Biology,
vol. 88, pp. 69–132, 2012.
[4] S. Blanco, A. Suarez, S. Gandia-Pla et al. “Use of capillary electrophoresis
for accurate determination of CAG repeats causing Huntington disease. An
oligonucleotide design avoiding shadow bands,” Scandinavian Journal of
Clinical and Laboratory Investigation, vol. 68, no. 7, pp. 577–584, 2008.
[5] M. Angoa Pérez, S. Rivas Arancíbia. “Estrés oxidativo y
neurodegerneración: ¿causa o consecuencia?,” Archivos de Neurociencias
(Mex), vol. 12, no. 1, pp. 45-54, 2007.
[6] Commenges D, Scotet V, Renaud S, Jacqmin-Gadda H, Barberger-Gateau
P, Dartigues JF. Intake of flavonoids and risk of dementia. Eur J Epidemiol.
2000 Apr;16(4):357-63.
[7] M. Quiñones, M. Miguel y A. Aleixandre. Los polifenoles, compuestos de
origen natural con efectos saludables sobre el sistema cardiovascular. Nutrición
Hospitalaria. 2012;27(1):76-89
[8] Rong Tsao. Chemistry and Biochemistry of Dietary Polyphenols. Nutrients
2010, 2, 1231-1246.
[9] Kim, K.-H.; Tsao, R.; Yang R.; Cui, S.W. Phenolic acid profiles and
antioxidant activities of wheat bran extracts and the effect of hydrolysis
conditions. Food Chem. 2006, 95, 466-473.
[10] Chandrasekara, A.; Shahidi, F. Content of insoluble bound phenolics in
millets and their contribution to antioxidant capacity. J. Agric. Food Chem. 2010,
58, 6706-6714.
37
[11] Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C, Jiménez L. Polyphenols:
food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr 2004; 79: 727-747.
[12] Arts IC, Van De Putte B, Hollman PC. Catechin contents of foods
commonly consumed in The Netherlands. 2. Tea, wine, fruit juices, and
chocolate milk. J Agric Food Chem 2000; 48: 1752-1757.
[13] Davis, C.B.; Markey, C.E.; Busch, M.A.; Busch, K.W. Determination of
capsaicinoids in habanero peppers by chemometric analysis of UV spectral
data. J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 5925-5
[14] Bratt, K.; Sunnerheim, K.; Bryngelsson, S.; Fagerlund, A.; Engman, L.;
Andersson, R.E.; Dimberg, L.H. Avenanthramides in oats (Avena sativa L.) and
structure-antioxidant activity relationships. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 594-
600.933.
[15] McCord JM. Evolution of free radicals and oxidative stress. A J Med 2000;
108(8):652-9
[16] Smythies J. Redox aspects of signaling by catecholamines and their
metabolites. Atioxid Redox Signal 2000; 2(3):575-83.
[17] Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in
neurodegenerative diseases. Nature 2006; 443(7113):787-95.
[18] Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now?.J
Neurochem 2006; 97(6)1634-58.
[19] Sugaya K, Chou S, Xu S, McKinney M. Indicator of glial activation and
brain oxidative stress after intraventricular infusion of an endotoxin. Mol Brain
Res 1998;58 (1-2):1-9.
[20] Olanow CW, Arendash GW. Metals and free radicals in
neurodegeneration. Curr Opin Neurol 1994; 7(6):548-58.
[21] Dalle-Donne I, Scaloni A, Giustarini D, Cavarra E, Tell G, Lungarella G, et
al. Proteins as biomarkers of oxidative/nitrosative stress in diseases: the
contribution of redox proteomics. Mass Spectrom Rev 2005; 24:55-99.
[22] Paumi CM, Ledford BG, Smitherman PK, Townsend AJ, Morrow CS.Role
of multidrug resistance protein 1 (MRP1) and glutathione-S-transferase A1-1 in
alkylating agent resistance. Kinetics of glutathione conjugate formation and
efflux govern differential cellular sensitivity to chlorambucil versus memphalan
toxicity. J Biol Chem 2001; 276:7952-6
38
[23] Foster KA, Galeffi F, Gerich FJ, Turner DA, Müller M. Optical and
pharmacological tools to investigate the role of mitochondria during oxidative
stress and neurodegeneration. Prog Neurobiol 2006; 79:136-71.
[24] Gazit, E., Mechanisms of amyloid fibril self-assembly and inhibition. Model
short peptides as a key research tool. FEBS J 2005, 272, 5971-5978.
[25] Rambaran, R. N., Serpell, L. C., Amyloid fibrils: abnormal protein assembly.
Prion 2008, 2, 112-117.
[26] Ferreira, S. T., Vieira, M. N. N., De Felice, F. G., Soluble Protein
Oligomers as Emerging Toxins in Alzheimer’s and Other Amyloid Diseases.
IUBMB Life 2007, 59, 332-345.
[27] Glabe, C. G., Structural classification of toxic amyloid oligomers. J Biol
Chem 2008, 283, 29639-29643.
[28] Malchiodi-Albedi, F., Paradisi, S., Matteucci, A., Frank, C., Diociaiuti, M.,
Amyloid oligomer neurotoxicity, calcium dysregulation, and lipid rafts. Int J
Alzheimers Dis 2011, 2011, 906964.
[29] Benson, M. D., Liepnieks, J. J., Yazaki, M., Yamashita, T., et al., A new
human hereditary amyloidosis: the result of a stop-codon mutation in the
apolipoprotein AII gene. Genomics 2001, 72, 272-277.
[30] Murphy, M. P., LeVine, H., 3rd, Alzheimer's disease and the amyloid-beta
peptide. J Alzheimers Dis 2010, 19, 311-323.
[31] Bendor, J. T., Logan, T. P., Edwards, R. H., The function of alpha-
synuclein. Neuron 2013, 79, 1044-1066.
[32] Gumienna-Kontecka E, Pyrkosz-Bulska M, Szebesczyk A, Ostrowska M.
Iron chelating strategies in systemic metal overload, neurodegeneration and
cancer. Curr Med Chem. 2014;21(33):3741-67.
[33] Crisponi G. Editorial: the state of art in the treatment of metal toxicity. Curr
Med Chem. 2014;21(33):3719-20.
[34] Mattila J, Koikkalainen J, Virkki A, Simonsen A, van Gils M, Waldemar G,
Soininen H, and Lotjonen J. A disease state fingerprint for evaluation of
Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 27: 163–176, 2011.
[35] Waldemar G, Phung KT, Burns A, Georges J, Hansen FR, Iliffe S, Marking
C, Rikkert MO, Selmes J, Stoppe G, and Sartorius N. Access to diagnostic
evaluation and treatment for dementia in Europe. Int J Geriatr Psychiatry 22:
47–54, 2007.
39
[36] Katzman R and Saitoh T. Advances in Alzheimer’s disease. FASEB J 5:
278–286, 1991.
[37] Hardy J, and Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease:
progress and problems on the road to therapeutics. Science 297: 353–356,
2002.
[38] Zheng H, and Koo EH. The amyloid precursor protein: beyond amyloid. Mol
Neurodegener 1: 5, 2006.
[39] Nikolaev A, McLaughlin T, O’Leary DD, and Tessier- Lavigne M. APP binds
DR6 to trigger axon pruning and neuron death via distinct caspases. Nature
457: 981–989, 2009.
[40] Naslund J, Schierhorn A, Hellman U, Lannfelt L, Roses AD, Tjernberg LO,
Silberring J, Gandy SE, Winblad B, Greengard P, et al. Relative abundance of
Alzheimer A beta amyloid peptide variants in Alzheimer disease and normal
aging. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 8378–8382, 1994.
[41] Butterfield DA. beta-Amyloid-associated free radical oxidative stress and
neurotoxicity: implications for Alzheimer’s disease. Chem Res Toxicol 10: 495–
506, 1997.
[40] Butterfield DA, Castegna A, Lauderback CM, and Drake J. Evidence that
amyloid beta-peptide-induced lipid peroxidation and its sequelae in Alzheimer’s
disease brain contribute to neuronal death. Neurobiol Aging 23: 655–664, 2002.
[43] Walsh DM, and Teplow DB. Alzheimer’s disease and the amyloid beta-
protein. ProgMol Biol Transl Sci 107: 101–124, 2012.
[44] Butterfield DA, and Kanski J.Methionine residue 35 is critical for the
oxidative stress and neurotoxic properties of Alzheimer’s amyloid beta peptide
1–42. Peptides 23: 1299–1309, 2002.
[45] Keller JN, Schmitt FA, Scheff SW, Ding Q, Chen Q, Butterfield DA, and
Markesbery WR. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild
cognitive impairment. Neurology 64: 1152–1156, 2005.
[46] Sultana R, Piroddi M, Galli F, and Butterfield D. Protein levels and activity
of some antioxidant enzymes in hippocampus of subjects with amnestic mild
cognitive impairment. Neurochem Res 33: 2540–2546, 2008.
[47] Rezai-Zadeh, K., Shytle, D., Sun, N., Mori, T., et al., Green tea
epigallocatechin-3-gallate (EGCG) modulates amyloid precursor protein
40
cleavage and reduces cerebral amyloidosis in Alzheimer transgenic mice. J
Neurosci 2005, 25, 8807-8814.
[48] Bieschke, J., Russ, J., Friedrich, R. P., Ehrnhoefer, D. E., et al., EGCG
remodels mature alpha-synuclein and amyloid-beta fibrils and reduces cellular
toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107, 7710-7715.
[49] Matsushima H, Shimohama S, Chachin M, Taniguchi T, Kimura J. Ca2+ -
dependent and Ca2+ -independent protein kinase C changes in the brain of
patients with Alzheimer’s disease. J Neurochem 1996;67:317–23.
[50] Levites Y, Youdim MBH, Maor G, Mandel S. Attenuation of 6-
hydroxydopamine (6-OHDA)-induced nuclear factor-kappaB (NFkappaB)
activation and cell death by tea extracts in neuronal cultures. Biochem
Pharmacol 2002;63:21–9.
[51] Mogi M, Harada M, Riederer P, Narabayashi H, Fujita K, Nagatsu T. Tumor
necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases both in the brain and in the
cerebrospinal fluid from parkinsonian patients. Neurosci Lett 1994;165:208–10.
[52] Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P.
Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of
Alzheimer’s and de novo Parkinson’s disease patients. Neurosci Lett
1995;202:17–20.
[53] McGeer PL, McGeer EG. The inflammatory response system of brain:
implications for therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases.
Brain Res Brain Res Rev 1995;21:195–218.
[54] Sakaguchi S, Furusawa S, Yokota K, Sasaki K, Takayanagi M, Takayanagi
Y. The enhancing effect of tumour necrosis factor-alpha on oxidative stress in
endotoxemia. Pharmacol Toxicol 1996;79: 259–65.
[55] Zhang, C., Browne, A., Child, D., Tanzi, R. E., Curcumin decreases
amyloid-beta peptide levels by attenuating the maturation of amyloid-beta
precursor protein. J Biol Chem 2010, 285, 28472-28480.
[56] Yang, F., Lim, G. P., Begum, A. N., Ubeda, O. J., et al., Curcumin inhibits
formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces
amyloid in vivo. J Biol Chem 2005, 280, 5892-5901.
[57] Feng, Y., Wang, X. P., Yang, S. G., Wang, Y. J., et al., Resveratrol inhibits
beta-amyloid oligomeric cytotoxicity but does not prevent oligomer formation.
Neurotoxicology 2009, 30, 986-995.
41
[58] Ono, K., Hasegawa, K., Naiki, H., Yamada, M., Anti-amyloidogenic activity
of tannic acid and its activity to destabilize Alzheimer's beta-amyloid fibrils in
vitro. Biochimica et biophysica acta 2004, 1690, 193-202.
[59] Hamaguchi, T., Ono, K., Murase, A., Yamada, M., Phenolic compounds
prevent Alzheimer's pathology through different effects on the amyloid-beta
aggregation pathway. Am J Pathol 2009, 175, 2557-2565.
[60] Ono, K., Hirohata, M., Yamada, M., Ferulic acid destabilizes preformed
beta-amyloid fibrils in vitro. Biochem Biophys Res Commun 2005, 336, 444-
449.
[61] Aarabi, M. H., Mirhashemi, S. M., The role of two natural flavonoids on
human amylin aggregation. African Journal of Pharmacy and Pharmacology
2012, 6, 2374-2379.
[62] Ono, K., Yoshiike, Y., Takashima, A., Hasegawa, K., et al., Potent anti-
amyloidogenic and fibril-destabilizing effects of polyphenols in vitro: implications
for the prevention and therapeutics of Alzheimer's disease. J Neurochem 2003,
87, 172-181.
[63] Ono, K., Yamada, M., Antioxidant compounds have potent anti-fibrillogenic
and fibril-destabilizing effects for α-synuclein fibrils in vitro. Journal of
Neurochemistry 2006, 97, 105–115.
[64] Zelus, C., Fox, A., Calciano, A., Faridian, B. S., et al., Myricetin Inhibits Islet
Amyloid Polypeptide (IAPP) Aggregation and Rescues Living Mammalian Cells
from IAPP Toxicity. Open Biochem J 2012, 6, 66-70.
[65] Noor, H., Cao, P., Raleigh, D. P., Morin hydrate inhibits amyloid formation
by islet amyloid polypeptide and disaggregates amyloid fibers. Protein Sci 2012,
21, 373-382.
[66] H. K. Reding, L. Ho, I. Santa-Maria, C. Diaz-Ruiz, J.Wang, and G. M.
Pasinetti, “Ultrastructural alterations of Alzheimer’s disease paired helical
filaments by grape seed-derived polyphenols,” Neurobiology of Aging, vol. 33,
no. 7, pp. 1427–1439, 2012.
[67] Lu, P., Mamiya, T., Lu, L. L., Mouri, A., et al., Silibinin attenuates amyloid
beta(25-35) peptide-induced memory impairments: implication of inducible
nitric-oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in mice. J Pharmacol Exp
Ther 2009, 331, 319-326.
42
[68] Lu, P., Mamiya, T., Lu, L. L., Mouri, A., et al., Silibinin prevents amyloid
beta peptide-induced memory impairment and oxidative stress in mice. Br J
Pharmacol 2009, 157, 1270-1277.
[69] Yin, F., Liu, J., Ji, X., Wang, Y., et al., Silibinin: a novel inhibitor of Abeta
aggregation. Neurochem Int 2011, 58, 399-403.
[70] Cheng, B., Gong, H., Li, X., Sun, Y., et al., Silibinin inhibits the toxic
aggregation of human islet amyloid polypeptide. Biochem Biophys Res
Commun 2012, 419, 495-499.
[71] Zhang, S. Q., Obregon, D., Ehrhart, J., Deng, J., et al., Baicalein reduces
beta-amyloid and promotes nonamyloidogenic amyloid precursor protein
processing in an Alzheimer's disease transgenic mouse model. J Neurosci Res
2013, 91, 1239-1246.
[72] Song, S.-m., Wang, Y.-x., Xiong, L.-m., Qu, L.-b., Xu, M.-t., Interaction
between baicalein and amyloid-β fibrils studied by fluorescence spectroscopy.
Chemical Research in Chinese Universities 2013, 29, 20-25.
[73] Stefanis, L., alpha-Synuclein in Parkinson's disease. Cold Spring Harb
Perspect Med 2012, 2, a009399.
[74] Ross CA, Poirier MA. “Protein aggregation and neurodegenerative
Diseases”. Nat Med 2004. supplement July: S10-S17.
[75] Villa M, Przedborski S. “Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson’s
Disease”. Nat Med 2004.supplement July: S58-S62.
[76] Samii A, Nutt JG, Ransom BR. “Parkinson’s disease”. Lancet; 363: 1783-
93. 2004.
[77] Colín-Barenque L, Avila-Costa MR, Espinosa-Villanueva J, Manchado-
Salas J. “Análisis ultraestructural comparativo en pacientes con enfermedad de
Parkinson y ratas viejas”. Arch neurocien (Mex); 5: 168-73. 2000.
[78] Nussbaum RL, Ellis CE. “Alzheimer´s disease and parkinson´s disease”. N
Engl J Med 2003; 348: 1356-64.
[79] Corona-Vázquez T. “Las enfermedades neurológicas, su dimensión y
repercusión social”. Gac Med Mex; 138: 533-5. 2002.
[80] Zarranz JJ, Alegre J, Gomez-Esteban JC, Lezcano E, Ros R, AmpueroI, et
al. “The new mutation E46K of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy
body dementia”. Ann Neurol;55: 164-73.2004.
43
[81] D. J. Ho, N. Y. Calingasan, E. Wille, M. Dumont, and M. F. Beal,
“Resveratrol protects against peripheral deficits in a mouse model of
Huntington’s disease,” Experimental Neurology, vol. 225, no. 1, pp. 74–84,
2010.
[82] F. Jin,Q.Wu, Y. F. Lu,Q.H.Gong, andJ. S. Shi, “Neuroprotective effect of
resveratrol on 6-OHDA-induced Parkinson’s disease in rats,” European Journal
of Pharmacology, vol. 600, no. 1–3, pp. 78–82, 2008.
[83] M. M. Khan, A. Ahmad, T. Ishrat et al., “Resveratrol attenuates 6-
hydroxydopamine-induced oxidative damage and dopamine depletion in rat
model of Parkinson’s disease,” Brain Research, vol. 1328, pp. 139–151, 2010.
[84] J. Chao, M. S. Yu, Y. S. Ho, M. Wang, and R. C. C. Chang, “Dietary
oxyresveratrol prevents parkinsonian mimetic 6-hydroxydopamine
neurotoxicity,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 45, no. 7, pp. 1019–
1026, 2008.
[85]. H. Y. Kim and S. M. Lee, “Ferulic acid attenuates ischemia/ reperfusion-
induced hepatocyte apoptosis via inhibition of JNK activation,” European
Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 45, no. 5, pp. 708–705, 2012.
[86] J. Bournival, M. Plouffe, J. Renaud, C. Provencher, and M. G. Martinoli,
“Quercetin and sesamin protects dopaminergic cells from MMP(+)-Induced
neuroinflammation in a microglial (N9)-neuronal (PC12) coculture system,”
Oxidative Stress and Cellular Longevity, vol. 2012,Article ID 921941, 2012.
[87] C. Lv, T. Hong, Z. Yang et al., “Effect of quercetin in the 1-Methyl-4phenyl-
1,2,3,6-tetrahyropyridine-induced mouse model of Parkinson’s disease,”
Evidence Based Complement
[88] Caruana, M., Hogen, T., Levin, J., Hillmer, A., et al., Inhibition and
disaggregation of alpha-synuclein oligomers by natural polyphenolic
compounds. FEBS Lett 2011, 585, 1113-1120.
[89] Zhu, M., Rajamani, S., Kaylor, J., Han, S., et al., The flavonoid baicalein
inhibits fibrillation of alpha-synuclein and disaggregates existing fibrils. J Biol
Chem 2004, 279, 26846-26857.
[90] Meng, X., Munishkina, L. A., Fink, A. L., Uversky, V. N., Effects of various
flavonoids on the α-synuclein fibrillation process. Parkinson's Disease 2010, 16.
44
[91] Hong, D. P., Fink, A. L., Uversky, V. N., Structural characteristics of alpha-
synuclein oligomers stabilized by the flavonoid baicalein. J Mol Biol 2008, 383,
214-223.
[92] G. Filomeni, I. Graziani, D. D. Zio et al., “Neuroprotection of kaempferol by
autophagy in models of rotenone-mediated acute toxicity: possible implications
for Parkinson’s disease,” Neurobiology of Aging, 2010.
[93] Pandey, N., Strider, J., Nolan, W. C., Yan, S. X., Galvin, J. E., Curcumin
inhibits aggregation of alpha-synuclein. Acta Neuropathol 2008, 115, 479-489.
[94] Singh, P. K., Kotia, V., Ghosh, D., Mohite, G. M., et al., Curcumin
modulates alpha-synuclein aggregation and toxicity. ACS Chem Neurosci 2013,
4, 393-407.
[95] Ahmad, B., Lapidus, L. J., Curcumin prevents aggregation in α-synuclein by
increasing the reconfiguration rate. Journal of Biological Chemistry 2012.
[96] K. K. Tai and D. D. Truong, “(-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a green
tea polyphenol, reduces dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT)-induced cell
death in dopaminergic SHSY-5Y cells,” Neuroscience Letters, vol. 482, no. 3,
pp. 183–187, 2010.
[97] D. Vauzour, G. Corona, and J. P. E. Spencer, “Caffeic acid, tyrosol and p-
coumaric acid are potent inhibitors of 5-S-cysteinyldopamine induced
neurotoxicity,” Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 501, no. 1, pp.
106–111, 2010.
[98] Colaboración de Enfermedades del Grupo de Investigación de Huntington.
Un nuevo gen que contiene una repetición de trinucleótidos que se expande e
inestable en los cromosomas de la enfermedad de Huntington. Cell 1993; 72 :
971 - 983 .
[99] Harjes P. ,Wanker E.E. La búsqueda de la función de la huntingtina:
interacción socios cuentan muchas historias diferentes . Trends Biochem. . Sci
2003; 28 : 425 - 433 .
[100] Rubinsztein D.C. ,Leggo J. ,Coles R. ,Almqvist E. ,Biancalana V.
,Cassiman JJ ,Chotai K. ,Connarty M. ,Crauford D. ,Curtis A. ,et al.
Caracterización fenotípica de las personas con 30 a 40 repeticiones de CAG en
el gen de la enfermedad de Huntington (HD) revela casos de alta definición con
36 repeticiones y las personas de edad avanzada de apariencia normal, con 36
a 39 repeticiones . Am. J. Hum. . Genet 1996 ; 59 : 16 - 22 .
45
[101] Vonsattel JP ,Myers R. H. ,Stevens T.J. ,Ferrante R. J. ,Aves E.D.
,Richardson E.P. Jr. Clasificación neuropatológico de la enfermedad de
Huntington . J. Neuropathol. Exp. . Neurol 1985 ; 44 : 559 - 577 .
[102] DiFiglia M. ,Sapp E. ,Caza K.O. ,Davies S.W. ,Bates G. P. ,Vonsattel JP
,Aronin N. La agregación de huntingtina en inclusiones intranucleares
neuronales y neuritas distróficas en el cerebro . Ciencia 1997 ; 277 : 1990 -
1993 .
[103] Yamamoto A. ,Lucas JJ ,Hen R. Reversión de la neuropatología y
disfunción motora en un modelo condicional de la enfermedad de Huntington .
Cell 2000 ; 101 : 57 - 66 .
[104] Glabe C.G. ,Kayed R. Estructura común y la función tóxica de oligómeros
de amiloide implica un mecanismo común de patogénesis . Neurología 2006 ;
66 : S74 - S78 .
[105] Ehrnhoefer, D. E., Duennwald, M., Markovic, P., Wacker, J. L., et al.,
Green tea (-)-epigallocatechin-gallate modulates early events in huntingtin
misfolding and reduces toxicity in Huntington's disease models. Hum Mol Genet
2006, 15, 2743-2751.
[106] Mandel S.A. ,Avramovich-Tirosh Y. ,Reznichenko L. ,Zheng H. ,Weinreb
O. ,Amit T. ,Youdim M.B. Actividades multifuncionales de catequinas del té
verde en la neuroprotección. La modulación de los genes de supervivencia
celular, el estrés oxidativo dependiente del hierro y de la vía de señalización de
la PKC . Neurosignals 2005 ; 14 : 46 – 60
[107] D. J. Ho, N. Y. Calingasan, E. Wille, M. Dumont, and M. F. Beal,
“Resveratrol protects against peripheral deficits in amouse model of
Huntington’s disease,” Experimental Neurology, vol. 225, no. 1, pp. 74–84,
2010.
[108] P. Maher, R. Dargusch, L. Bodai, P. E. Gerard, J. M. Purcell, and J. L.
Marsh, “Erk activation by the polyphenols fisetin and resveratrol provides
neuroprotection in multiple models of Huntington’s disease,” HumanMolecular
Genetics, vol. 20, no. 2, pp. 261–270, 2011.
[109] Aiken C.T. Tobin A.J. Schweitzer E.S. A cell-based screen for drugs to
treat Huntington's disease. Neurobiol. Dis. 2004; 16:546-555.
[110] Apostol B.L., Illes K., Pallos J., Bodai L., Wu J., Strand A., Schweitzer
E.S., Olson J.M., Kazantsev A., Marsh J.L., et al. Mutant huntingtin alters MAPK
46
signaling pathways in PC12 and striatal cells: ERK1/2 protects against mutant
huntingtin-associated toxicity. Hum. Mol. Genet. 2006;15:273-285.
[111] Ishige K., Schubert D., Sagara Y. Flavonoids protect neuronal cells from
oxidative stress by three distinct mechanisms. Free Radic. Biol. Med.
2001;30:433–446
[112] Maher P. A comparison of the neurotrophic activities of the flavonoid
fisetin and some of its derivatives. Free Radic. Res. 2006;40:1105–1111.
[113] de Almeida L.M., Pineiro C.C., Leite M.C., Brolese G., Tramontina F.,
Feoli A.M., Gottfried C., Goncalves C.A. Resveratrol increases glutamate
uptake, glutathione content and S100B secretion in cortical astrocyte cultures.
Cell. Mol. Neurobiol. 2007;27:661–668.
[114] Kode A., Rajendrasozhan S., Caito S., Yang S.R., Megson I.L., Rahman I.
Resveratrol induces glutathione synthesis by activation of Nrf2 and protects
against cigarette smoke-mediated oxidative stress in human lung epithelial
cells. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008;294:L478–L488.
[115] Maher P. The flavonoid fisetin promotes nerve cell survival from trophic
factor withdrawal by enhancement of proteasome activity. Arch. Biochem.
Biophys. 2008;476:139–144.
[116] Maher P., Salgado K.F., Zivin J.A., Lapchak P.A. A novel approach to
screening for new neuroprotective compounds for the treatment of stroke. Brain
Res. 2007;1173:117–125.
[117] P. Kumar and A. Kumar, “Protective effect of hesperidin and naringin
against 3-nitropropionic acid induced Huntington’s like symptoms in rats:
possible role of nitric oxide,” Behavioural Brain Research, vol. 206, no. 1, pp.
38–46, 2010.
[118] Begum AN, Jones MR, Lim GP, Morihara T, Kim P, Heath DD, Rock CL,
Pruitt MA, Yang F, Hudspeth B, et al.: Curcumin structure-function,
bioavailability, and efficacy in models of neuroinflammation and Alzheimer's
disease.J Pharmacol Exp Ther 2008, 326:196-208.
[119] Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB: Curcumin as "Curecumin": from
kitchen to clinic. Biochem Pharmacol 2008, 75:787-809.
[120] Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS,
Chen PP, Kayed R, Glabe CG, Frautschy SA, Cole GM: Curcumin inhibits
47
formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces
amyloid in vivo. J Biol Chem 2005, 280:5892-5901.
[121] Barry J, Fritz M, Brender JR, Smith PE, Lee DK, Ramamoorthy A:
Determining the effects of lipophilic drugs on membrane structure by solid-state
NMR spectroscopy: the case of the antioxidant curcumin. J Am Chem Soc
2009, 131:4490-4498.
[122] Kunwar A, Sandur SK, Krishna M, Priyadarsini KI: Curcumin mediates
time and concentration dependent regulation of redox homeostasis leading to
cytotoxicity in macrophage cells. Eur J Pharmacol 2009, 611:8-16.