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ANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
INDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. ANEMIA
3. NEUTROPENIA
4. TROMBOCITOPENIA
5. ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN
6. BIBLIOGRAFÍA
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1. INTRODUCCIÓN
Las alteraciones hematológicas son frecuentes en el curso de la infección por
el VIH, aunque su incidencia ha disminuido de forma importante desde la
introducción del tratamiento antirretroviral combinado de alta eficacia (TAR).
Las manifestaciones hematológicas asociadas a la infección por VIH incluyen:
- Citopenias: anemia, neutopenia, linfopenia, trombocitopenia o la combinación
de varias de ellas (bicitopenia, pancitopenia).
- Alteraciones de la coagulación: enfermedad tromboembólica, púrpura
trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome urémico-hemolítico (SUH).
- Neoplasias linfoides
Las citopenias son las alteraciones más frecuentes y su incidencia es mayor
conforme avanza la inmunodepresión. Pueden ser causadas directamente por
el VIH o ser secundarias a otras enfermedades asociadas o al uso de
fármacos. La linfopenia es una consecuencia directa del VIH, al infectar a los
linfocitos CD4 y causar su destrucción progresiva. El VIH produce supresión de
la hematopoyesis, que puede causar anemia, neutropenia y trombocitopenia,
posiblemente por varios mecanismos, que incluyen la infección directa de las
células precursoras hematopoyéticas CD34+, alteraciones en la producción de
citoquinas (interferón gamma y factor de necrosis tumoral) y factores de
crecimiento celular (los niveles circulantes de eritropoyetina y de factor
estimulante de las colonias de granulocitos pueden estar disminuidos en
pacientes VIH), y cambios en el estroma de la médula ósea. La
trombocitopenia por VIH también se debe a destrucción periférica de plaquetas
por mecanismo inmune.
En todo paciente con citopenias de causa no explicada se debe descartar la
infección por el VIH.
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En este capítulo se revisa la etiología, el diagnóstico y el manejo terapéutico de
la anemia, neutropenia, trombocitopenia y alteraciones de la coagulación
asociadas a la infección por VIH. Las neoplasias linfoides se discuten en un
capítulo posterior.
2. ANEMIA
La anemia y la linfopenia son las alteraciones hematológicas más frecuentes
asociada a la infección por el VIH. La anemia llega a afectar hasta al 60-80%
de las personas con estadios avanzados de la enfermedad. Su incidencia anual
se incrementa con la progresión de la infección por el VIH, siendo de alrededor
del 3% en los pacientes asintomáticos con linfocitos CD4 mayores de 200/mm3,
del 12% en los asintomáticos con CD4 menores de 200/mm3 y del 37% en los
pacientes con enfermedades definitorias de SIDA. Por otra parte, el TAR
reduce de forma muy importante la incidencia de anemia.
Se han identificado varios factores de riesgo para desarrollar anemia, que
incluyen: volumen corpuscular medio (VCM) de los hematíes menor de 80 fL,
recuento de CD4 menor de 200/mm3, Carga Viral (CV) plasmática del VIH
mayor de 50.000 copias/ml y uso de zidovudina en los últimos seis meses.
La presencia de anemia en los pacientes infectados por el VIH se asocia con
un incremento de la morbilidad y de la mortalidad, siendo un factor de riesgo
independiente de disminución de la supervivencia.
Etiología
Las posibles causas de anemia en personas VIH son múltiples y se resumen
en la Tabla 1. Con frecuencia la anemia tiene un origen multifactorial y es
debida a los efectos de varios factores etiológicos asociados.
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• Infecciones:
Son una causa frecuente de citopenias y siempre se deben tener en cuenta en
la evaluación diagnóstica de un paciente VIH con anemia.
El VIH, por si mismo, puede contribuir en la producción de anemia, al ser capaz
de alterar la hematopoyesis como se comentó anteriormente.
Muchas infecciones oportunistas pueden causar anemia:
- Las infecciones víricas pueden suprimir la función de la médula ósea
causando citopenias. La anemia, en general leve o moderada, es común en las
infecciones por citomegalovirus (CMV) y por virus Epstein Bar (VEB). El
Parvovirus B19 infecta a los precursores eritrocíticos de la médula ósea,
produciendo anemia crónica, con frecuencia severa, por aplasia pura de células
rojas en los pacientes inmunodeprimidos.
- Las infecciones bacterianas, sobre todo cuando cursan con bacteriemia o
sepsis, pueden causar anemia y otras citopenias.
- Las infecciones diseminadas por micobacterias y hongos pueden infiltrar la
médula ósea y alterar la hematopoyesis, produciendo anemia u otras
citopenias, incluyendo pancitopenia. Las causas más comunes son las
infecciones por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium e
Histoplasma capsulatum, y con mucha menos frecuencia las infecciones por
otras micobacterias atípicas, Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans,
Candida y Penicillium marneffei.
- Algunas infecciones parasitarias pueden causar anemia. La leishmaniasis
visceral cursa típicamente con pancitopenia por infiltración de la médula ósea.
• Neoplasias:
La infiltración de la médula ósea por células malignas es otra causa de anemia
y de otras citopenias. En los pacientes con infección por VIH los linfomas no
Hodgkin (LNH) son la etiología más frecuente, siendo menos comunes la
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Enfermedad de Hodgkin, la enfermedad de Castleman, el Sarcoma de Kaposi y
otros tumores malignos.
• Alteraciones en el metabolismo del hierro:
Muchos pacientes presentan alteraciones en el metabolismo del hierro
característicos de la anemia de las enfermedades inflamatorias crónicas, con
niveles séricos de hierro y transferrina reducidos y concentraciones normales o
elevadas de ferritina.
En un menor número de casos se objetiva anemia ferropénica, secundaria a
pérdidas de sangre por el tracto gastrointestinal. Pueden ser causadas por
úlceras gastroduodenales, gastritis, Sarcoma de Kaposi o LNH del tubo
digestivo y por infecciones gastrointestinales por virus (sobre todo
citomegalovirus), bacterias y parásitos.
• Deficiencias nutricionales
Son frecuentes en los pacientes con infección por VIH avanzada con
inmunodepresión severa, como consecuencia de anorexia, malnutrición,
malabsorción y alteraciones gastrointestinales por fármacos, se pueden
producir déficit de vitamina B12 y de ácido fólico, con macrocitosis y anemia
secundarias.
La deficiencia de vitamina B12 se puede deber a malabsorción, aclorhidria con
reducción en la producción de factor intrínseco y alteración en las proteínas
transportadoras de cobalamina. En algunos estudios se ha encontrado una
disminución de las concentraciones séricas de vitamina B12 hasta en el 10%
de los pacientes con infección por VIH y en más del 20% de los pacientes con
SIDA.
La deficiencia de folatos puede ser consecuencia de una ingesta inadecuada y
de malabsorción.
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• Hemólisis
Es una causa poco frecuente de anemia en estos pacientes. Puede ocurrir por
varios mecanismos:
- Anemia hemolítica autoinmune: aunque se puede encontrar un test de
Coombs directo positivo hasta en el 18% de los pacientes con SIDA, raramente
se produce hemólisis. La presencia de anticuerpos anti-eritrocíticos parece ser
secundaria a la hipergammaglobulinemia asociada a la infección por VIH y
excepcionalmente se han descrito casos de anemia hemolítica autoinmune en
estos pacientes.
- Hemólisis inducida por fármacos: la dapsona y la primaquina pueden causar
anemia, que puede ser severa en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. La ribavirina produce anemia hemolítica con frecuencia.
- Hemólisis microangiopática: la coagulación intravascular diseminada (CID), la
PTT y el SUH pueden causar anemia hemolítica microangiopática en los
pacientes VIH. La presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica
debe hacer sospechar estos trastornos.
• Hiperesplenismo
Loa pacientes con hepatopatías crónicas por VHB o VHC y cirrosis hepática
pueden presentar citopenias secundarias a hiperesplenismo.
• Mielosupresión inducida por fármacos
Una de las causas más frecuentes de anemia en los pacientes con infección
por VIH es la toxicidad inducida por fármacos.
Muchos fármacos, utilizados en el tratamiento de la infección por VIH y de sus
enfermedades asociadas, pueden producir anemia y otras citopenias por
supresión de la hematopoyesis.
Entre los antirretrovirales la zidovudina (ZDV) es el que con más frecuencia
produce anemia por mielosupresión. En los estudios iniciales, en los que se
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utilizaban dosis altas de ZDV (1500 mg/día) en pacientes con infección por VIH
avanzada con inmunodepresión severa, más del 25% desarrollaban anemia
macrocítica. Posteriormente se ha demostrado que el riesgo de anemia es
mucho menor (<5-10%) con la dosis que se emplea en la actualidad (500-600
mg/día) y cuando los pacientes están menos inmunodeprimidos. La ZDV
produce macrocitosis (VCM > 110 fL) aislada con mucha más frecuencia que
anemia, objetivándose prácticamente en todos los pacientes que reciben este
fármaco. La toxicidad mitocondrial con disminución de la síntesis de ADN
mitocondrial es el mecanismo patogénico por el que la ZDV produce
macrocitosis y anemia.
Otros antirretrovirales raramente causan anemia. La estavudina puede producir
macrocitosis y en ocasiones anemia, aunque con menos frecuencia que la
ZDV.
Otros fármacos utilizados en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades
asociadas a la infección por VIH pueden causar anemia por mielosupresión
(ver Tabla 1).
• Hipogonadismo:
El hipogonadismo es frecuente en los pacientes con infección por VIH
avanzada. En un estudio observacional se objetivó que la anemia era más
frecuente en pacientes con niveles séricos de testosterona bajos.
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Tabla 1: Causas de Anemia en los pacientes con Infección por VIH
1. Infecciones: - Infecciones por Virus: VIH, CMV, VEB, Parvovirus B19 - Infecciones por Bacterias: Bacteriemia, Sepsis - Infecciones por Micobacterias: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, otras Micobacterias atípicas - Infecciones por Hongos: Histoplasma capsulatum, Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, Cándida, Penicillium marneffei - Infecciones por Parásitos: Leishmania 2. Neoplasias: Linfomas no Hodgkin, Enfermedad de Hodgkin, Enfermedad de Castleman, Sarcoma de Kaposi, otros tumores malignos 3. Alteraciones en el Metabolismo del Hierro: - Anemia de las enfermedades inflamatorias crónicas - Deficiencia de Hierro (Anemia ferropénica) 4. Deficiencias Nutricionales: Anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12 o de ácido Fólico 5. Hemólisis: - Anemia hemolítica autoinmune - Hemólisis Inducida por Fármacos: Dapsona, Primaquina, Ribavirina - Hemólisis Microangiopática: CID, PTT, SUH 6. Hiperesplenismo: - Hepatitis crónica por VHB/VHC - Cirrosis hepática 7. Fármacos: - Antirretrovirales: Zidovudina, Estavudina, otros - Antimicrobianos: Trimetoprim- sulfametoxazol, Ganciclovir, valganciclovir, Ribavirina, Anfotericina B, Flucitosina, Pentamidina, Pirimetamina, Sulfadiacina, Dapsona, Primaquina, Trimetrexate, Otros - Agentes antineoplásicos - Interferón - Inmunoglobulina Anti-Rh 8. Hipogonadismo
Evaluación diagnóstica
Es necesario realizar una historia clínica completa, que incluya una anamnesis
y una exploración física minuciosas, buscando síntomas o signos que nos
orienten hacia la etiología de la anemia. Hay que valorar con cuidado la historia
farmacológica del paciente. Entre las pruebas complementarias hay que
realizar: hemograma completo, con reticulocitos, frotis en sangre periférica y
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velocidad de sedimentación; estudio de coagulación; bioquímica sérica con
urea, creatinina, bilirrubina (directa e indirecta), transaminasas , LDH,
sideremia, transferrina y saturación, ferritina, niveles de vitamina B12 y ácido
fólico; y otras pruebas diagnósticas en función de la sospecha clínica
(haptoglobina, test de Coombs, etc). En algunas ocasiones, cuando la anemia
es refractaria al tratamiento o el diagnóstico continúa siendo incierto, se
pueden determinar los niveles de eritropoyetina sérica y realizar un aspirado y
biopsia de médula ósea, con examen citológico, histológico y microbiológico
(bacterias, micobacterias, hongos, leishmania). Si sospechamos infección por
parvovirus B19 las pruebas serológicas tienen poco valor en estos pacientes y
el diagnóstico se realiza mediante la detección del ADN del virus por PCR en
sangre o médula ósea.
El estudio citológico, anatomopatológico y microbiológico del aspirado y
biopsia de la médula ósea puede dar información importante en el proceso
diagnóstico de los pacientes con infección por el VIH y anemia u otras
citopenias, aunque no es necesario realizarla rutinariamente.
El propio VIH puede producir alteraciones en la médula ósea, que incluyen
incremento de histiocitos y células reticulares, plasmocitosis, presencia de
agregados linfocítarios, cambios mielodisplásicos y fibrosis. En los pacientes
con anemia por zidovudina o por deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico se
pueden observar cambios megaloblásticos. La presencia de granulomas
sugiere infección por micobacterias. En algunas ocasiones la médula
proporciona el diagnóstico etiológico de la anemia u otras citopenias, al
objetivarse infiltración por células malignas en los linfomas u otras neoplasias,
identificación de micobacterias, hongos o leishmanias, o la presencia de
pronormoblastos gigantes característicos de la infección por parvovirus B19. En
pacientes con fiebre y citopenias, sin otros signos de localización, la biopsia de
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médula ósea proporciona el diagnóstico etiológico hasta en el 30% de los
casos, siendo las infecciones por micobacterias y los linfomas los procesos
más frecuentes.
La biopsia de médula está especialmente indicada en los pacientes con
citopenias y fiebre o síntomas constitucionales no explicados (astenia,
anorexia, pérdida de peso), presencia de células atípicas en sangre periférica y
en el estadiaje de los linfomas u otras neoplasias.
Tratamiento
Las opciones terapéuticas de la anemia asociada a la infección por el VIH
incluyen el TAR, el tratamiento de las causas de anemia secundaria y, en
ocasiones, la transfusión o la administración de estimulantes de la eritropoyesis
(eritropoyetina)
● TAR:
Reduce de forma muy significativa la incidencia y la intensidad de la
anemia en los pacientes con infección por VIH, especialmente si no incluye
zidovudina. Además, mejora la anemia y otras citopenias causadas
directamente por el VIH.
● Tratamiento de las causas de anemia secundaria:
Incluye: retirar o reducir la dosis de todos los fármacos que producen anemia,
siempre que sea posible; tratar las infecciones y las neoplasias; administrar
suplementos de hierro, vitamina B12 o ácido fólico, si se diagnostican estas
deficiencias; administrar ciclos de inmunoglobulinas intravenosas (400
mg/kg/día durante 5-10 días) en la anemia por parvovirus B19; tratar la PTT y
el SUH, así como cualquier otro proceso causante de anemia
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● Transfusión de concentrados de hematíes:
Está indicada en pacientes con anemia aguda grave secundaria a hemorragias
y con anemia crónica severa sintomática, como tratamiento coadyuvante al de
la enfermedad causal.
● Administración de estimulantes de la eritropoyesis:
La administración de eritropoyetina humana recombinante (rEPO) o de
darbepoetina (análogo de la rEPO) puede disminuir las necesidades de
transfusión en los pacientes con anemia sintomática asociada a la infección por
VIH que no responde a otras medidas terapéuticas. Es solo eficaz cuando los
niveles séricos de eritropoyetina están disminuidos (<500 UI/L). Por lo tanto,
está indicada en los pacientes con anemia sintomática y concentraciones
séricas de eritropoyetina <500 UI/L.
La dosis inicial recomendada de rEPO es de 100 U/kg subcutáneas tres veces
en semana, pudiendo incrementarse en función de la respuesta hasta 300
U/kg. Como alternativa se puede utilizar una dosis única de 40.000 a 60.000 U
administrada una vez a la semana. En lugar de rEPO se puede utilizar
darbepoetina a dosis equivalentes (200-300 μg subcutáneos una vez a la
semana)
3. NEUTROPENIA
La frecuencia de neutropenia en las personas con infección por el VIH se
correlaciona con el estadio de la enfermedad y con el grado de
inmunodepresión, afectando a un 5-10% de los pacientes con infección por VIH
asintomática y hasta a un 50% de los pacientes con enfermedad avanzada con
criterios de SIDA. Al igual que el resto de manifestaciones hematológicas su
incidencia ha disminuido desde la introducción del TAR.
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La neutropenia se define como un recuento absoluto de neutrófilos en sangre
inferior a 1500/mm3. El riesgo de desarrollar infecciones y la gravedad de las
mismas se correlaciona con la cifra de neutrófilos, aumentando cuando es
menor de 1000/mm3 y siendo muy elevado cuando es menor de 500/mm3.
La neutropenia asociada a la infección por VIH suele ser leve (1000-1500/mm3)
o moderada (500-1000/mm3) y con frecuencia no representa un problema
clínico importante. La neutropenia grave (<500/mm3) se asocia sobre todo a
tratamientos antineoplásicos.
Los pacientes VIH positivos con neutropenia moderada o grave tienen mayor
riesgo de desarrollar infecciones y sepsis, sobre todo causadas por bacterias
(bacteriemia, neumonía, meningitis, colitis, infecciones de tejidos blandos, etc)
y hongos (principalmente por Candida, y Aspergillus). La neutropenia es un
factor de riesgo independiente de aumento de la mortalidad en pacientes con
infecciones.
Etiología
La etiología de la neutropenia en los pacientes con infección por VIH con
frecuencia es multifactorial, debiéndose a los efectos combinados del propio
VIH, fármacos, infecciones asociadas y en ocasiones tumores.
En la Tabla 2 se recogen las principales causas de neutropenia.
El VIH, como se comentó anteriormente, puede producir alteraciones en la
hematopoyesis que pueden causar neutropenia y otras citopenias. Anticuerpos
antineutrófilos se detectan con frecuencia en estos pacientes, pero no juegan
un papel patogénico en la neutropenia. Por otra parte, el TAR, especialmente si
no contiene zidovudina, disminuye el riesgo de neutropenia.
Los fármacos son los responsables de más del 50% de los casos de
neutropenia asociada a la infección por VIH. Los más frecuentemente
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implicados incluyen la zidovudina, el trimetoprim-sulfametoxazol, el ganciclovir
y los antineoplásicos.
Muchas infecciones oportunistas pueden causar neutropenia y otras citopenias,
así como los linfomas y otras neoplasias, fundamentalmente por afectación de
la médula ósea (tabla 2). Por último, el hiperesplenismo secundario a
enfermedad hepática crónica puede causar neutropenia.
Tabla 2: Causas frecuentes de neutropenia en pacientes VIH positivos
1. Fármacos: Zidovudina. Otros antirretrovirales (raro) Ganciclovir. Valganciclovir. Foscarnet. Aciclovir Trimetoprim-sulfametoxazol. Otras sulfonamidas Pirimetamina. Pentamidina, Anfotericina B. Fluocitosina Interferón α, Antineoplásicos. 2. Infecciones: VIH, CMV, VEB, vírus de la hepatites, influenza, dengue Bacteriemia/sepsis, Infecciones por Salmonella, Infecciones diseminadas por micobacterias (tuberculosis, Mycobacterium avium),Infecciones fúngicas diseminadas (Histoplasma, otras), Leishmania. 3. Neoplasias: LNH, Enfermedad de Hodgkin otras neoplasias con infiltración de médula ósea 4. Hiperesplenismo: Hepatopatía crónica por VHB/VHC, Cirrosis hepática
Evaluación diagnóstica
Es similar a la descrita anteriormente en los pacientes con anemia, incluyendo
las indicaciones para realizar biopsia de médula ósea.
Tratamiento
El TAR disminuye el riesgo de desarrollar neutropenia y mejora la neutropenia
causada directamente por el VIH, especialmente con las pautas que no
incluyen zidovudina.
La retirada o la disminución de la dosis, siempre que sea posible, de los
fármacos potencialmente responsables y el tratamiento de las enfermedades
asociadas al VIH que causan neutropenia son fundamentales en el manejo de
estos pacientes.
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En determinadas situaciones, si la neutropenia persiste a pesar de las medidas
anteriores, está indicada la administración de factores estimulantes de la
mielopoyesis, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o
el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), que
aumentan el número y la actividad funcional de los neutrófilos.
Tanto el G-CSF como el GM-CSF han demostrado su eficacia en el tratamiento
de la neutropenia asociada a la infección por VIH, incrementando el recuento
de neutrófilos y disminuyendo el riesgo de desarrollar infecciones. Sin
embargo, el impacto que tienen estos tratamientos sobre la supervivencia no
está bien establecido. En estudios de casos y controles disminuyen la
mortalidad de los pacientes con infección por VIH y neutropenia, pero este
efecto no se ha podido demostrar en ensayos clínicos controlados.
Las indicaciones actuales para su uso incluyen:
- Prevención de las infecciones en pacientes con neutropenia severa
(<500/mm3), puesto que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones graves.
- Tratamiento de los pacientes con neutropenia (en general <1000/mm3) e
infecciones graves.
- Prevención de la neutropenia en pacientes que reciben quimioterapia para el
cáncer.
En general es preferible el uso de G-CSF por tener menos efectos secundarios
que el GM-CSF. La dosis inicial recomendada de G-CSF es de 1-5
microgramos/kg/día por vía subcutánea, pudiéndose aumentar de forma
escalonada hasta 10 microgramos/kg/día. El objetivo es conseguir una cifra de
neutrófilos >1000-2000/mm3. Posteriormente, 300 microgramos tres veces en
semana suelen ser suficientes como terapia de mantenimiento.
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4. TROMBOCITOPENIA
La trombocitopenia es frecuente en las personas infectadas por el VIH. En la
era previa al TAR afectaba hasta al 40% de los pacientes a lo largo del curso
de la enfermedad. Desde la introducción del TAR su incidencia ha disminuido
de forma muy importante, afectando en la actualidad al 10-15% de los
pacientes. Los principales factores de riesgo incluyen no recibir TAR, no tener
la replicación del VIH controlada a pesar del tratamiento, el diagnóstico clínico
de SIDA, tener unos linfocitos CD4 < 200/mm3 , la edad > de 45 años, el uso de
drogas intravenosas y estar coinfectado por VHC o VHB.
Puede aparecer en cualquier estadio evolutivo de la infección por el VIH, desde
la fase asintomática hasta el SIDA, aunque su incidencia aumenta con la
inmunodepresión progresiva, siendo más frecuente cuando la cifra de CD4 es
menor de 200/mm3. Constituye la primera manifestación de la infección por el
VIH en el 10% de los pacientes. En una gran cohorte europea la prevalencia de
infección por VIH en pacientes con trombocitopenia de causa no filiada fue del
3,2 %, por lo que en todas las personas con trombocitopenia no explicada se
deben realizar pruebas serológicas para el VIH para descartar esta infección.
La intensidad de la trombocitopenia es variable, siendo más frecuente el
descenso leve o moderado de las plaquetas. En un estudio prospectivo el 27%,
11% y 5% de los pacientes tenían plaquetas <150.000/mm3, <100.000/mm3, y
< 50.000/mm3, respectivamente. Las hemorragias espontáneas son raras
cuando la cifra de plaquetas es mayor de 10.000/mm3.
Etiología
Las causas de trombocitopenia pueden dividirse en dos grandes grupos:
Trombocitopenia primaria por el VIH y Trombocitopenias secundarias (Tabla 3)
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1. Trombocitopenia primaria por VIH (Púrpura trombocitopénica por VIH)
Es la causa más frecuente de trombocitopenia en pacientes con infección por
el VIH que no reciben TAR o que no tienen la replicación viral controlada.
Patogénicamente se produce principalmente por dos mecanismos:
- Reducción de la supervivencia de las plaquetas: causada por destrucción
periférica aumentada de mecanismo inmune, mediada por anticuerpos
antiplaquetarios (debido a que existe una reactividad cruzada entre anticuerpos
dirigidos frente a las glicoproteínas 160/120 del VIH y las glicoproteínas del
complejo IIb/IIIa de las plaquetas) y por adherencia de inmunocomplejos en la
superficie plaquetaria. Con posterior destrucción de las plaquetas por
macrófagos del sistema reticuloendotelial, fundamentalmente esplénico.
- Disminución de la producción de plaquetas: causada por infección directa del
VIH de las células progenitoras de plaquetas, lo que produce alteraciones
ultraestructurales y funcionales en los megacariocitos, con producción ineficaz
de plaquetas, a pesar de que cuantitativamente el número de megacariocitos
en la medula ósea esté normal o aumentado.
La intensidad de la trombocitopenia en estos pacientes es variable. Sin
embargo, las hemorragias clínicamente significativas son poco frecuentes y
raramente ocurren con plaquetas mayores de 20.000/mm3. Pueden aparecer
hemorragias cutáneas con mínimos traumatismos, púrpura petequial,
equímosis espontáneas, metrorragias, epistaxis, gingivorragias, hematuria y en
casos graves, en general con plaquetas < 10,00/mm3, hemorragias viscerales
(digestiva, cerebral, etc). Los pacientes pueden tener recuentos plaquetarios
muy bajos sin clínica hemorrágica y hasta en un 20% de los casos la
trombocitopenia remite de forma espontánea.
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Tabla 3: Causas de trombocitopenia en pacientes con infección por el VIH
1. Trombocitopenia primaria por el VIH 2 Trombocitopenias secundarias: - Infecciones: Bacteriemia/sepsis,Tuberculosis diseminada, Infección diseminada por Mycobacterium avium, Bartonelosis, Infecciones fúngicas diseminadas, Leishmaniasis visceral, Toxoplasmosis, Infecciones víricas (CMV, VEB,...), etc - Neoplasias: LNH, Enfermedad de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Enfermedad de Castleman, Carcinomas metastásicos - Toxicidad por Trimetoprim-sufametoxazol, Sulfonamidas, Fármacos: Pirimetamina,Pentamidina, Trimetrexate, Anfotericina B, Ketoconazol, Fluocitosina, Rifampicina, Rifabutina, Pirazinamida, Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir, Foscarnet, Aciclovir, Interferón, Antineoplásicos, Heparina, Zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina. - Hiperesplenismo: Hepatitis crónica por VHB/VHC, Cirrosis hepática - Microangiopatías CID, PTT, SUH Trombóticas:
2. Trombocitopenias secundarias
Las principales causas de trombopenia secundaria se resumen en la Tabla 3
El mecanismo fundamental de la trombocitopenia secundaria a infecciones,
neoplasias y toxicidad por fármacos es la mielosupresión. En algunas
infecciones, sobre todo víricas (CMV, VEB,…), en el hiperesplenismo y en las
microangiopatías trombóticas la destrucción de plaquetas se produce sobre
todo a nivel periférico.
Evaluación diagnóstica
El diagnóstico de trombocitopenia primaria por el VIH se basa en la exclusión
de las causas de trombocitopenia secundaria. Es necesario realizar una historia
clínica completa, que incluya una anamnesis y exploración física minuciosas,
buscando síntomas o signos que nos orienten hacia la etiología de la
trombocitopenia. Hay que valorar con cuidado la historia farmacológica del
paciente. Entre las pruebas complementarias hay que realizar un hemograma
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completo, con frotis en sangre periférica y velocidad de sedimentación, un
estudio de coagulación y una bioquímica sérica con urea, creatinina, bilirrubina,
transaminasas y LDH, así como otras pruebas diagnósticas en función de la
sospecha clínica. En algunas ocasiones, cuando el diagnóstico continúe siendo
incierto, habrá que realizar un aspirado y biopsia de médula ósea, con examen
citológico, histológico y cultivos (bacterias, micobacterias, hongos, leishmania).
En la figura 1 se muestra el algoritmo diagnóstico de la trombocitopenia
asociada a la infección por el VIH.
Tratamiento
● Trombocitopenia primaria por el VIH
Una vez excluidas las causas de trombocitpenia secundaria y suspendidos los
fármacos potencialmente responsables, se debe valorar individualmente el
tratamiento de la trombocitopenia por el VIH.
El objetivo del tratamiento es aumentar la cifra de plaquetas y evitar las
hemorragias, no siendo imprescindible normalizar el recuento plaquetario,
siendo una cifra aceptable tener más de 50.000 plaquetas/mm3.
Existen varias opciones terapéuticas, siendo el TAR la terapia de elección. El
resto de posibilidades terapéuticas se valorarán si la respuesta al TAR es
inadecuada o según las circunstancias individuales de cada caso.
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Figura 1: Algoritmo diagnóstico de la trombocitopenia
Los pacientes con trombocitopenia leve o moderada (plaquetas >30.000/mm3)
y sin diátesis hemorrágica, en general responden al TAR y no suelen precisar
otros tratamientos
Los pacientes con trombocitopenia severa (plaquetas < 30.000/mm3), los que
presentan evidencia clínica de sangrado, los que tienen otras alteraciones de la
coagulación asociados y los que requieren una exploración invasiva o
intervención quirúrgica a corto plazo, pueden necesitar otros tratamientos
además del TAR.
Las posibles opciones para el tratamiento de la trombocitopenia primaria por
Trombocitopenia
Valorar causas de Trombocitopenia secundaria
Si el diagnóstico es incierto realizar Médula ósea
Médula ósea “normal” Megacariocitos normales o aumentados
Médula ósea “anormal” Megacariocitos disminuidos o ausentes
Trombocitopenia primaria por el VIH
- Infecciones víricas (CMV, VEB,....) - Hiperesplenismo - Microangiopatías trombóticas
Infección o Infiltración de Médula ósea
Toxicidad por Fármacos
Infecciones Oportunistas
Neoplasias
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VIH incluyen:
- Tratamiento antirretroviral:
En la era previa al TAR la zidovudina en monoterapia (500-1000 mg/día)
conseguía incrementar el recuento de plaquetas a partir de la 2ª-4ª semana de
iniciar el tratamiento en muchos pacientes, obteniéndose un mayor número de
respuestas y una mayor duración de las mismas con dosis altas (1.000 mg/día).
En la actualidad iniciar TAR en los pacientes sin tratamiento previo o
modificarlo en los pacientes con fracaso virológico, para conseguir suprimir la
replicación del VIH (carga viral indetectable) es la terapia de elección en los
pacientes con trombocitopenia por el VIH. El TAR produce incrementos
sostenidos de la cifra de plaquetas en la mayoría de los pacientes, asociándose
su eficacia con una respuesta virológica adecuada al tratamiento. El tiempo
medio de inicio de la respuesta es de alrededor de 2 semanas. Si se interrumpe
el TAR el recuento de plaquetas con frecuencia vuelve a descender.
La pauta de TAR que se debe utilizar será una las recomendadas en la
actualidad por las guías nacionales e internacionales, que en general no
incluyen zidovudina en la terapia inicial (ver capítulos de tratamiento
antirretroviral). Algunos autores recomiendan incluir zidovudina en la pauta de
TAR en los pacientes en los que la trombocitopenia no mejora a pesar del TAR
o que la desarrollan recibiendo terapia antirretroviral, aunque posiblemente lo
importante es conseguir suprimir la replicación viral independientemente de la
combinación de antirretrovirales que se utilice.
Se debe considerar asociar otros tratamientos al TAR en las siguientes
situaciones:
- La trombocitopenia no responde al tratamiento antirretroviral
- Se producen recaídas de la trombocitopenia a pesar de TAR supresor
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- Trombocitopenia que requiere aumentar rápidamente la cifra de
plaquetas: hemorragia activa, especialmente si es grave;
trombocitopenia severa (< 30.000/mm3) u otras alteraciones de la
coagulación asociadas (ejemplo: hemofilia), por el elevado riesgo de
sangrado; necesidad de exploración invasiva o intervención quirúrgica a
corto plazo, debido al riesgo de hemorragias.
- Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV):
Son un tratamiento muy eficaz pero muy caro. Aumentan la cifra de plaquetas
en más del 90% de los pacientes. La respuesta es muy rápida, produciéndose
en veinticuatro horas o en pocos días, pero en general es poco duradera
(media de 3 semanas), por lo que puede ser necesario administrar ciclos
repetidos. Constituyen el tratamiento de elección, asociadas al TAR, en
situaciones de urgencia, en las que es necesario incrementar rápidamente la
cifra de plaquetas, como son la trombopenia muy intensa (<10.000/mm3), las
hemorragias graves y previamente a una intervención quirúrgica o exploración
invasiva. También se pueden utilizar si la respuesta al TAR es insuficiente.
Las IGIV saturan los receptores Fc del sistema reticuloendotelial, evitando la
destrucción de plaquetas recubiertas por anticuerpos o inmunocomplejos.
La dosis recomendada es de 2 gramos/Kg (400 mg/Kg/día intravenosos, 5 días
consecutivos, o 1 g/Kg/día intravenoso, 2 días consecutivos). Se pueden repetir
los ciclos si es necesario cada 2-3 semanas.
- Inmunoglobulina anti-D (anti-Rh):
Es una alternativa eficaz a las IGIV y más barata, pero solo es útil en pacientes
Rh positivos y no esplenectomizados. Responden alrededor del 75% de los
pacientes, en general de forma transitoria, por lo que se suelen necesitar dosis
repetidas cada 3-4 semanas.
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Produce hemólisis (descenso medio de la hemoglobina de 1-2 g/dl), por lo que
no se debe utilizar en pacientes con anemia importante.
La dosis inicial recomendada es de 25 a 50 μg/kg intravenosos, administrados
en 2 días consecutivos. En los que responden de puede continuar con una
dosis de mantenimiento de 6-13 μg/kg intramusculares una vez a la semana.
- Esteroides:
Producen una tasa de respuestas de hasta el 80% a las 3 semanas, pero solo
en un 10% la respuesta es sostenida tras discontinuar el tratamiento, por lo que
suele ser necesaria la terapia prolongada. Aunque los esteroides son muy
eficaces, el tratamiento prolongado tiene muchos efectos secundarios, puede
agravar la inmunosupresión, aumentar el riesgo de infecciones oportunistas y
de progresión del sarcoma de Kaposi. Por lo que en la actualidad solo se
recomiendan en pacientes que no responden a las medidas terapéuticas
anteriores y administrando solo ciclos cortos. La dosis es de 1 mg/kg/día de
prednisona durante 3-4 semanas, con posterior descenso rápido a 5-10 mg/día
y suspensión lo antes posible.
- Transfusión de plaquetas:
Su beneficio es muy transitorio, dada la vida media corta de las plaquetas. Solo
está indicada en pacientes con hemorragias graves o como preparación
quirúrgica.
- Dapsona y Danazol:
Cuando la respuesta al TAR es inadecuada se puede valorar añadir dapsona
(50-100 mg/día) o danazol (400-800 mg/día). Aunque pueden ser útiles en
algunos pacientes, la experiencia y eficacia con estos fármacos es limitada.
- Interferón α:
Puede ser útil en algunos pacientes con trombocitopenia refractaria a otros
tratamientos, aunque la respuesta suele ser transitoria tras su interrupción. Sus
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efectos secundarios limitan su utilización. La dosis empleada es de 3 millones
de unidades subcutáneas tres veces por semana, al menos durante 3
semanas.
- Vincristina:
La experiencia con este fármaco es limitada y se ha usado sobre todo en
pacientes con sarcoma de Kaposi y trombocitopenia. Puede agravar la
inmunodepresión. Valorar su uso solo si no hay otras opciones terapéuticas. La
dosis utilizada es de 1 mg intravenoso por semana, al menos durante 3
semanas.
- Esplenectomía:
Es muy eficaz, con respuestas mantenidas en más del 80% de los pacientes.
Está indicada en casos de trombocitopenia persistente a pesar de TAR y otros
tratamientos de segunda línea o en los que se requieren dosis repetidas
múltiples de IGIV o anti-D para mantener la cifra de plaquetas.
Se debe vacunar al paciente previamente a la cirugía frente a Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis, para disminuir el
riesgo de sepsis por estos microorganismos.
- Radioterapia esplénica:
Se tiene menos experiencia que con la esplenectomía y la duración de la
respuesta suele ser inferior a los 6 meses. Está indicada en casos de
contraindicación de la esplenectomía. La dosis de radiación total es de 9-10
Gy.
- Rituximab:
Existe muy poca experiencia con este anticuerpo monoclonal anti-CD20 en
pacientes con trombocitopenia por el VIH y se debe reservar para pacientes
que no responden a otras opciones terapéuticas, incluida la esplenectomía.
- Factores de crecimiento plaquetario (estimulantes de la trombopoyesis):
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La experiencia con trombopoyetina (factor de crecimiento de megacariocitos
humanos recombinante), interleukina 11 y con agonistas de los receptores de
la trombopoyetina (eltrombopag, romiplostim) es limitado y se reserva en la
actualidad para pacientes que no responden a otros tratamientos, incluida la
esplenectomía.
En la figura 2 se recoge la estrategia terapéutica de la trombocitopenia por VIH.
● Trombocitopenia secundaria:
El manejo de la trombocitopenia secundaria en los pacientes con infección por
el VIH incluye la retirada de los fármacos potencialmente responsables y el
tratamiento de la enfermedad causal de base.
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Figura 2: Estrategia terapéutica escalonada en la Trombocitopenia
primaria por el VIH
Trombocitopenia primaria
Plaquetas > 30.000/mm3 y ausencia de diátesis hemorrágica
Plaquetas < 30.000/mm3 y/o diátesis hemorrágica y/o necesidad de cirugía o exploración invasiva
TAR TAR
Si hemorragia grave o plaquetas < 10.000/mm3 o necesidad de cirugía o exploración invasiva
Inmunoglobulinas intravenosas Si hemorragia grave o necesidad de cirugía o exploración invasiva urgentes trasfundir plaquetas como coadyuvante Si no hay respuesta Esteroides
Respuesta inadecuada o recaídas: IGIV o anti-Rh
Respuesta inadecuada o recaídas tras varios ciclos de IGIV o anti-Rh Valorar otros tratamientos: Esteroides, Dapsona, Danazol,
Respuesta inadecuada o recaídas: - Esplenectomía - Radioterapia esplénica si cirugía contraindicada
Respuesta inadecuada o recaídas: • Factores de crecimiento plaquetario o • Rituximab
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5. ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN
En los pacientes con infección por el VIH se han descrito varios trastornos de la
coagulación que pueden favorecer los fenómenos trombóticos, como son
mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, presencia de
anticuerpos antifosfolípido, deficiencia adquirida de proteína S o C y
microangiopatías trombóticas (PTT y SUH)
● Enfermedad tromboembólica venosa
El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en personas infectadas por
el VIH es mayor que en la población general.
En una cohorte prospectiva de más de 40.000 seropositivos, la incidencia de
trombosis venosa fue de 2,6 episodios/1000 pacientes/año. Los factores de
riesgo que se asociaron significativamente con eventos trombóticos fueron la
edad mayor de 45 años, el ingreso hospitalario, la presencia de infecciones
oportunistas y el tratamiento con acetato de megestrol o con indinavir. El uso
de otros antirretrovirales no incrementó el riesgo de eventos trombóticos.
En un estudio de casos y controles de la cohorte americana de veteranos, el
riesgo de enfermedad tromboembólica venosa fue significativamente mayor en
personas VIH positivas en comparación con las VIH negativas, tanto en la era
pre-TAR como post-TAR (11,3 versus 7,6 eventos por 1000 personas/año
antes de 1996 y 5,7 versus 3,3 eventos por 1000 personas/año desde 1996).
En un estudio retrospectivo, entre el año 1996 y el 2004, el riesgo de trombosis
venosa fue un 10% mayor y el de embolismo pulmonar un 43% mayor en
pacientes con infección por VIH comparados con controles sin infección por
VIH.
Los factores que se han implicado en el mayor riesgo de complicaciones
trombóticas en las personas VIH incluyen: infecciones oportunistas, neoplasias,
uso de catéteres venosos centrales, recuento bajo de CD4, carga viral del VIH
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elevada, hiperlipidemia, presencia de anticuerpos antifosfolípido, deficiencias
adquiridas de proteínas S y C, elevación de los niveles de factor VIII y
homocisteína e incremento del factor tisular de expresión de los monocitos
circulantes.
El manejo terapéutico de la enfermedad tromboembólica venosa es similar al
de la población general
● Anticuerpos Antifosfolípido
El síndrome antifosfolípido se caracteriza por la presencia de anticuerpos
antifosfolípido (anticuerpos anticardiolipinas y/o anticoagulante lúdico), al
menos en dos determinaciones analíticas, en pacientes con trombosis
arteriales o venosas.
En pacientes VIH con frecuencia se encuentran anticuerpos antifosfolípido
(hasta el 60% en algunas series), que se pueden sospechar por producir en los
estudios de coagulación una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina
activado que no corrige con plasma o por la presencia de un VDRL falso
positivo con pruebas treponémicas (TPHA, FTA) negativas. Sin embargo, no
parece estar aumentado el riesgo de enfermedad trombótica en la mayoría de
estos pacientes. Esto parece ser debido a que los anticuerpos antifosfolípido
asociados a la infección por VIH no están dirigidos frente a la β2-glicoproteina I,
lo que tiene importancia patogénica en la tendencia protrombótica del síndrome
antifosfolípido
La presencia de anticuerpos antifosfolípido en pacientes infectados por el VIH
no suele precisar tratamiento específico. En los raros casos en los que se
asocian con enfermedad trombótica, el tratamiento de elección es la
anticoagulación.
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● Deficiencia adquirida de proteínas S y C
Se han descrito algunos casos de enfermedad tromboembólica venosa en
pacientes con infección por VIH por déficit adquirido de proteínas S y C,
posiblemente relacionados con infecciones oportunistas.. El diagnóstico se
realiza detectando el déficit de estas proteínas en los estudios de laboratorio
específicos de hipercoagulabilidad. En estos casos el tratamiento indicado es la
anticoagulación.
● Púrpura Trombótica Trombocitopénica y Síndrome Urémico Hemolítico
Existe una mayor riesgo de microangiopatías trombóticas en los pacientes
infectados por el VIH, aunque su incidencia ha disminuido desde la introducción
del TAR. Los factores de riesgo para su desarrollo incluyen el recuento bajo de
CD4, la CV del VIH elevada, el SIDA previo y la coinfección por VHC.
La PTT es un síndrome cuyo diagnóstico se basa en la asociación de fiebre,
anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en el frotis de
sangre periférica, hiperbilirrubinemia indirecta, aumento de LDH y disminución
o ausencia de haptoglobina sérica), trombocitopenia, insuficiencia renal y
alteraciones neurológicas. En el SUH faltan las alteraciones neurológicas y la
insuficiencia renal es más intensa. Los trombos intravasculares hialinos son su
sustrato histológico.
La patogenia de la PTT y el SUH asociados a la infección por el VIH no está
bien establecida. Se ha sugerido que el daño endotelial causado por el VIH
sería el mecanismo patogénico inicial de estos trastornos.
Aunque son poco frecuentes, su mortalidad es muy elevada (mayor del 50%).
Sin embargo, existen opciones terapéuticas eficaces si se instauran
rápidamente, por lo que el diagnóstico y tratamiento precoz son esenciales.
El tratamiento de elección es TAR y plasmaféresis diaria con reposición con
plasma fresco hasta la normalización de las alteraciones clínico-analíticas,
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asociados o no a esteroides. El beneficio de los antiagregantes plaquetarios,
vincristina y de la esplenectomía es incierto, por lo que no se recomienda su
uso rutinario. La transfusión de plaquetas puede agravar el cuadro, por lo que
en general está contraindicada.
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