4

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

5

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Caspofungin MSD 50 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 50 mg de Caspofungin equivalentes a 55,5 mg de acetato de caspofungina. Lista de excipientes, en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. El vial contiene un polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la anfotericina B, formulaciones de lípidos de anfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva. 4.2 Posología y forma de administración Caspofungin MSD debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas. Después de la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosa lenta durante 1 hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda Caspofungin MSD junto con otros medicamentos, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILIZE DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. Para las normas de reconstitución véase el apartado 6.6. Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda Caspofungin MSD 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg. La duración del tratamiento se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, de la recuperación de la inmunosupresión y de la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas. En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30% aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencia limitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores. No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2).

6

En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En caso de insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh) se recomienda, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, una dosis diaria de 35 mg de Caspofungin MSD. No existe experiencia clínica en casos de insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4). No se ha estudiado el acetato de caspofungina en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años. Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra Caspofungin MSD con ciertos inductores de enzimas metabólicas se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de Caspofungin MSD hasta 70 mg, después de la dosis de carga habitual de 70 mg (véase el apartado 4.5). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al acetato de caspofungina o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se debe limitar el uso concomitante de Caspofungin MSD con ciclosporina a aquellos pacientes en los que el posible beneficio supere el posible riesgo (véase el apartado 4.5). Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y el aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. Si Caspofungin MSD y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. Se recomienda una dosis reducida de mantenimiento en la insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor exposición que en la insuficiencia hepática moderada y Caspofungin MSD se debe utilizar con precaución en estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2). La información de seguridad en tratamientos que duran más de 2 semanas es limitada, sin embargo, los datos disponibles sugieren que caspofungina continua siendo bien tolerado en ciclos más largos de tratamiento (68 pacientes recibieron de 15 a 60 días de tratamiento; 12 pacientes recibieron de 61 a 162 días de tratamiento). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase más adelante). En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. Caspofungin MSD no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente Caspofungin MSD y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades

7

farmacéuticas. Por tanto, debido a la ausencia de datos sobre la administración conjunta de ciclosporina A y caspofungina en pacientes, el uso concomitante de caspofungina con ciclosporina A debe ser generalmente limitado. Si las dos especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. Caspofungin MSD redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias. Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de Caspofungin MSD con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas se debe considerar un aumento en la dosis diaria de Caspofungin MSD a 70 mg, tras la dosis de carga de 70 mg habitual (véase el apartado 4.2). Caspofungina no influyó en la farmacocinética de anfotericina B, itraconazol y micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no son necesarias precauciones especiales cuando se coadministran anfotericina B, itraconazol y micofenolato mofetil con caspofungina. 4.6 Embarazo y lactancia No se disponen de datos clínicos para Caspofungin MSD en embarazos expuestos. No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientes sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales han demostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano. Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben alimentar al pecho. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay datos disponibles sobre si Caspofungin MSD altera la capacidad para conducir o manejar máquinas. 4.8 Reacciones adversas El número total de pacientes tratados con Caspofungin MSD 70 o 50 mg fue de 312 (69 con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias y 243 con infecciones de Candida). Los pacientes en el estudio de Aspergilosis estaban gravemente enfermos y padecían enfermedades subyacentes complejas. Los efectos adversos ocurrieron frecuentemente: el 14,4 % de los pacientes tuvieron reacciones adversas que fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento de caspofungina. De los 69 pacientes con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias, las reacciones adversas con una incidencia superior al 2 % fueron las siguientes: fiebre (2,9 %), complicaciones en la vena de infusión (2,9 %), náuseas (2,9 %), vómitos (2,9 %) y rubefacción (2,9 %). De los 312 pacientes que en los estudios clínicos recibieron Caspofungin MSD 50 mg o 70 mg, la reacción adversa local en el lugar de inyección más frecuentemente comunicada fue flebitis.

8

Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor. En estudios comparativos, flebitis/tromboflebitis se produjo con una incidencia del 12 % y del 22 % en pacientes tratados, respectivamente, con caspofungina 50 mg y anfotericina 0,5 mg/kg (véase más adelante). También se ha comunicado en esta población de pacientes edema pulmonar, síndrome del agotamiento respiratorio del adulto e infiltrados radiográficos. Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con Caspofungin MSD (total 312) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco. Frecuentes Generales Fiebre, cefalea, dolor abdominal, dolor

(> 1/100) Gastrointestinal Náuseas, diarrea, vómitos

Hígado Elevación de los niveles de las enzimas hepáticas (AST, ALT,

fosfatasa alcalina)

Sangre Anemia (descenso de hemoglobina y hematocrito)

Vasculares periféricas Flebitis/tromboflebitis, complicación en la vena de infusión

Piel Exantema, prurito En estudios clínicos se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes aislados de exantema, edema facial, prurito o sensación de ardor. Se ha comunicado un caso de anafilaxia caracterizado por disnea, estridor y empeoramiento de la erupción cutánea durante la administración inicial de caspofungina. Valores de laboratorio: Otras anomalías de laboratorio comunicadas fueron hipoalbuminemia, hipopotasemia, disminución del recuento leucocitario, aumento de eosinófilos, trombocitopenia, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulos rojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales, aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, hiponatremia, aumento del recuento leucocitario en orina, hipercalcemia e hipocalcemia. 4.9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. Caspofungina no es dializable. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04 El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, in vivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular. Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] y Aspergillus terreus [N = 50]) y especies de Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae y

9

Candida parapsilosis), incluyendo aislados con mutaciones de transporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol, anfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificación del método M38-P (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Sin embargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentes antifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano y los resultados de los estudios de sensibilidad necesariamente no se correlacionan con la respuesta clínica. No se ha estudiado in vitro el desarrollo de la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, no se ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasiva. Se desconoce la incidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Aspergillus. En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientes adultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasiva para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otras terapias administradas durante al menos 7 días) (84 % de los pacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientes incluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica [N = 24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante de órganos [N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones, diseñadas después del Mycoses Study Group Criteria, se utilizaron para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una mejoría clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duración media de la terapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertos independientes determinó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de caspofungina tuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de terapia con caspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices de respuesta favorables para los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fueron del 36 % (19/53) y del 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicas anteriores en 5 pacientes incluidos como refractarios fueron menores que las administradas con frecuencia para la aspergilosis invasiva, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento con caspofungina fue similar en estos pacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5 frente a 17/48, respectivamente). Los índices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad extrapulmonar fueron del 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De los pacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNC confirmada, probable o posible tuvieron una respuesta favorable. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Distribución Caspofungina se une extensamente a la albúmina (aproximadamente el 97 %). La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92% de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en la distribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmente imposible de obtener. Metabolismo Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínas plasmáticas de menor nivel. Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. En estudios clínicos, caspofungina no indujo ni inhibió el

10

metabolismo de otras especialidades farmacéuticas mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Eliminación y excreción La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de infusiones intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la infusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación. Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75 % de una dosis radiactiva: el 41 % en orina y el 34 % en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción o biotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fue de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededor del 1,4 % de la dosis). Caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación al aumentar la dosis y es dependiente de la dosis en el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio tras la administración de múltiples dosis. Poblaciones especiales Se observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no lo suficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis (véase más adelante). Peso: en el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a la farmacocinética de caspofungina en pacientes con candidiasis. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al aumentar el peso. En un paciente que pesa 80 kg se predijo que la exposición media era un 23% menor que en un paciente que pesa 60 kg (véase el apartado 4.2). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75%, respectivamente. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. En un estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis de mantenimiento a 35 mg en casos de insuficiencia hepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetos con función hepática normal que recibían el régimen estándar. Insuficiencia renal: en un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofungina fue similar en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en sujetos control. Las insuficiencias renales moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), avanzada (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49 % para el área bajo la curva). Sin embargo, en pacientes con aspergilosis invasiva que recibieron múltiples dosis diarias de Caspofungin MSD 50 mg, no hubo efectos significativos de insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones mínimas de caspofungina. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional. Sexo: las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 % mayores en mujeres que en hombres. Ancianos: se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28 %) y en la C24h (32 %) en pacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes.

11

Raza: los datos de la farmacocinética de los pacientes indicaron que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de caspofungina entre individuos de raza blanca, negra, hispanoamericana y mestizos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en rata y mono utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ratas y monos, signos de liberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos de liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales. Caspofungina fue negativa en análisis in vitro para posible genotoxicidad así como en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. No se han desarrollado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Sacarosa Manitol Ácido acético glacial Hidróxido sódico (para ajustar el pH) 6.2 Incompatibilidades No mezclar con diluyentes que contengan glucosa ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. No mezclar o perfundir Caspofungin MSD con otras especialidades farmacéuticas, ya que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. 6.3 Periodo de validez 2 años El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que la solución diluida para perfusión puede conservarse hasta 24 horas cuando el vial está conservado a temperatura igual o inferior a 25 ºC y reconstituido con agua para inyección. La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que el producto se puede utilizar en un plazo de hasta 24 horas cuando se conserva a temperatura igual o inferior a 25 ºC, o de 48 horas cuando la bolsa (frasco) de perfusión intravenosa se conserva en frigorífico (2 a 8 ºC) y se diluye en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico, o con solución de Ringer lactada. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Viales sin abrir: conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).

12

El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 ºC. La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 ºC y durante 48 horas en frigorífico (2 a 8ºC). Caspofungin MSD no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales de vidrio tipo I de 10 ml con tapón de butilo gris y cápsula de plástico con una banda de aluminio de color rojo, para un solo uso. Presentados en formato de 1 vial. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Reconstitución de Caspofungin MSD NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI PERFUNDA CONJUNTAMENTE CASPOFUNGIN MSD CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre su compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Paso 1 Reconstitución de los viales Para reconstituir el polvo, llevar el vial a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10,5 ml de agua para inyección. La concentración del vial reconstituido será: 5 mg/ml. El polvo compacto liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclar suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La solución reconstituida puede conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura igual o inferior a 25°C. Paso 2 Adición de Caspofungin MSD reconstituido a la solución de perfusión al paciente Los diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección o solución de Ringer lactada. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de que sea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg o 35 mg. No utilizar si la solución está turbia o ha precipitado. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida en solución de Ringer lactada estéril y en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico durante 24 horas a 25ºC y durante 48 horas entre 2 y 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

13

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

DOSIS*

Volumen de Caspofungin MSD reconstituido para transferir a una bolsa o frasco intravenoso

Preparación estándar (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 250 ml) concentración final

Perfusión de volumen reducido (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 100 ml) concentración final

50 mg 10 ml 0,19 mg/ml - 50 mg en volumen reducido 10 ml - 0,45 mg/ml

35 mg para insuficiencia hepática moderada (de un vial de 50 mg)

7 ml 0,14 mg/ml -

35 mg para insuficiencia hepática moderada (de un vial de 50 mg) en volumen reducido

7 ml - 0,32 mg/ml

*Se deben utilizar 10,5 ml para la reconstitución de todos los viales 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

14

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Caspofungin MSD 50 mg Polvo para solución para perfusión 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial con equipo de transferencia contiene 50 mg de Caspofungin equivalentes a 55,5 mg de acetato de caspofungina. Lista de excipientes, en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. El vial contiene un polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la anfotericina B, formulaciones de lípidos de anfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva. 4.2 Posología y forma de administración Caspofungin MSD debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas. Después de la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosa lenta durante 1 hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda Caspofungin MSD junto con otros medicamentos, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILIZE DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. Para las normas de reconstitución véase el apartado 6.6. Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda Caspofungin MSD 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg. La duración del tratamiento se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, de la recuperación de la inmunosupresión y de la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas. En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30% aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencia limitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores.

15

No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2). En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En caso de insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh) se recomienda, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, una dosis diaria de 35 mg de Caspofungin MSD. No existe experiencia clínica en casos de insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4). No se ha estudiado el acetato de caspofungina en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años. Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra Caspofungin MSD con ciertos inductores de enzimas metabólicas se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de Caspofungin MSD hasta 70 mg, después de la dosis de carga habitual de 70 mg (véase el apartado 4.5). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al acetato de caspofungina o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se debe limitar el uso concomitante de Caspofungin MSD con ciclosporina a aquellos pacientes en los que el posible beneficio supere el posible riesgo (véase el apartado 4.5). Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y el aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. Si Caspofungin MSD y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. Se recomienda una dosis reducida de mantenimiento en la insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor exposición que en la insuficiencia hepática moderada y Caspofungin MSD se debe utilizar con precaución en estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2). La información de seguridad en tratamientos que duran más de 2 semanas es limitada, sin embargo, los datos disponibles sugieren que caspofungina continua siendo bien tolerado en ciclos más largos de tratamiento (68 pacientes recibieron de 15 a 60 días de tratamiento; 12 pacientes recibieron de 61 a 162 días de tratamiento). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase más adelante). En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. Caspofungin MSD no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente

16

Caspofungin MSD y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. Por tanto, debido a la ausencia de datos sobre la administración conjunta de ciclosporina A y caspofungina en pacientes, el uso concomitante de caspofungina con ciclosporina A debe ser generalmente limitado. Si las dos especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. Caspofungin MSD redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias. Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de Caspofungin MSD con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas se debe considerar un aumento en la dosis diaria de Caspofungin MSD a 70 mg, tras la dosis de carga de 70 mg habitual (véase el apartado 4.2). Caspofungina no influyó en la farmacocinética de anfotericina B, itraconazol y micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no son necesarias precauciones especiales cuando se coadministran anfotericina B, itraconazol y micofenolato mofetil con caspofungina. 4.6 Embarazo y lactancia No se disponen de datos clínicos para Caspofungin MSD en embarazos expuestos. No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientes sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales han demostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano. Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben alimentar al pecho. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay datos disponibles sobre si Caspofungin MSD altera la capacidad para conducir o manejar máquinas. 4.8 Reacciones adversas El número total de pacientes tratados con Caspofungin MSD 70 o 50 mg fue de 312 (69 con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias y 243 con infecciones de Candida). Los pacientes en el estudio de Aspergilosis estaban gravemente enfermos y padecían enfermedades subyacentes complejas. Los efectos adversos ocurrieron frecuentemente: el 14,4 % de los pacientes tuvieron reacciones adversas que fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento de caspofungina. De los 69 pacientes con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias, las reacciones adversas con una incidencia superior al 2 % fueron las siguientes: fiebre (2,9 %), complicaciones en la vena de infusión (2,9 %), náuseas (2,9 %), vómitos (2,9 %) y rubefacción (2,9 %). De los 312 pacientes que en los estudios clínicos recibieron Caspofungin MSD 50 mg o

17

70 mg, la reacción adversa local en el lugar de inyección más frecuentemente comunicada fue flebitis. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor. En estudios comparativos, flebitis/tromboflebitis se produjo con una incidencia del 12 % y del 22 % en pacientes tratados, respectivamente, con caspofungina 50 mg y anfotericina 0,5 mg/kg (véase más adelante). También se ha comunicado en esta población de pacientes edema pulmonar, síndrome del agotamiento respiratorio del adulto e infiltrados radiográficos. Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con Caspofungin MSD (total 312) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco. Frecuentes Generales Fiebre, cefalea, dolor abdominal, dolor

(> 1/100) Gastrointestinal Náuseas, diarrea, vómitos

Hígado Elevación de los niveles de las enzimas hepáticas (AST, ALT,

fosfatasa alcalina)

Sangre Anemia (descenso de hemoglobina y hematocrito)

Vasculares periféricas Flebitis/tromboflebitis, complicación en la vena de infusión

Piel Exantema, prurito En estudios clínicos se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes aislados de exantema, edema facial, prurito o sensación de ardor. Se ha comunicado un caso de anafilaxia caracterizado por disnea, estridor y empeoramiento de la erupción cutánea durante la administración inicial de caspofungina. Valores de laboratorio: Otras anomalías de laboratorio comunicadas fueron hipoalbuminemia, hipopotasemia, disminución del recuento leucocitario, aumento de eosinófilos, trombocitopenia, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulos rojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales, aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, hiponatremia, aumento del recuento leucocitario en orina, hipercalcemia e hipocalcemia. 4.9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. Caspofungina no es dializable. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04 El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, in vivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular. Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] y Aspergillus terreus [N = 50] y especies de Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae y

18

Candida parapsilosis), incluyendo aislados con mutaciones de transporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol, anfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificación del método M38-P (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Sin embargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentes antifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano y los resultados de los estudios de sensibilidad necesariamente no se correlacionan con la respuesta clínica. No se ha estudiado in vitro el desarrollo de la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, no se ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasiva. Se desconoce la incidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Aspergillus. En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientes adultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasiva para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otras terapias administradas durante al menos 7 días) (84 % de los pacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientes incluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica [N = 24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante de órganos [N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones, diseñadas después del Mycoses Study Group Criteria, se utilizaron para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una mejoría clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duración media de la terapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertos independientes determinó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de caspofungina tuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de terapia con caspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices de respuesta favorables para los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fueron del 36 % (19/53) y del 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicas anteriores en 5 pacientes incluidos como refractarios fueron menores que las administradas con frecuencia para la aspergilosis invasiva, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento con caspofungina fue similar en estos pacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5 frente a 17/48, respectivamente). Los índices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad extrapulmonar fueron del 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De los pacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNC confirmada, probable o posible tuvieron una respuesta favorable. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Distribución Caspofungina se une extensamente a la albúmina (aproximadamente el 97 %). La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92% de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en la distribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmente imposible de obtener. Metabolismo Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínas plasmáticas de menor nivel. Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. En estudios clínicos, caspofungina no indujo ni inhibió el

19

metabolismo de otras especialidades farmacéuticas mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Eliminación y excreción La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de infusiones intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la infusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación. Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75 % de una dosis radiactiva: el 41 % en orina y el 34 % en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción o biotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fue de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededor del 1,4 % de la dosis). Caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación al aumentar la dosis y es dependiente de la dosis en el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio tras la administración de múltiples dosis. Poblaciones especiales Se observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no lo suficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis (véase más adelante). Peso: en el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a la farmacocinética de caspofungina en pacientes con candidiasis. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al aumentar el peso. En un paciente que pesa 80 kg se predijo que la exposición media era un 23% menor que en un paciente que pesa 60 kg (véase el apartado 4.2). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75%, respectivamente. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. En un estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis de mantenimiento a 35 mg en casos de insuficiencia hepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetos con función hepática normal que recibían el régimen estándar. Insuficiencia renal: en un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofungina fue similar en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en sujetos control. Las insuficiencias renales moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), avanzada (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49 % para el área bajo la curva). Sin embargo, en pacientes con aspergilosis invasiva que recibieron múltiples dosis diarias de Caspofungin MSD 50 mg, no hubo efectos significativos de insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones mínimas de caspofungina. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional. Sexo: las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 % mayores en mujeres que en hombres. Ancianos: se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28 %) y en la C24h (32 %) en pacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes.

20

Raza: los datos de la farmacocinética de los pacientes indicaron que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de caspofungina entre individuos de raza blanca, negra, hispanoamericana y mestizos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en rata y mono utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ratas y monos, signos de liberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos de liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales. Caspofungina fue negativa en análisis in vitro para posible genotoxicidad así como en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. No se han desarrollado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Sacarosa Manitol Ácido acético glacial Hidróxido sódico (para ajustar el pH) 6.2 Incompatibilidades No mezclar con diluyentes que contengan glucosa ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. No mezclar o perfundir Caspofungin MSD con otras especialidades farmacéuticas, ya que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. 6.3 Periodo de validez 18 meses El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que la solución diluida para perfusión puede conservarse hasta 24 horas cuando el vial está conservado a temperatura igual o inferior a 25 ºC y reconstituido con agua para inyección. La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que el producto se puede utilizar en un plazo de hasta 24 horas cuando se conserva a temperatura igual o inferior a 25 ºC, o de 48 horas cuando la bolsa (frasco) de perfusión intravenosa se conserva en frigorífico (2 a 8 ºC) y se diluye en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico, o con solución de Ringer lactada. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Viales sin abrir: conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).

21

La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 ºC y durante 48 horas en frigorífico (2 a 8ºC). Caspofungin MSD no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales de vidrio tipo I de 10 ml con un cierre unido al equipo de transferencia estéril, para un solo uso. Presentados en formato de 1 vial con equipo de transferencia. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Reconstitución de Caspofungin MSD NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI INFUNDA CONJUNTAMENTE CASPOFUNGIN MSD CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Preparación de la perfusión diaria de 50 mg (utilizando viales con equipo de transferencia) 1. Llevar el vial con el equipo de transferencia a temperatura ambiente. 2. Retirar la cápsula del equipo de transferencia y unir el vial al inyector de una bolsa de perfusión convencional de 250 ml de cloruro sódico estéril para perfusión o de solución de Ringer lactada. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de que sea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg. La aguja de transferencia está guardada en el guardaagujas de plástico. Simultáneamente a la inserción de la aguja en la bolsa, la presión de retorno hace que el otro extremo de la aguja perfore el tapón del vial, lo que permite el libre flujo entre el vial y la bolsa de disolvente a través de la aguja. 3. Se mezcla el producto exprimiendo el disolvente dentro y fuera del vial para realizar la disolución y se deja que el contenido del vial drene de nuevo hasta el interior de la bolsa de perfusión. Una vez completada la transferencia, se retiran el conjunto de vial y equipo de transferencia de la bolsa de perfusión. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000

22

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

23

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Caspofungin MSD 70 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 70 mg de Caspofungin equivalentes a 77,7 mg de acetato de caspofungina. Lista de excipientes, en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. El vial contiene un polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la anfotericina B, formulaciones de lípidos de anfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva. 4.2 Posología y forma de administración Caspofungin MSD debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas. Después de la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosa lenta durante 1 hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda Caspofungin MSD junto con otros medicamentos, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILIZE DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. Para las normas de reconstitución véase el apartado 6.6. Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda Caspofungin MSD 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg. La duración del tratamiento se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, de la recuperación de la inmunosupresión y de la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas. En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30% aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencia limitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores. No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2).

24

En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En caso de insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh) se recomienda, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, una dosis diaria de 35 mg de Caspofungin MSD. No existe experiencia clínica en casos de insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4). No se ha estudiado el acetato de caspofungina en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años. Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra Caspofungin MSD con ciertos inductores de enzimas metabólicas se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de Caspofungin MSD hasta 70 mg, después de la dosis de carga habitual de 70 mg (véase el apartado 4.5). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al acetato de caspofungina o a cualquiera de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se debe limitar el uso concomitante de Caspofungin MSD con ciclosporina a aquellos pacientes en los que el posible beneficio supere el posible riesgo (véase el apartado 4.5). Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y el aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. Si Caspofungin MSD y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. Se recomienda una dosis reducida de mantenimiento en la insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor exposición que en la insuficiencia hepática moderada y Caspofungin MSD se debe utilizar con precaución en estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2). La información de seguridad en tratamientos que duran más de 2 semanas es limitada, sin embargo, los datos disponibles sugieren que caspofungina continua siendo bien tolerado en ciclos más largos de tratamiento (68 pacientes recibieron de 15 a 60 días de tratamiento; 12 pacientes recibieron de 61 a 162 días de tratamiento). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase más adelante). En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. Caspofungin MSD no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente Caspofungin MSD y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. Por tanto, debido a la ausencia de datos sobre la administración conjunta de ciclosporina A y

25

caspofungina en pacientes, el uso concomitante de caspofungina con ciclosporina A debe ser generalmente limitado. Si las dos especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. Caspofungin MSD redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias. Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de Caspofungin MSD con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas se debe considerar un aumento en la dosis diaria de Caspofungin MSD a 70 mg, tras la dosis de carga de 70 mg habitual. (véase el apartado 4.2). Caspofungina no influyó en la farmacocinética de anfotericina B, itraconazol y micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no son necesarias precauciones especiales cuando se coadministran anfotericina B, itraconazol y micofenolato mofetil con caspofungina. 4.6 Embarazo y lactancia No se disponen de datos clínicos para Caspofungin MSD en embarazos expuestos. No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientes sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales han demostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano. Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben alimentar al pecho. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay datos disponibles sobre si Caspofungin MSD altera la capacidad para conducir o manejar máquinas. 4.8 Reacciones adversas El número total de pacientes tratados con Caspofungin MSD 70 o 50 mg fue de 312 (69 con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias y 243 con infecciones de Candida). Los pacientes en el estudio de Aspergilosis estaban gravemente enfermos y padecían enfermedades subyacentes complejas. Los efectos adversos ocurrieron frecuentemente: el 14,4 % de los pacientes tuvieron reacciones adversas que fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento de caspofungina. De los 69 pacientes con aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otras terapias, las reacciones adversas con una incidencia superior al 2 % fueron las siguientes: fiebre (2,9 %), complicaciones en la vena de infusión (2,9 %), náuseas (2,9 %), vómitos (2,9 %) y rubefacción (2,9 %). De los 312 pacientes que en los estudios clínicos recibieron Caspofungin MSD 50 mg o 70 mg, la reacción adversa local en el lugar de inyección más frecuentemente comunicada fue flebitis. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una

26

sensación de ardor. En estudios comparativos, flebitis/tromboflebitis se produjo con una incidencia del 12 % y del 22 % en pacientes tratados, respectivamente, con caspofungina 50 mg y anfotericina 0,5 mg/kg (véase más adelante). También se ha comunicado en esta población de pacientes edema pulmonar, síndrome del agotamiento respiratorio del adulto e infiltrados radiográficos. Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con Caspofungin MSD (total 312) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco. Frecuentes Generales Fiebre, cefalea, dolor abdominal, dolor

(> 1/100) Gastrointestinal Náuseas, diarrea, vómitos

Hígado Elevación de los niveles de las enzimas hepáticas (AST, ALT,

fosfatasa alcalina)

Sangre Anemia (descenso de hemoglobina y hematocrito)

Vasculares periféricas Flebitis/tromboflebitis, complicación en la vena de infusión

Piel Exantema, prurito En estudios clínicos se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes aislados de exantema, edema facial, prurito o sensación de ardor. Se ha comunicado un caso de anafilaxia caracterizado por disnea, estridor y empeoramiento de la erupción cutánea durante la administración inicial de caspofungina. Valores de laboratorio: Otras anomalías de laboratorio comunicadas fueron hipoalbuminemia, hipopotasemia, disminución del recuento leucocitario, aumento de eosinófilos, trombocitopenia, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulos rojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales, aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, hiponatremia, aumento del recuento leucocitario en orina, hipercalcemia e hipocalcemia. 4.9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. Caspofungina no es dializable. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04 El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, in vivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular. Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] y Aspergillus terreus [N = 50]) y especies de Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae y Candida parapsilosis), incluyendo aislados con mutaciones de transporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol, anfotericina B y 5-flucitosina. La prueba

27

de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificación del método M38-P (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Sin embargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentes antifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano y los resultados de los estudios de sensibilidad necesariamente no se correlacionan con la respuesta clínica. No se ha estudiado in vitro el desarrollo de la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, no se ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasiva. Se desconoce la incidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Aspergillus. En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientes adultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasiva para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otras terapias administradas durante al menos 7 días) (84 % de los pacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientes incluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica [N = 24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante de órganos [N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones, diseñadas después del Mycoses Study Group Criteria, se utilizaron para el diagnóstico de la aspergilosis invasiva y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una mejoría clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duración media de la terapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertos independientes determinó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de caspofungina tuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de terapia con caspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices de respuesta favorables para los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fueron del 36 % (19/53) y del 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicas anteriores en 5 pacientes incluidos como refractarios fueron menores que las administradas con frecuencia para la aspergilosis invasiva, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento con caspofungina fue similar en estos pacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5 frente a 17/48, respectivamente). Los índices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad extrapulmonar fueron del 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De los pacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNC confirmada, probable o posible tuvieron una respuesta favorable. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Distribución Caspofungina se une extensamente a la albúmina (aproximadamente el 97 %). La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92% de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en la distribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmente imposible de obtener. Metabolismo Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínas plasmáticas de menor nivel. Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. En estudios clínicos, caspofungina no indujo ni inhibió el metabolismo de otras especialidades farmacéuticas mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450.

28

Eliminación y excreción La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de infusiones intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la infusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación. Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75 % de una dosis radiactiva: el 41 % en orina y el 34 % en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción o biotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fue de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededor del 1,4 % de la dosis). Caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación al aumentar la dosis y es dependiente de la dosis en el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio tras la administración de múltiples dosis. Poblaciones especiales Se observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no lo suficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis (véase más adelante). Peso: en el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a la farmacocinética de caspofungina en pacientes con candidiasis. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al aumentar el peso. En un paciente que pesa 80 kg se predijo que la exposición media era un 23% menor que en un paciente que pesa 60 kg (véase el apartado 4.2). Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75%, respectivamente. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. En un estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis de mantenimiento a 35 mg en casos de insuficiencia hepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetos con función hepática normal que recibían el régimen estándar. Insuficiencia renal: en un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofungina fue similar en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en sujetos control. Las insuficiencias renales moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), avanzada (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49 % para el área bajo la curva). Sin embargo, en pacientes con aspergilosis invasiva que recibieron múltiples dosis diarias de Caspofungin MSD 50 mg, no hubo efectos significativos de insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones mínimas de caspofungina. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional. Sexo: las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 % mayores en mujeres que en hombres. Ancianos: se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28 %) y en la C24h (32 %) en pacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes. Raza: los datos de la farmacocinética de los pacientes indicaron que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de caspofungina entre individuos de raza blanca, negra, hispanoamericana y mestizos.

29

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en rata y mono utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ratas y monos, signos de liberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos de liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales. Caspofungina fue negativa en análisis in vitro para posible genotoxicidad así como en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. No se han desarrollado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Sacarosa Manitol Ácido acético glacial Hidróxido sódico (para ajustar el pH) 6.2 Incompatibilidades No mezclar con diluyentes que contengan glucosa ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. No mezclar o perfundir Caspofungin MSD con otras especialidades farmacéuticas, ya que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. 6.3 Periodo de validez 2 años El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que la solución diluida para perfusión puede conservarse hasta 24 horas cuando el vial está conservado a temperatura igual o inferior a 25 ºC y reconstituido con agua para inyección. La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que el producto se puede utilizar en un plazo de hasta 24 horas cuando se conserva a temperatura igual o inferior a 25 ºC, o de 48 horas cuando la bolsa (frasco) de perfusión intravenosa se conserva en frigorífico (2 a 8 ºC) y se diluye en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico, o con solución de Ringer lactada. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Viales sin abrir: conservar entre 2°C y 8°C (en nevera). El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 ºC.

30

La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25 ºC y durante 48 horas en frigorífico (2 a 8ºC). Caspofungin MSD no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Viales de vidrio tipo I de 10 ml con tapón de butilo gris y cápsula de plástico con una banda de aluminio de color amarillo/naranja, para un solo uso. Presentados en formato de 1 vial. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Reconstitución de Caspofungin MSD NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI PERFUNDA CONJUNTAMENTE CASPOFUNGIN MSD CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre su compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Paso 1 Reconstitución de los viales Para reconstituir el polvo, llevar el vial a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10,5 ml de agua para inyección. La concentración del vial reconstituido será: 7 mg/ml. El polvo compacto liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclar suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La solución reconstituida puede conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura igual o inferior a 25°C. Paso 2 Adición de Caspofungin MSD reconstituido a la solución de perfusión al paciente Los diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección o solución de Ringer lactada. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. No utilizar si la solución está turbia o ha precipitado. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida en solución de Ringer lactada estéril y en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución de cloruro sódico para perfusión durante 24 horas a 25ºC y durante 48 horas entre 2 y 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

31

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

DOSIS*

Volumen de Caspofungin MSD reconstituido para transferir a una bolsa o frasco intravenoso

Preparación estándar (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 250 ml) concentración final

Perfusión de volumen reducido (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 100 ml) concentración final

70 mg 10 ml 0,27 mg/ml No recomendado 70 mg (de dos viales de 50 mg)**

14 ml 0,27 mg/ml No recomendado

*Se deben utilizar 10,5 ml para la reconstitución de todos los viales **Si el vial de 70 mg no está disponible, la dosis de 70 mg puede prepararse a partir de dos viales de 50 mg 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

32

ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN

RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

33

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, Países Bajos Autorización de fabricación expedida el 21 de marzo de 2001 por el Ministerio de Salud, Bienestar y Deporte, Servicio de Inspección de Salud Pública, Inspección de Sanidad, P.O Box 16119, 2500 HW Rijswijk, Países Bajos. B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características del Producto, 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización para el medicamento autorizado mediante la presente decisión. C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. • OBLIGACIONES ESPECÍFICAS Clínicas Recomendaciones de tratamiento optimizadas 1. La empresa se compromete a evaluar dosis superiores y se definirá una dosis máxima en función

de los datos obtenidos de estudios de seguridad en animales, seguridad clínica y cualquier posible diferencia en la eficacia obtenida en los ensayos clínicos. En particular, en el segundo trimestre de 2002 se presentarán datos de un estudio de Fase I planificado (Protocolo 036) de la farmacocinética así como de la seguridad de dosis superiores de caspofungin junto con una decisión relativa a la idoneidad de proceder a evaluar adicionalmente dosis superiores a 70mg diarios en pacientes con aspergilosis invasiva.

2. La empresa se compromete a ofrecer datos sobre la utilización de terapia antifúngica supresiva

secundaria al final de la terapia con caspofungin en futuros ensayos de aspergilosis invasiva. En el cuarto trimestre de 2002 se presentará un informe provisional con resultados preliminares con inscripción de pacientes del protocolo 019.

34

Otras cuestiones 3. La empresa se compromete a presentar en el cuatro trimestre de 2003 datos de seguimiento a

largo plazo (3 meses) con pacientes inscritos en el protocolo 019. En el cuarto trimestre de 2002 se presentará un informe provisional con datos preliminares.

4. La empresa se compromete a presentar datos de seguimiento a largo plazo (más de tres meses)

del estudio sobre la terapia de combinación en pacientes con aspergilosis invasiva. Véase asimismo el punto 19.

La empresa se compromete a presentar en el primer trimestre de 2003 el informe de experiencia en pacientes con tratamiento compasivo. En el cuarto trimestre de 2002 se presentará un informe provisional con resultados preliminares.

35

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

36

A. ETIQUETADO

37

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO EMBALAJE EXTERIOR 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Caspofungin MSD 50 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene: 50 mg de caspofungina (como acetato). 3. LISTA DE EXCIPIENTES Sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido sódico. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa después de la reconstitución y dilución. Léase el prospecto antes de su uso. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACION Conservar entre 2 ºC - 8 ºC (en nevera).

38

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

39

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETADO DEL VIAL 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Caspofungin MSD 50 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

40

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO EMBALAJE EXTERIOR 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Caspofungin MSD 50 mg Polvo para solución para perfusión 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene: 50 mg de caspofungina (como acetato). 3. LISTA DE EXCIPIENTES Sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido sódico. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial con equipo de transferencia 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa después de la reconstitución. Léase el prospecto antes de su uso. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2 ºC y 8 ºC (en nevera).

41

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

42

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETADO DEL VIAL 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Caspofungin MSD 50 mg Polvo para solución para perfusión 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

43

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO EMBALAJE EXTERIOR 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Caspofungin MSD 70 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene: 70 mg de caspofungina (como acetato). 3. LISTA DE EXCIPIENTES Sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido sódico. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa después de la reconstitución y dilución. Léase el prospecto antes de su uso. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar entre 2 ºC y 8 ºC (en nevera).

44

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

45

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETADO DEL VIAL 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Caspofungin MSD 70 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

46

B. PROSPECTO

47

PROSPECTO

Caspofungin MSD 50 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión

Caspofungin MSD es un polvo compacto, liofilizado estéril, de color blanco a blancuzco. El principio activo de Caspofungin MSD es el acetato de caspofungina. Los demás componentes son: sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido sódico. Titular de la autorización de comercialización Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

Fabricante del producto Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Países Bajos

1. ¿Qué es Caspofungin MSD y para qué se utiliza? Caspofungin MSD 50 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión se presenta en una caja de un vial. Caspofungin MSD es un medicamento que interfiere con la producción de un componente (el polisacárido glucano) de la pared de la célula fúngica que es necesario para la vida y el crecimiento del hongo. Las células fúngicas expuestas a Caspofungin MSD poseen paredes celulares incompletas o defectuosas, lo que les hace frágiles e incapaces de crecer. Su médico le ha recetado Caspofungin MSD para tratar su infección fúngica, ya que otros tratamientos antifúngicos no han funcionado tan bien como se esperaba o están causando efectos secundarios. Caspofungin MSD se prescribe para tratar una infección fúngica grave denominada aspergilosis invasiva. Este tipo de infección puede estar causado por diversos hongos comunes que se encuentran en el medio ambiente. La mayor parte de las infecciones fúngicas por Aspergillus comienzan en el aparato respiratorio (nariz, senos nasales o pulmones), ya que las esporas de los hongos se encuentran en el aire que respiramos a diario. En la mayoría de las personas sanas, la capacidad natural para luchar contra la enfermedad destruye las esporas y las elimina del organismo. Algunos estados patológicos reducen la resistencia del organismo a las enfermedades. Asimismo, ciertos medicamentos prescritos a los pacientes que son receptores de órganos o de médula ósea reducen la resistencia del organismo a las enfermedades. Estos son los pacientes con más probabilidades de desarrollar una infección por Aspergillus denominada aspergilosis invasiva. La infección de la que está siendo tratado se denomina aspergilosis invasiva porque es posible que el hongo se extienda a otro tejidos y órganos. 2. Antes de tomar Caspofungin MSD

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. • Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. • Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. • Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe pasarlo a otras

personas. Puede perjudicarles, aún cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.

48

No tome Caspofungin MSD: - si es usted hipersensible (alérgico) a caspofungina o a cualquiera de los demás componentes de

Caspofungin MSD. Tenga especial cuidado con Caspofungin MSD: - si ha tenido o tiene ahora problemas hepáticos. Algunos pacientes con problemas hepáticos

pueden necesitar un ajuste de la dosis. - si está tomando ciclosporina, un medicamento que ayuda a evitar el rechazo del transplante de

órganos o para tratar ciertos problemas en su sistema inmunitario. Su médico puede pedirle análisis de sangre adicionales durante el tratamiento.

- si tiene cualquier alergia. Informe a su médico de cualquier problema médico que tenga o haya tenido. Niños No se debe utilizar Caspofungin MSD en pacientes menores de 18 años. Embarazo No se ha estudiado Caspofungin MSD en mujeres embarazadas. Sólo se debe utilizar Caspofungin MSD en el embarazo si el beneficio potencial justifica los posibles riesgos para el feto. Lactancia Las mujeres que reciban Caspofungin MSD no deben alimentar al pecho. Antes de tomar cualquier medicamento, consulte a su médico. Conducción y uso de máquinas No existe información que sugiera que Caspofungin MSD influye en la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Uso de Caspofungin MSD con otros medicamentos: Su médico determinará si es necesario realizar algún ajuste de otros medicamentos que pueda usted estar tomando. El uso de Caspofungin MSD y ciclosporina al mismo tiempo está limitado a ciertas situaciones. Su médico puede pedirle análisis de sangre adicionales durante el tratamiento. Además, siempre debe indicar a su médico de todos los medicamentos que esté tomando o que tenga previsto tomar, incluidos los adquiridos sin receta. Es particularmente importante que su médico sepa si está tomando ciertos medicamentos anti-VIH (como efavirenz o nevirapina), los medicamentos anticonvulsivantes (contra la epilepsia) fenitoína y carbamazepina, el esteroide dexametasona, el antibiótico rifampicina y el inmunosupresor tacrólimo. 3. ¿Cómo tomar Caspofungin MSD? Caspofungin MSD siempre será preparado y le será administrado por un médico u otro profesional sanitario. Caspofungin MSD se debe administrar una vez al día mediante perfusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora.

49

Su médico determinará la duración del tratamiento y la cantidad de Caspofungin MSD que recibirá cada día. Él monitorizará su respuesta y su estado. No es necesario ajustar la dosis de acuerdo con su edad ni si usted padece insuficiencia renal. Si pesa más de 80 kg, puede necesitar un ajuste de dosis. Si Vd. recibe más Caspofungin MSD del que debiera: Su médico monitorizará su respuesta y estado para determinar qué tratamiento de Caspofungin MSD es necesario. No obstante, si le preocupa que le hayan podido administrar demasiado Caspofungin MSD, consulte con su médico u otro profesional sanitario inmediatamente. Si olvida una dosis de Caspofungin MSD: Su médico monitorizará su respuesta y estado para determinar qué tratamiento de Caspofungin MSD es necesario. No obstante, si le preocupa haber olvidado una dosis, consulte con su médico u otro profesional sanitario inmediatamente. Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con Caspofungin MSD: No se conocen síntomas originados por la interrupción del tratamiento. 4. Posibles efectos adversos Como todos los medicamentos, Caspofungin MSD puede tener efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son: • fiebre e irritación de las venas en el punto de inyección (incluyendo prurito, enrojecimiento,

supuración, hinchazón, sensación de escozor o formación de coágulos). Otros efectos adversos comunicados incluyen: • cefalea, dolor, dolor abdominal, • náuseas, vómitos, diarrea, • rubefacción, exantema, prurito y reacciones alérgicas (incluyendo hinchazón de la cara y/o

labios, prurito, exantema o sensación de ardor), • alteraciones en algunos análisis de sangre de laboratorio (incluyendo descenso en el recuento de

glóbulos rojos y aumento de los valores de algunas pruebas hepáticas). Ha habido un caso comunicado de reacción alérgica potencialmente mortal que incluía dificultad para respirar con jadeo y empeoramiento de un exantema existente durante la administración inicial de Caspofungin MSD. Raramente pueden ocurrir también otros efectos secundarios, y al igual que con cualquier medicamento prescrito, algunos de ellos pueden ser graves. Solicite más información a su médico. Informe inmediatamente a su médico o profesional sanitario sobre éstos o cualquier otros efectos adversos. 5. ¿Cómo conservar Caspofungin MSD? Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conserve los viales sin abrir entre 2°C y 8°C (en nevera). Una vez reconstituido, Caspofungin MSD se debe utilizar inmediatamente, porque no contiene conservantes para prevenir la contaminación bacteriana. Sólo un profesional sanitario preparado que haya leído las instrucciones completas (véase más adelante “Instrucciones para reconstituir y diluir Caspofungin MSD”) puede preparar adecuadamente esta medicación para su uso.

50

No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad que figura en el envase. Los dos primeros números indican el mes; los 4 números siguientes indican el año. Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V Succursale belge/Belgisch bijhuis Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Bruxelles/Brussel Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11

Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles, Belgique Tél: +32 (0) 2 373 42 11

Danmark Merck Sharp & Dohme Smedeland 8 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 28 77 66

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Tel: +31 (0) 23 5153153

Deutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Tel: +49 (0) 89 45 61 10

Norge Merck Sharp & Dohme (Norge) A/S Solbakken 1 P.O Box 458 Brakerøya N-3002 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00

Eλλάδα BIANEΞ Α.Ε Οδός Τατοΐου Ταχ. Θυρ. 52894 GR-146 10 Νέα Ερυθραία Τηλ: +30 (0) 1 8009001-11

Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien Tel: +43 (0) 1 26 044

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. C/Josefa Valcárcel, 38 E-28027 Madrid Tel: +34 91 321 06 00

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama (19) Apartado 214, Porto Salvo P-2780-730 Paço de Arcos Tel: +351 21 4465700

France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, Avenue Hoche F-75114 Paris Cedex 08 Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00

Suomi/Finland Suomen MSD Oy Keilaranta 3 FIN-02150 Espoo Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

51

Ireland Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Box 7125 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 (0) 8 626 1400

Ísland Farmasía ehf. Síðumúla 32 IS-108 Reykjavík Tel: +354 5887122

United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272

Ιtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. via G. Fabbroni, 6 I-00191 Roma Tel: +39 06 361911

Este prospecto fue aprobado el Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario: Instrucciones para reconstituir y diluir Caspofungin MSD: Reconstitución de Caspofungin MSD NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI INFUNDA CONJUNTAMENTE CASPOFUNGIN MSD CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Paso 1 Reconstitución de los viales Para reconstituir el polvo, llevar el vial a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10,5 ml de agua para inyección. La concentración del vial reconstituido será: 5 mg/ml. El polvo compacto liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclar suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La solución reconstituida puede conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura igual o inferior a 25°C. Paso 2 Adición de Caspofungin MSD reconstituido a la solución de perfusión al paciente Los diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección o solución de Ringer lactada. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de que sea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg o 35 mg. No utilizar si la solución está turbia o ha precipitado. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida en solución de Ringer lactada estéril y en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico durante 24 horas a 25ºC y durante 48 horas

52

entre 2 y 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN DOSIS*

Volumen de Caspofungin MSD reconstituido para transferir a una bolsa o frasco intravenoso

Preparación estándar (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 250 ml) concentración final

Perfusión de volumen reducido (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 100 ml) concentración final

50 mg 10 ml 0,19 mg/ml - 50 mg en volumen reducido 10 ml - 0,4 mg/ml

35 mg para insuficiencia hepática moderada (de un vial de 50 mg)

7 ml 0,14 mg/ml -

35 mg para insuficiencia hepática moderada (de un vial de 50 mg) en volumen reducido

7 ml - 0,32 mg/ml

*Se deben utilizar 10,5 ml para la reconstitución de todos los viales

53

PROSPECTO

Caspofungin MSD 50 mg Polvo para solución para perfusión Caspofungin MSD es un polvo compacto, liofilizado estéril, de color blanco a blancuzco. El principio activo de Caspofungin MSD es el acetato de caspofungina. Los demás componentes son: sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido sódico. Titular de la autorización de comercialización Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

Fabricante del producto Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Países Bajos

1. ¿Qué es Caspofungin MSD y para qué se utiliza? Caspofungin MSD 50 mg Polvo para solución para perfusión se presenta en una caja de un vial con equipo de transferencia. Caspofungin MSD es un medicamento que interfiere con la producción de un componente (el polisacárido glucano) de la pared de la célula fúngica que es necesario para la vida y el crecimiento del hongo. Las células fúngicas expuestas a Caspofungin MSD poseen paredes celulares incompletas o defectuosas, lo que les hace frágiles e incapaces de crecer. Su médico le ha recetado Caspofungin MSD para tratar su infección fúngica, ya que otros tratamientos antifúngicos no han funcionado tan bien como se esperaba o están causando efectos secundarios. Caspofungin MSD se prescribe para tratar una infección fúngica grave denominada aspergilosis invasiva. Este tipo de infección puede estar causado por diversos hongos comunes que se encuentran en el medio ambiente. La mayor parte de las infecciones fúngicas por Aspergillus comienzan en el aparato respiratorio (nariz, senos nasales o pulmones), ya que las esporas de los hongos se encuentran en el aire que respiramos a diario. En la mayoría de las personas sanas, la capacidad natural para luchar contra la enfermedad destruye las esporas y las elimina del organismo. Algunos estados patológicos reducen la resistencia del organismo a las enfermedades. Asimismo, ciertos medicamentos prescritos a los pacientes que son receptores de órganos o de médula ósea reducen la resistencia del organismo a las enfermedades. Estos son los pacientes con más probabilidades de desarrollar una infección por Aspergillus denominada aspergilosis invasiva. La infección de la que está siendo tratado se denomina aspergilosis invasiva porque es posible que el hongo se extienda a otro tejidos y órganos. 2. Antes de tomar Caspofungin MSD

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. • Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. • Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. • Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe pasarlo a otras

personas. Puede perjudicarles, aún cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.

54

No tome Caspofungin MSD: - si es usted hipersensible (alérgico) a caspofungina o a cualquiera de los demás componentes de

Caspofungin MSD. Tenga especial cuidado con Caspofungin MSD: - si ha tenido o tiene ahora problemas hepáticos. Algunos pacientes con problemas hepáticos

pueden necesitar un ajuste de la dosis. - si está tomando ciclosporina, un medicamento que ayuda a evitar el rechazo del transplante de

órganos o para tratar ciertos problemas en su sistema inmunitario. Su médico puede pedirle análisis de sangre adicionales durante el tratamiento.

- si tiene cualquier alergia. Informe a su médico de cualquier problema médico que tenga o haya tenido. Niños No se debe utilizar Caspofungin MSD en pacientes menores de 18 años. Embarazo No se ha estudiado Caspofungin MSD en mujeres embarazadas. Sólo se debe utilizar Caspofungin MSD en el embarazo si el beneficio potencial justifica los posibles riesgos para el feto. Lactancia Las mujeres que reciban Caspofungin MSD no deben alimentar al pecho. Antes de tomar cualquier medicamento, consulte a su médico. Conducción y uso de máquinas No existe información que sugiera que Caspofungin MSD influye en la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Uso de Caspofungin MSD con otros medicamentos: Su médico determinará si es necesario realizar algún ajuste de otros medicamentos que pueda usted estar tomando. El uso de Caspofungin MSD y ciclosporina al mismo tiempo está limitado a ciertas situaciones. Su médico puede pedirle análisis de sangre adicionales durante el tratamiento. Además, siempre debe indicar a su médico de todos los medicamentos que esté tomando o que tenga previsto tomar, incluidos los adquiridos sin receta. Es particularmente importante que su médico sepa si está tomando ciertos medicamentos anti-VIH (como efavirenz o nevirapina), los medicamentos anticonvulsivantes (contra la epilepsia) fenitoína y carbamazepina, el esteroide dexametasona, el antibiótico rifampicina y el inmunosupresor tacrólimo. 3. ¿Cómo tomar Caspofungin MSD? Caspofungin MSD siempre será preparado y le será administrado por un médico u otro profesional sanitario. Caspofungin MSD se debe administrar una vez al día mediante perfusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora.

55

Su médico determinará la duración del tratamiento y la cantidad de Caspofungin MSD que recibirá cada día. Él monitorizará su respuesta y su estado. No es necesario ajustar la dosis de acuerdo con su edad ni si usted padece insuficiencia renal. Si pesa más de 80 kg, puede necesitar un ajuste de dosis. Si Vd. recibe más Caspofungin MSD del que debiera: Su médico monitorizará su respuesta y estado para determinar qué tratamiento de Caspofungin MSD es necesario. No obstante, si le preocupa que le hayan podido administrar demasiado Caspofungin MSD, consulte con su médico u otro profesional sanitario inmediatamente. Si olvida una dosis de Caspofungin MSD: Su médico monitorizará su respuesta y estado para determinar qué tratamiento de Caspofungin MSD es necesario. No obstante, si le preocupa haber olvidado una dosis, consulte con su médico u otro profesional sanitario inmediatamente. Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con Caspofungin MSD: No se conocen síntomas originados por la interrupción del tratamiento. 4. Posibles efectos adversos Como todos los medicamentos, Caspofungin MSD puede tener efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son: • fiebre e irritación de las venas en el punto de inyección (incluyendo prurito, enrojecimiento,

supuración, hinchazón, sensación de escozor o formación de coágulos). Otros efectos adversos comunicados incluyen: • cefalea, dolor, dolor abdominal, • náuseas, vómitos, diarrea, • rubefacción, exantema, prurito y reacciones alérgicas (incluyendo hinchazón de la cara y/o

labios, prurito, exantema o sensación de ardor), • alteraciones en algunos análisis de sangre de laboratorio (incluyendo descenso en el recuento de

glóbulos rojos y aumento de los valores de algunas pruebas hepáticas). Ha habido un caso comunicado de reacción alérgica potencialmente mortal que incluía dificultad para respirar con jadeo y empeoramiento de un exantema existente durante la administración inicial de Caspofungin MSD. Raramente pueden ocurrir también otros efectos secundarios, y al igual que con cualquier medicamento prescrito, algunos de ellos pueden ser graves. Solicite más información a su médico. Informe inmediatamente a su médico o profesional sanitario sobre éstos o cualquier otros efectos adversos. 5. ¿Cómo conservar Caspofungin MSD? Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conserve los viales sin abrir entre 2°C y 8°C (en nevera). Una vez reconstituido, Caspofungin MSD se debe utilizar inmediatamente, porque no contiene conservantes para prevenir la contaminación bacteriana. Sólo un profesional sanitario preparado que haya leído las instrucciones completas (véase más adelante “Instrucciones para reconstituir Caspofungin MSD”) puede preparar adecuadamente esta medicación para su uso.

56

No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad que figura en el envase. Los dos primeros números indican el mes; los 4 números siguientes indican el año. Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V Succursale belge/Belgisch bijhuis Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Bruxelles/Brussel Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11

Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles, Belgique Tél: +32 (0) 2 373 42 11

Danmark Merck Sharp & Dohme Smedeland 8 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 28 77 66

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Tel: +31 (0) 23 5153153

Deutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Tel: +49 (0) 89 45 61 10

Norge Merck Sharp & Dohme (Norge) A/S Solbakken 1 P.O Box 458 Brakerøya N-3002 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00

Eλλάδα BIANEΞ Α.Ε Οδός Τατοΐου Ταχ. Θυρ. 52894 GR-146 10 Νέα Ερυθραία Τηλ: +30 (0) 1 8009001-11

Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien Tel: +43 (0) 1 26 044

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. C/Josefa Valcárcel, 38 E-28027 Madrid Tel: +34 91 321 06 00

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama (19) Apartado 214, Porto Salvo P-2780-730 Paço de Arcos Tel: +351 21 4465700

France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, Avenue Hoche F-75114 Paris Cedex 08 Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00

Suomi/Finland Suomen MSD Oy Keilaranta 3 FIN-02150 Espoo Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

57

Ireland Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Box 7125 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 (0) 8 626 1400

Ísland Farmasía ehf. Síðumúla 32 IS-108 Reykjavík Tel: +354 5887122

United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272

Ιtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. via G. Fabbroni, 6 I-00191 Roma Tel: +39 06 361911

Este prospecto fue aprobado el Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario: Instrucciones para reconstituir Caspofungin MSD: Reconstitución de Caspofungin MSD NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI INFUNDA CONJUNTAMENTE CASPOFUNGIN MSD CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Preparación de la perfusión diaria de 50 mg (utilizando viales con equipo de transferencia) 1. Llevar el vial con el equipo de transferencia a temperatura ambiente. 2. Retirar la cápsula del equipo de transferencia y unir el vial al inyector de una bolsa de perfusión convencional de 250 ml de cloruro sódico estéril para perfusión o de solución de Ringer lactada. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de que sea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg. La aguja de transferencia está guardada en el guardaagujas de plástico. Simultáneamente a la inserción de la aguja en la bolsa, la presión de retorno hace que el otro extremo de la aguja perfore el tapón del vial, lo que permite el libre flujo entre el vial y la bolsa de perfusión a través de la aguja. 3. Se mezcla el producto exprimiendo el disolvente dentro y fuera del vial para realizar la disolución y se deja que el contenido del vial drene de nuevo hasta el interior de la bolsa de perfusión. Una vez completada la transferencia, se retiran el conjunto de vial y equipo de transferencia de la bolsa de perfusión. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C.

58

PROSPECTO

Caspofungin MSD 70 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión Caspofungin MSD es un polvo compacto, liofilizado estéril, de color blanco a blancuzco. El principio activo de Caspofungin MSD es el acetato de caspofungina. Los demás componentes son: sacarosa, manitol, ácido acético glacial e hidróxido sódico. Titular de la autorización de comercialización Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

Fabricante del producto Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Postbus 581 2003 PC Haarlem Países Bajos

1. Qué es Caspofungin MSD y para qué se utiliza? Caspofungin MSD 70 mg Polvo para concentrado para solución para perfusión se presenta en una caja de un vial. Caspofungin MSD es un medicamento que interfiere con la producción de un componente (el polisacárido glucano) de la pared de la célula fúngica que es necesario para la vida y el crecimiento del hongo. Las células fúngicas expuestas a Caspofungin MSD poseen paredes celulares incompletas o defectuosas, lo que les hace frágiles e incapaces de crecer. Su médico le ha recetado Caspofungin MSD para tratar su infección fúngica, ya que otros tratamientos antifúngicos no han funcionado tan bien como se esperaba o están causando efectos secundarios. Caspofungin MSD se prescribe para tratar una infección fúngica grave denominada aspergilosis invasiva. Este tipo de infección puede estar causado por diversos hongos comunes que se encuentran en el medio ambiente. La mayor parte de las infecciones fúngicas por Aspergillus comienzan en el aparato respiratorio (nariz, senos nasales o pulmones), ya que las esporas de los hongos se encuentran en el aire que respiramos a diario. En la mayoría de las personas sanas, la capacidad natural para luchar contra la enfermedad destruye las esporas y las elimina del organismo. Algunos estados patológicos reducen la resistencia del organismo a las enfermedades. Asimismo, ciertos medicamentos prescritos a los pacientes que son receptores de órganos o de médula ósea reducen la resistencia del organismo a las enfermedades. Estos son los pacientes con más probabilidades de desarrollar una infección por Aspergillus denominada aspergilosis invasiva. La infección de la que está siendo tratado se denomina aspergilosis invasiva porque es posible que el hongo se extienda a otro tejidos y órganos. 2. Antes de tomar Caspofungin MSD

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. • Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. • Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. • Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe pasarlo a otras

personas. Puede perjudicarles, aún cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.

59

No tome Caspofungin MSD: - si es usted hipersensible (alérgico) a caspofungina o a cualquiera de los demás componentes de

Caspofungin MSD. Tenga especial cuidado con Caspofungin MSD: - si ha tenido o tiene ahora problemas hepáticos. Algunos pacientes con problemas hepáticos

pueden necesitar un ajuste de la dosis. - si está tomando ciclosporina, un medicamento que ayuda a evitar el rechazo del transplante de

órganos o para tratar ciertos problemas en su sistema inmunitario. Su médico puede pedirle análisis de sangre adicionales durante el tratamiento.

- si tiene cualquier alergia. Informe a su médico de cualquier problema médico que tenga o haya tenido. Niños No se debe utilizar Caspofungin MSD en pacientes menores de 18 años. Embarazo No se ha estudiado Caspofungin MSD en mujeres embarazadas. Sólo se debe utilizar Caspofungin MSD en el embarazo si el beneficio potencial justifica los posibles riesgos para el feto. Lactancia Las mujeres que reciban Caspofungin MSD no deben alimentar al pecho. Antes de tomar cualquier medicamento, consulte a su médico. Conducción y uso de máquinas No existe información que sugiera que Caspofungin MSD influye en la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Uso de Caspofungin MSD con otros medicamentos: Su médico determinará si es necesario realizar algún ajuste de otros medicamentos que pueda usted estar tomando. El uso de Caspofungin MSD y ciclosporina al mismo tiempo está limitado a ciertas situaciones. Su médico puede pedirle análisis de sangre adicionales durante el tratamiento. Además, siempre debe indicar a su médico de todos los medicamentos que esté tomando o que tenga previsto tomar, incluidos los adquiridos sin receta. Es particularmente importante que su médico sepa si está tomando ciertos medicamentos anti-VIH (como efavirenz o nevirapina), los medicamentos anticonvulsivantes (contra la epilepsia) fenitoína y carbamazepina, el esteroide dexametasona, el antibiótico rifampicina y el inmunosupresor tacrólimo. 3. ¿Cómo tomar Caspofungin MSD? Caspofungin MSD siempre será preparado y le será administrado por un médico u otro profesional sanitario. Caspofungin MSD se debe administrar una vez al día mediante perfusión intravenosa lenta durante aproximadamente 1 hora.

60

Su médico determinará la duración del tratamiento y la cantidad de Caspofungin MSD que recibirá cada día. Él monitorizará su respuesta y su estado. No es necesario ajustar la dosis de acuerdo con su edad ni si usted padece insuficiencia renal. Si pesa más de 80 kg, puede necesitar un ajuste de dosis. Si Vd. recibe más Caspofungin MSD del que debiera: Su médico monitorizará su respuesta y estado para determinar qué tratamiento de Caspofungin MSD es necesario. No obstante, si le preocupa que le hayan podido administrar demasiado Caspofungin MSD, consulte con su médico u otro profesional sanitario inmediatamente. Si olvida una dosis de Caspofungin MSD: Su médico monitorizará su respuesta y estado para determinar qué tratamiento de Caspofungin MSD es necesario. No obstante, si le preocupa haber olvidado una dosis, consulte con su médico u otro profesional sanitario inmediatamente. Efectos que se dan cuando se interrumpe el tratamiento con Caspofungin MSD: No se conocen síntomas originados por la interrupción del tratamiento. 4. Posibles efectos adversos Como todos los medicamentos, Caspofungin MSD puede tener efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son: • fiebre e irritación de las venas en el punto de inyección (incluyendo prurito, enrojecimiento,

supuración, hinchazón, sensación de escozor o formación de coágulos). Otros efectos adversos comunicados incluyen: • cefalea, dolor, dolor abdominal, • náuseas, vómitos, diarrea, • rubefacción, exantema, prurito y reacciones alérgicas (incluyendo hinchazón de la cara y/o

labios, prurito, exantema o sensación de ardor), • alteraciones en algunos análisis de sangre de laboratorio (incluyendo descenso en el recuento de

glóbulos rojos y aumento de los valores de algunas pruebas hepáticas). Ha habido un caso comunicado de reacción alérgica potencialmente mortal que incluía dificultad para respirar con jadeo y empeoramiento de un exantema existente durante la administración inicial de Caspofungin MSD. Raramente pueden ocurrir también otros efectos secundarios, y al igual que con cualquier medicamento prescrito, algunos de ellos pueden ser graves. Solicite más información a su médico. Informe inmediatamente a su médico o profesional sanitario sobre éstos o cualquier otros efectos adversos. 5. ¿Cómo conservar Caspofungin MSD? Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. Conserve los viales sin abrir entre 2°C y 8°C (en nevera). Una vez reconstituido, Caspofungin MSD se debe utilizar inmediatamente, porque no contiene conservantes para prevenir la contaminación bacteriana. Sólo un profesional sanitario preparado que haya leído las instrucciones completas (véase más adelante “Instrucciones para reconstituir y diluir Caspofungin MSD”) puede preparar adecuadamente esta medicación para su uso.

61

No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad que figura en el envase. Los dos primeros números indican el mes; los 4 números siguientes indican el año. Información adicional Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V Succursale belge/Belgisch bijhuis Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Bruxelles/Brussel Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11

Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles, Belgique Tél: +32 (0) 2 373 42 11

Danmark Merck Sharp & Dohme Smedeland 8 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 28 77 66

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Tel: +31 (0) 23 5153153

Deutschland MSD SHARP & DOHME GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Tel: +49 (0) 89 45 61 10

Norge Merck Sharp & Dohme (Norge) A/S Solbakken 1 P.O Box 458 Brakerøya N-3002 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00

Eλλάδα BIANEΞ Α.Ε Οδός Τατοΐου Ταχ. Θυρ. 52894 GR-146 10 Νέα Ερυθραία Τηλ: +30 (0) 1 8009001-11

Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien Tel: +43 (0) 1 26 044

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. C/Josefa Valcárcel, 38 E-28027 Madrid Tel: +34 91 321 06 00

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama (19) Apartado 214, Porto Salvo P-2780-730 Paço de Arcos Tel: +351 21 4465700

France Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, Avenue Hoche F-75114 Paris Cedex 08 Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00

Suomi/Finland Suomen MSD Oy Keilaranta 3 FIN-02150 Espoo Puh/Tel: +358 (0) 9 804650

62

Ireland Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Box 7125 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 (0) 8 626 1400

Ísland Farmasía ehf. Síðumúla 32 IS-108 Reykjavík Tel: +354 5887122

United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272

Ιtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. via G. Fabbroni, 6 I-00191 Roma Tel: +39 06 361911

Este prospecto fue aprobado el Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario: Instrucciones para reconstituir y diluir Caspofungin MSD: Reconstitución de Caspofungin MSD NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que Caspofungin MSD no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI INFUNDA CONJUNTAMENTE CASPOFUNGIN MSD CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspofungin MSD con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Paso 1 Reconstitución de los viales Para reconstituir el polvo, llevar el vial a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10,5 ml de agua para inyección. La concentración del vial reconstituido será: 7 mg/ml. El polvo compacto liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclar suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La solución reconstituida puede conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura igual o inferior a 25°C. Paso 2 Adición de Caspofungin MSD reconstituido a la solución de perfusión al paciente Los diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección o solución de Ringer lactada. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. No utilizar si la solución está turbia o ha precipitado. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida en solución de Ringer lactada estéril y en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico durante 24 horas a 25ºC y durante 48 horas entre 2 y 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de

63

conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN DOSIS*

Volumen de Caspofungin MSD reconstituido para transferir a una bolsa o frasco intravenoso

Preparación estándar (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 250 ml) concentración final

Perfusión de volumen reducido (Caspofungin MSD reconstituido añadido a 100 ml) concentración final

70 mg 10 ml 0,27 mg/ml No recomendado 70 mg (de dos viales de 50 mg)**

14 ml 0,27 mg/ml No recomendado

*Se deben utilizar 10,5 ml para la reconstitución de todos los viales **Si el vial de 70 mg no está disponible, la dosis de 70 mg puede prepararse a partir de dos viales de 50 mg