analis por instrumentacion api quiralidad

11

Universidades de Alcal, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologas qumicas en el descubrimiento de nuevos frmacos

FARMACOS QUIRALES

Juan Jos Vaquero

2

QUIRALIDADQUIRALIDAD

QuiralidadQuiralidad QuiralQuiral:: objeto que no es superponible con su imagen

especularun objeto quiral no posee planos de simetra

AquiralAquiral:: objeto superponible con su imagen especular un objeto un objeto aquiralaquiral posee un plano de simetrposee un plano de simetraa

23

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA

El universo es disimtrico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podra ser superpuesta con la realidad...

Louis Pasteur (1858)

4

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA

LUZ POLARIZADA = rotacin optica

BiotBiot (1815)(1815)

ROTACION OPTICA ESPECIFICA

() = /cxll = longitud tubo muestra (dm)

c = concentracin g/mL

35

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAESTEREOISOMERIA

Vantt Hoft/le Bel (1874)

Vantt Hoft

Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en qumica y nota adicional relacionandola actividad pticay la constitucin qumica de los compuestos orgnicos

6

QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA

Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbonoLa prioridad se establece por el numero atomicoSe orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrs del plano de proyeccionSe visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccionSe va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridadSi el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se

denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S

Cahn/Ingold/Prelog(Nobel 1956)

47


Los enantiomeros tienen todas sus propiedades qumicas y fsicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son pticamente activos y uno de ellos desva el plano de polarizacin hacia la derecha (+)

y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)

Un racmico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.Un racmico es pticamente inactivo

Separacin de los enantiomeros

+( )

Mide la pureza de un enantiomero frente a otro

8


Si una molcula tiene ms de un carbono asimtrico el nmero de combinaciones distintas es de 2n donde n

es el nmero de carbonos asimtricos o centros estereogenicos

Enantiomeros DiastereoisomerosFormas MESO Estereisomeros que

no son enantiomerosMolculas con carbonos asimtricosque tienen un plano de simetra.Son pticamente inactivos

59


Z

X

OHH

HOH

R

SFischer(2R,3S)

X Z

OH

OH

Chemical Abstracts(2R*, 3S*)

Aldolica(eritro)

Seebach y Prelog(unlike, u)

Sub. eclipsados (treo)

Masamune (syn)

Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf)

10


Terminologa incorrectaCentro quiral (para centro estereognico, carbono asimtrico)Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)Escalemico (para mezcla no racmica de enantinmeros)

J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416

611

QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESREPRESENTACIONES

OHH

CH2OH

CHO

OHH

CH2OH

CHO

CH2OHOH

HCHO

D-gliceraldehidoR-gliceraldehido(+)-gileraldehido

*

PROYECCION DE FISCHER

12

FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALES

N O

N

N

N

ON

N

OMeMe

MeO

OMe

S

N

O

NO

O

Me

NH

O ON

H

Me

H

OMeMe Me

H Me

O

N

N

Me

ON

OH H

Me

Me

N

N

HO

OH

OH

O

OH

OH

Cl

Cl OHMe

Me

MeO

Son compuestos orgnicos

Son compuestos quirales

*

* *

*

*

***

* *

**

*

** **

Son medicamentos Echinomycin

PropanololOxacepam

ChloramphenicolMestranol

AntihipertensiveAnsiolytic

AntibacterialContraceptive

Antibiotic anticancer

713

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA

Aquirales48% Quirales

52%Enantiomeros

51%

Aquirales32% Racematos

17%

1982(900 compuestos)

1999(1200 compuestos)

14

QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS

1675

NAT + SEMIS475

SINTETICOS1200

QUIRALES469

ENANTIOMERO461RACEMATOS8

AQUIRALES 6

QUIRALES480

AQUIRALES 720

ENANTIOMERO422

RACEMATOS58519

430

815


0

10

20

30

40

50

60

Fuente: C&EN

1980 1990 2000

Enantiomerossintticos

Enantiomeros defuentes naturales

Aquirales

Racmicos

16


0

5

10

15

20

25

30

Fuente: C&EN

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Enantiomeros

Aquirales

Racmicos

917

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Racematos "Enantiomeros" Aquirales

1985

1990

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753

Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)


18


1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

1

Antibioticos

Cardiovascular

Endocrino-hormonal

Cancer

SNC

Hematologa

Vacunas

Antivirasicos

Ap. respiratorio

Analgsicos

Dermatologa

Optalmicos

otros

Fuente: C&EN

10

19

INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR

Tratamiento terico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de uncompuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestosmoderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.

Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA ANALISIS EUDISMICO cuantificacin de datos de diferentes series de compuestos para

validar le regla de Pfeiffer.

POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Bsicamente es unproducto de la AFINIDAD y EFICACIA.

AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambim una eficacia oactividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un frmaco puedetener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)

ANTAGONISTA: molcula capaz de competir con el farmaco en su unin al receptor perocarente de eficacia y por tanto previene la respuesta al frmaco.

20


La idea de stereoespecificidad en la interaccin farmaco quiral-recptor fupropuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobreesta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"

11

21


Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein

22

INTERACCION MOLECULAS QUIRALES INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOS

Huele a limn Huele a naranja

(S,S)Sabor dulce

(R,R)Sabor amargo

12

23

COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs.

ENANTIOMEROSENANTIOMEROS

PROPIEDADES INTRINSECAS(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS)

ActividadPotenciaToxicidadPropiedades qumico-fsicas.....

ASPECTOS DE MERCADO(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)

SntesisNormativasComercializacin.....

24



NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS

En un racemato, uno de los enantiomerospuede llegar a ser considerado una impureza.Autorizar el racemato exige un estudio completo de ambos enantiomeros.

PUREZA ENANTIOMERICA SE EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA

LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN MEDICAMENTO EX-NOVO

TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR ENANTIOMEROS PUROS

13

25



AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA

26

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOSESTEREOISOMEROS

LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UNPUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO

14

27

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE

ACTIVIDAD

NH O

H OMePh

NH O

H OMePh

Ritalin

R,RAnti-ADHD

SSAntidepresivo

ADHD: attention deficit hyperactivity disorder

28

UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOSINDESEABLES (TOXICIDAD)

COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

15

29

Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly History of Jekyll and Mr. Hyde

30

COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS

LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMOPERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedadesqumico fisicas, etc)

?

LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCIONFARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA PORDIFERENTES MECANISMOS

(R)-Indacrinona(Diuretico)

(S)-Indacrinona(Uricosurico)

16

31


ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUERACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADAQUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)

32


EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZFRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCENOTABLE EN SU TRATAMIENTO( p.e. tratamiento del SIDA)

UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVELENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION(hipotesis).

17

33

Perhexiline

En algunos casos se han descrito diferencias de comportamiento no solo en la actividad sino tambien en la farmacocintica de los enantiomeros, P.e. Perhexilina (antiarrtmico)

NH

H



34



No siempre el paso de un racemato a un slo enantiomerose ha saldado con xito desde el punto de vista comercial....

F3C NH

Me

Et

F3C NH

Me

Et

R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine

Phentermine

+

Inhibidor delapetito

Antiobesidad

18

35

The Emergence of Chiral DrugsJennifer V. Schaus

Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,

Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections

Bacteriostatic agent indicated for thetreatment of hospital-acquired infections

Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.Protease inhibitor for the treatmentof HIV infection.

The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.The most potent of statins, reduce levels of total cholesterol and LDL.

TENDENCIASTENDENCIAS

36

TENDENCIASTENDENCIAS

(En miles de millones de $)

Fuente: C&EN

02468

10121416

2004200019931990 2010

19

37

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Tendencias generalizadas a la comercializacin de enantiomeros

Comercializacin de racematos solo en casos excepcionales

Desarrollo de sntesis estereoselectivas ms eficaces

Produccin industrial de intermedios quirales

Introduccin de nuevas tecnologas quirales

Control de quiralidad en otros productos de consumo

"Any new drug that's chiral is likelyto be developed and marketed as a single enantiomer. You win more thanyou lose with single enantiomers."

38

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

CEP

FermentacinFermentacin

Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de

fuentes naturales

SemisntesisSemisntesis

Sntesis asimtricaSntesis

asimtrica

QUIRALES AQUIRALES

20

39

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica

Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico

BX

X A

X

B

A

B Y

X

A

Molculas aquiralesGrupos

enantiotpicos Carasenantiotpicas

Molcula quiral

40

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP) a partir de molculas aquirales: Sntesis asimtrica

Sntesis asimtrica es aquella en la que se producen molculas quirales en forma enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o medios quirales pero con la exclusin de cualquier proceso analtico

SNTESIS ASIMETRICA IDEAL

1) Alta induccin asimtrica.

2) Elevados rendimientos qumicos.

3) Configuracin absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.

4) Nmero ilimitado de centros estereognicos.

5) Compatibilidad con grupos funcionales.

6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintticos.

7) Productos de partida asequibles.

b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.

9) Auxiliares quirales reciclables sin prdida de pureza enantiomrica.

10) Bajo coste.

11) Compatible con los principios de Qumica Verde

21

41


Sntesis asimtrica

BX

X A

X

B

AB Y

X

A

(-) (+)

X

X

ABAB

Enantiodiferenciacin: discriminacin entre grupos o caras enantiotpicas

Forma MESO

42


Sntesis asimtrica

BX

X A

Diastereodiferenciacin

BX

X A

BX

Y A

BX

Y A

+

Auxiliarquiral

R

Auxiliar quiral: molcula enantiomricamente pura

22

43

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 1. Productos Naturales

PRODUCTOS

NATURALES

PRODUCTOS

NATURALES

CEP

RACMICOS

FORMAS MESO

Manipulacin qumica

CEPCEPResolucin

Estereodiferenciacin

CEP: compuesto enantiomricamente puro

44


B

X

AY

(-) (+)

B

X

Az

(-) (+)

B

X

Dz

(-) (+)

Producto NaturalEnantiomericamente puro

InfraestructuraQuiral

(Chiral Template)(Chiral Building Block)

Compuesto quiralEnantiomericamente puro

23

45


Molculas quiralesen el medio natural

Hidratosde carbonoHidratos

de carbonoAminocidosAminocidos HidroxicidosHidroxicidos TerpenosTerpenos AlcaloidesAlcaloides

CH2OH

OHHHOHOHHOHH

CHOOHNH2HHHH

CO2H

CO2H

OHHHOH

CO2H

CO2H O

N

N HOH

D-Glucosa L-Glutmico L-Tartrico (+)-Alcanfor Qunina

46

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 2. A partir de otras molculas quirales

B Y

X

A

(-)

B

X

Az

(-) (+)

B

X

AY W

D

z

(-) (+)

Induccin asimtrica

24

47

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC a partir de molculas quirales. 3. A partir de racmicos (RESOLUCIN)

B Y

X

ABY

X

A

(-) (+)

B Y

X

A

(-)

BY

X

A

(+)

48

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESRESOLUCIN

B Y

X

ABY

X

A

(-) (+)

B Y

X

A

(-)

BY

X

A

(+)

Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras

Va formacin de diastereomeros:Reaccionesdiasterereodiferenciadoras

25

49

RESOLUCION

RACEMICOS

RESOLUCIN DIRECTA

RESOLUCIN VIA FORMACIN DEDIASTEREOMEROS

RESOLUCIN CINETICA

RESOLUCIONCROMATOGRAFICA CRISTALIZACION

Quimica Enzimatica

Cristalizacionsimultanea

Resolucionreciproca

Cristalizacion-transformacion asimtrica inducida

Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos

CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIN

Recproca

Clsica

Transformacininducida

50

RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1. RESOLUCIN POR CRISTALIZACION

Racmico(+)/(-)

+

= CEP

+

Mezcla diastereomeros

Separacin Diastereomeros(CRISTALIZACIN)

R1

R2

R

26

51

FUENTES DE MOLECULAS QUIRALESSntesis EPC por FERMENTACION

Microorganismo +

Substrato

Ms microorganismosEnzimasBiomasa.....

ProductosMetabolitosProductos de biotransformacin

+

Nutrientes

O

OH

OH

OH

OHOH

SNH2H

CO2H O

H H

OCO2H

OAc

Cephalosporiumacremonium

Cefalosporina C

52

MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOSTotal Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-GlucoseSandip P. Udawant and Tushar Kanti Chakraborty*

CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.

J. Org. Chem

Total Synthesis of Isofregenedadiol#Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala, Velayutham Ravikumar,

Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,

Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune, 411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi

Bhabha Road, Pune, 411008, India.Org. Let.

Concise Total Synthesis of (-)-8-Epigrosheimin

Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai

University,Tianjin 300071, China

Org. Let.

A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total Synthesis of (+)-Lithospermic Acid

Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster

Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 33763379

analis por instrumentacion api quiralidad

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