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CADA INDIVIDUO APRENDE EL SIGNIFICADO DE LA PALABRA DOLOR Através de la experiencia personal. El dolor puede tener múlti-ples causas, así como características anatómicas y fisiopato-

lógicas e interrelaciones con aspectos afectivos y motivacionalesheterogéneas. Esto hace que su definición sea difícil y que la termi-nología usada en relación con él sea fuente permanente de confusio-nes. Debido a ello la International Association for the Study of Pain(IASP) después de un consenso definió al dolor como una experienciasensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real opotencial o descrito en términos de dicho daño. El dolor es una ex-periencia individual, una sensación que evoca una emoción y éstapuede ser desagradable.

El dolor intenso y prolongado puede desencadenar una serie derespuestas psicológicas y fisiológicas que son potencialmente dañi-nas en pacientes con problemas cardiovasculares y respiratorios. Puedehaber ansiedad, miedo, insomnio y sensación de indefensión. Estoscambios se potencian entre sí y a su vez aumentan el dolor. Al pro-longarse, conducen a la ira y al resentimiento. En pacientes ancia-nos, puede ser una causa de delirio. Además, el dolor crónico puedeser incapacitante por días (cefaleas), por semanas o meses (causalgia)o permanentemente (cáncer, artritis). Muchos pacientes con cáncerterminal viven sus últimos meses de vida con dolor intenso por norecibir el tratamiento adecuado.

LA IMPORTANCIA DE CONTROLAR EL DOLOR

El control del dolor en el ser humano tiene varios aspectos. Apartedel aspecto humanitario y ético, el alivio del dolor permite dismi-nuir la incidencia de complicaciones respiratorias, especialmente enpacientes con dolor abdominal o torácico. También facilita la movi-lización precoz, con la posible disminución de trombosis venosa pro-funda. Atenúa la respuesta al estrés con menor l iberación decatecolaminas y neuropéptidos, con normalización más tempranadel consumo de oxígeno, gasto cardíaco y otras alteraciones que pueden

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Los autores son investigadores titulares del Departamento de Farmacobiología del CINVESTAV. Correoelectrónico: flopezm@prodigy.net.mx

¿QUÉ ES EL DOLOR?

FRANCISCO JAVIER

LÓPEZ-MUÑOZ YVINICIO GRANADOS

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ser mal toleradas por pacientes geriátricos. Lamejoría de la respuesta metabólica ayuda alproceso de cicatrización de heridas y respues-ta inmunológica.

ESTRATEGIAS PARA ALIVIAR EL DOLOR

El alivio del dolor se puede lograr mediantediferentes estrategias. La más común y efec-t iva e s l a adminis t rac ión de ana lgés icos(fármacos para aliviar el dolor). Un analgési-co es un compuesto que alivia el dolor sin causarpérdida de conocimiento. Dependiendo deltipo de dolor, localización, intensidad, dura-ción y origen, el médico escoge de entre unagama muy amplia el analgésico que permitasu mejor contro l . En genera l se ut i l i zananalgésicos antiinflamatorios no esteroideos(tipo aspirina) para tratar el dolor asociado ainflamación como es el caso del dolor post-quirúrgico o de enfermedades como la artri-tis. Si el dolor no cede, o en casos de dolorintenso por cáncer, se utilizan los analgésicosopioides (tipo morfina). Para el manejo deldolor neuropático que usualmente no cede anteel uso de analgés icos anti inf lamatorios uopioides se utilizan diferentes opciones conuna buena probabilidad de alivio. Algunosantidepresivos tricícl icos (amitripti l ina) yanticonvulsivantes (lamotrigina y gabapentina)son efectivos en este tipo de dolor. La admi-nistración de analgésicos permitirá aliviar eldolor y suprimir los cambios metabólicos yconductuales inducidos por éste en el orga-nismo. Con el conocimiento que se tiene ac-tualmente del dolor se puede tratar éste de

manera muy exitosa. Desafortunadamente lamayoría de los fármacos utilizados para el aliviodel dolor presentan una serie de efectos ad-versos que pueden llegar a ser graves e inclu-so fatales, por lo que es muy importante quesólo el médico, después de un análisis cuida-doso de la historia clínica del paciente condolor, sea quien prescriba los medicamentospara aliviarlo y evitar al máximo la posibili-dad de efectos adversos graves. La automedicacióncon analgésicos es muy común en todo el mundoy aumenta considerablemente las probabilida-des de riesgo de estos efectos adversos.

EL TRATAMIENTO DEL DOLOR

Afortunadamente en la actualidad existe unagran cantidad de fármacos que pueden activardiversos mecanismos de acción para aliviar eldolor. Algunos analgésicos imitan la acción dealgunas sustancias endógenas que ayudan nor-malmente a controlar el dolor, mientras queotros bloquean la función de sustancias quetransmiten la información nociva. Además,muchos analgésicos pueden actuar a diversosniveles ya sea periférico, espinal y supraespinal,o en todos estos sitios simultáneamente, y deesta manera nos permiten tener la posibilidadde brindar un mejor alivio en la mayoría delos casos. Como es de esperar, el uso de losanalgésicos tiene ventajas y desventajas que vana depender de las dosis empleadas, de los es-quemas de dosificación, de las característicasquímicas y farmacológicas propias de cada sus-tancia y de los pacientes o sujetos que recibantales compuestos.

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CON ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS

Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos(del tipo de la aspirina) son agentes muy efi-cientes para tratar el dolor, sobre todo de tipoinflamatorio o agudo. Son conocidos comoanalgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos.La inflamación que acompaña el dolor es unproceso normal, una respuesta protectora deltejido dañado y es activada por la liberación desustancias o mediadores químicos de los teji-dos dañados y de células migrantes. Los me-diadores químicos específicos varían de acuerdoal tipo de proceso inflamatorio e incluyen sus-tancias como histamina, serotonina, prostaglan-dinas, bradicinina e interleucinas, entre otras.Algunas sustancias analgésicas útiles en dolorde tipo inflamatorio son ácido acetil salicílico(aspirina), acetaminofeno, indometacina, di-clofenaco, ibuprofeno, ketorolaco y dipirona.Los analgésicos tipo aspirina son compuestoscon una diversidad química muy grande, en laque el ácido acetil salicílico (aspirina) es el agenteprototipo con el que todos los otros compuestosde la familia son comparados en cuanto a efi-cacia antiinflamatoria y analgésica. Esto a pesarde que actualmente existen otros fármacos quepueden resultar más útiles debido a que gene-ran menos efectos adversos, como irritación local,irritación gástrica, náusea, vómito, alteraciónde los procesos de coagulación sanguínea, yperturbaciones metabólicas diversas, además dedaño renal y depresión respiratoria. Sin em-bargo, haciendo una buena selección del com-puesto analgésico es posible tener un alivio

adecuado del dolor y minimizar los efectosadversos. También existen algunos casos en losque no es recomendable emplear estos fármacos,por ejemplo, en el caso de hipersensibilidadante estos compuestos, pacientes con úlcerapéptica, hemofilia, insuficiencia renal, cirrosishepática y en caso de estar en tratamiento conanticoagulantes.

Aunque los analgésicos antiinflamatoriospueden presentar diferentes mecanismos deacción, todos comparten uno en particular: lainhibición de la enzima ciclooxigenasa (cono-cida como COX) que participa en la biosíntesisde prostaglandinas. Con el descubrimiento dedos isoformas (COX-1 y COX-2) de esta enzi-ma se propuso que la COX-1 participaba prin-cipalmente en funciones fisiológicas comoprotección gástrica y regulación del flujo re-nal, en tanto que la COX-2 contribuía princi-palmente a la generación de dolor e inflamación.Con base en esta premisa se desarrollaronfármacos selectivos para inhibir a la COX-2sin afectar a la COX-1. Así surgió un nuevogrupo de fármacos con la misma ef icaciaanalgésica y antiinflamatoria que los no selec-tivos, pero con menos efectos adversos a niveldel tracto gastrointestinal. A medida que es-tos nuevos fármacos (rofecoxib, celecoxib,valdecoxib, etc.) se utilizan en la clínica, se hadescubierto que también presentan efectos ad-versos importantes como daño renal y proble-mas cardiovasculares, principalmente. El lugarde este tipo de compuestos dentro de la tera-péutica del dolor se irá conociendo poco a pocoen la medida que el uso y los estudios corres-pondientes se vayan realizando. Entre los me-

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canismos adicionales que contribuyen a ge-nerar el efecto analgésico de los analgésicosantiinflamatorios está la participación de víasopioides, serotonérgicas, adrenérgicas y delóxido nítrico-GMPc-canales de potasio, tan-to a nivel periférico como central.

TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES

Los compuestos opioides, cuyo prototipo es lamorfina, son sustancias de origen natural osintético que producen efectos similares a losque produce la morfina. La morfina es el principaly mayor compuesto analgésico contenido enla goma de opio obtenida de la amapola y es elagente prototipo de comparación de losanalgésicos. En términos generales estos com-puestos causan hiperpolarización de las célu-las nerviosas e inhibición presináptica deliberación de neurotransmisores excitadores. Estaacción farmacológica la realizan mediante lainteracción con receptores opioides específi-cos que se encuentran en la membrana de lasneuronas sensoriales a nivel del sistema ner-vioso central y periférico. Esta interacción si-mula la acción de neurotransmisores inhibidoresendógenos, como por ejemplo las endorfinas.Es necesario aclarar que estos receptores espe-cíficos también se encuentran en otros sitios,como el tracto gastrointestinal. En términosgenerales el efecto de los opioides se producepor la interacción del analgésico con tres fa-milias de receptores: _ (mu), _ (delta) y _ (kappa),cada uno de los cuales exhibe diferentesespecificidades de unión por los fármacos. Losreceptores opioides están presentes en alta den-

sidad en varias áreas del sistema nervioso cen-tral que se sabe están involucradas en el pro-cesamiento integrativo del dolor: corteza cerebral,sistema límbico, hipotálamo, tálamo medio,médula espinal y más recientemente en teji-dos periféricos inflamados.

Además de su efecto terapéutico útil paraaliviar el dolor de moderado a severo, se sabeque los opioides pueden generar efectos adversosa dosis muy cercanas a las dosis terapéuticas ocuando se dan tratamientos crónicos. Los efectosadversos más comunes son depresión respira-toria, miosis, vómito, urticaria y constipación.En tratamiento crónico existe la posibilidad degenerar dependencia y tolerancia analgésica. Aunasí es necesario valorar adecuadamente el brindaralivio al paciente y alejarle del sufrimiento deldolor intenso a pesar de los efectos adversosposibles o buscar otras alternativas que le evi-ten un sufrimiento innecesario. Desde luegoexiste restricción de uso de estos compuestosen casos de embarazo y lactancia y contraindi-caciones para administrar estos compuestos enlos casos de depresión respiratoria, retardo devaciamiento gástrico, sensibilidad a este tipode compuestos, enfermedad hepática aguda yadministración concomitante de inhibidores dela monoaminooxidasa.

TRATAMIENTO DEL DOLOR

CON MEZCLAS DE ANALGÉSICOS

Una alternativa más para aliviar el dolor es lautilización de las combinaciones de analgésicos.Generalmente se trata de evitar la administra-ción simultánea de fármacos debido a las posibles

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interacciones que pudieran presentarse y a quealgunas interacciones de fármacos han resul-tado peligrosas. En el caso particular de losanalgésicos, los diferentes grupos de fármacosactúan en diferentes sitios y por diferentesmecanismos de acción, por lo que la adminis-tración combinada de analgésicos con diferentemecanismo de acción en dosis adecuadas pue-de ser un camino para obtener una buena efi-cacia analgésica con un mínimo de efectosadversos. En la práctica clínica es frecuente eluso de mezclas de analgésicos, pero existía pocaevidencia experimental que nos diera a cono-cer la bondad de los resultados de las mezclasen comparación con el uso de los compuestosindividuales, tanto en el hombre como en ani-males de laboratorio. Sólo algunas combina-ciones, entre ellas la de aspirina con fenacetinay cafeína, habían sido sometidas a varios en-sayos analgésicos clínicos y de laboratorio. Sinembargo, los resultados obtenidos eran con-tradictorios, y en algunos estudios se encon-traba que el efecto de la combinación no eramejor que el de la administración de aspirinasola, mientras que en otras referencias se indi-caba potenciación.

La escasez de este tipo de estudios se de-bía a las dificultades asociadas con la medicióndel dolor y analgesia en animales de laborato-rio y a la dificultad de establecer diseños ade-cuados en esos modelos de dolor. En muchosde los modelos experimentales a nivel preclínico,el compuesto es administrado antes de que existaalgún tipo de dolor y el estímulo nocivo quese establece para producir dolor es de tipo agudo,ya sea calor, electricidad, presión mecánica o

de tipo químico, y pueden ser muy diferentesa las alteraciones que sufre un paciente y quelo llevan a buscar ayuda médica. En estos mo-delos lo que se interpreta como analgesia es laprolongación de un tiempo de reacción o lasupresión de una conducta dada y es frecuen-te que se generen respuestas de aprendizaje ycondicionamiento si se aplica el estímulo másde una vez sobre el mismo sujeto experimental.

EXPERIMENTOS PRECLÍNICOS DE DOLOR

En el laboratorio Dolor y Analgesia del Depar-tamento de Farmacobiología, a cargo del Dr.Francisco Javier López Muñoz, se desarrolló tantoun modelo experimental (modelo experimen-tal de “Disfunción inducida por dolor en rata”),como una metodología (la determinación de la“Superficie de interacción sinérgica”) para po-der detectar más adecuadamente el tipo deinteracción que se presenta entre dos analgésicos,las combinaciones que generan el más grandeefecto de potenciación y la combinación queproduce el más eficaz efecto analgésico. Estoha permitido estudiar y analizar la importan-cia que tienen combinaciones de analgésicos detipo opioide con analgésicos de tipo aspirina yde sustancias opioides con inhibidores prefe-rentemente selectivos de la COX-2. Además,se han estudiado los perfiles de efectos adver-sos que se presentan y los mecanismos de ac-ción que se ven involucrados en los efectos depotenciación analgésica. Los estudios desarro-llados a la fecha han demostrado a nivel preclínicoque es muy importante el empleo de analgésicosen combinación debido a los efectos de potenciación

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analgésica que se pueden generar y a la posiblereducción de efectos adversos. Recientementehemos demostrado la reducción del desarrollode tolerancia analgésica a morfina por la ad-ministración de dipirona, lo cual podría re-presentar una ventaja durante el tratamientocrónico del dolor. Actualmente se está anali-zando la importancia que estos hallazgos pu-dieran tener para tratar el dolor en pacientescon dolor intenso.

En el laboratorio del Departamento de Far-macobiología a cargo del Dr. Vinicio GranadosSoto también se trabaja en el campo del dolor.Las investigaciones de este laboratorio se hanenfocado al conocimiento de la fisiopatologíadel dolor inflamatorio y neuropático como unaposible estrategia para tratar de encontrarfármacos para aliviar el dolor. Además, se hatrabajado intensamente en el estudio de me-canismos novedosos de acción analgésica. Hemosdemostrado que la activación de la vía óxidonítrico-GMPc-canales de potasio permite ex-

plicar de manera general el efecto analgésicode diversas sustancias, incluyendo a la morfi-na y algunos analgésicos antiinflamatorios noesteroideos. Otros fármacos que actúan a tra-vés de esta vía incluyen a la gabapentina y alsildenafil. Hemos encontrado que la combinaciónde gabapentina y la mezcla de vitaminas delcomplejo B (vitamina B

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para aliviar el dolor neuropático en la rata. Ob-servamos que las vitaminas aumentan consi-derable y significativamente el efecto analgésicode la gabapentina, lo cual pudiera representarun avance en el manejo del dolor neuropáticoen el ser humano ya que se reducen considera-blemente las dosis de gabapentina necesariaspara aliviar el dolor y por ende los posibles efectosadversos. También hemos reportado que la com-binación de morfina (un analgésico opioide) ylamotrigina (un antiepiléptico) produce efec-tos analgésicos mayores a su administración in-dividual. La administración de esta combinaciónpodría ser útil para aliviar tanto el dolor in-

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flamatorio (postquirúrgico) como el neuropáticoy sería de los primeros tratamientos, junto conla gabapentina, que alivian ambos tipos de dolor.

Los investigadores de este laboratorio es-tán también interesados en el fenómeno de latolerancia a los efectos analgésicos de la mor-fina cuando se administra de manera crónica.En este sentido, han encontrado que el trata-miento crónico con morfina produce toleran-cia analgésica que se acompaña del aumentode la actividad y expresión de la proteín cinasaC (PKC) alfa y gamma a nivel espinal y delaumento de la liberación espinal de glutamato.La inhibición de la PKC espinal restaura el efectoanalgésico de la morfina, bloquea la expresióny la actividad de la PKC alfa y gamma, reducela liberación de glutamato y en total disminu-ye el desarrollo de tolerancia al tratamiento cró-nico con morfina. Actualmente se está probandoen la clínica la posibilidad de utilizar inhibidoresde la PKC para evitar el desarrollo de toleran-cia a morfina.

CONCLUSIONES

Con los avances espectaculares en el campo deldolor durante los últimos veinte años es inad-misible que el ser humano lo padezca. Ante lapregunta ¿emplear o no fármacos para aliviarel dolor?, la respuesta es sí. El alivio del dolores un derecho que tiene el ser humano y hastala fecha la investigación ha permitido contarcon toda una gama de agentes analgésicos parahacer valer ese derecho.

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