v curs d’immunodeficiències primàries per a …...funció dels receptors toll-like 1....
Post on 22-Jun-2020
9 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Immunitat Innata
Laia Alsina (lalsina@hsjdbcn.org) Secció d’Al.lèrgia i Immunologia Clínica
V Curs d’Immunodeficiències Primàries per a Residents
27 d’Abril de 2015
Grup d’Imumnodeficiències de la Societat Catalana de Pediatria
PART 1: Resposta Immune Innata. PART 2: Immunodeficiències Primàries de la Immunitat Innata.
Esquema xerrada
Immunitat innata: definició
Conjunt d’elements del Sistema Immune que constitueixen la primera línia de defensa en front als microorganismes .
Altament eficaç: permet el control de gran part dels patògens.
Es caracteritza per: Estable evolutivament (invertebrats) Estar preformada à permet una ràpida resposta (hores). Utilitza receptors “inespecífics” que reconeixen multiples patògens. No genera memòria immunològica. Inicia la inflamació i recluta la resposta immune adaptativa.
Actors de la immunitat innata
1. Cèl.lules: 2. Factors solubles:
Pèptids antibacterians (ex: defensines, lisozima)
Sistema del Complement
3. Sistemes de barrera: Pell, mucoses, àcid
gàstric, moc.
Problema: -Multitut de patògens (variabilitat, heterogeneitat en les seves estructures)
-El sistema immune no només ha de diferenciar entre el que és propi i el que és alié (estrany), sinó també entre el que és ”perillós” i "no perillós” (Danger signal hypothesis).
Solució: à Sistema immune innat s’ha especialitzat en reconèixer estructures
mol.leculars compartides per la majoria de patògens à aquestes estructures es denominen "patrons mol.leculars” (PAMPs) -conservats en els patògens: solen ser elements essencials per a la supervivència del patògen
-diferents a estructures molecul.lars pròpies.
Mecanismes de reconeixement en la resposta innata
Lipopolisacárido
Gram-positivas Gram-negativas micobacterias espiroquetas
LPS* de la bicapa lipídica
Lipoproteína
Glicolípidos* Àcido micólico
Lipoarabino-manano
+ fímbrias o flagelos
Membr. celular
Mureina*
lipoproteína Fibrilas axiales
Cápsula o microcápsula*
Mol.lècules invariants dels patògens:
PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns): mol.lècules conservades del metabolisme microbià com són el lipopolisacàrid (LPS), peptidoglicà (PGN), àcids lipoteicoics (LTA) i altres components de la paret bacteriana.
PAMPs: Pathogen Associated Molecular Patterns
TLR
NLR
Nat Rev Mol Cel Biol 2003; 4: 95-104
PRRs: Receptors de Reconeixement de Patró
• Grup de receptors fonamentals per establir la resposta immune innata.
• Son uns dels principals CENTINEL.LES del nostre organisme.
• Evolutivament conservats (de Drosophila a mamífers).
• S’expressen en diferents tipus cel.lulars: macròfags, CD, principalment.
TLRs: Toll-Like Receptors
Funció dels receptors Toll-like
1. Reconèixer patógens nocius/invasors (=que han atravessat la barrera epitelial i mucosa).
els macròfags tissulars solen ser les cèl.lules centinel.les que s’activen.
2. Generar una resposta inflammatòria que ajudará a combatre la infecció (= citocines i quemoquines) Per atraure més macròfags, i neutròfils (fagocitosi). Per activar els limfòcits i la resposta immune adaptativa
3. A nivell clínic aquesta resposta inflammatòria es caracteritza per: Signes flogòtics locals
Febre, leucocitosi, elevació de la PCR.
Toll-Like Receptors TLR
TLR-2 TLR-4
TLR-5 TLR-10 TLR-11 TLR-1 TLR-6
TLR-3 TLR-7 TLR-8 TLR-9
TLR-3 TLR-7 TLR-8 TLR-9
MEMBRANAS VESICULAS
INTRACELULARES
MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
TLR-2 TLR-4
TLR-5 TLR-10 TLR-11 TLR-1 TLR-6
dsRNA ssRNA
VIRUS
Profilin-like molecule
PROTOZOOS
LPS lipopeptidos Flagelina
BACTÈRIES
CpG DNA
Picard. Medicine 2010
Via de senyalització dels TLRs
Part 2: Immunodeficències de la
Immunitat Innata
Classificació Immunodeficiències Primàries (IDPs). IUIS 2014
1. IDP COMBINADES (dèficit de cèl.lules T)
2. IDP COMBINADA AMB MANIFESTACIONS SINDRÒMIQUES 3. DEFECTE PREDOMINANT D’ANTICOSSOS
4. MALALTIES PER DISREGULACIÓ IMMUNE
5. DEFECTES CONGÈNITS DEL NÚMERO I/o FUNCIÓ DELS FAGÒCITS
6. DEFECTES DE LA IMMUNITAT INNATA
7. TRASTORNS AUTOINFLAMATORIS (sd febre recurrents)
8. DEFECTES DE COMPLEMENT
9. FENOCÒPIES DE IDP (no mutacions germinals: somàZques o autoAc)
Enfermedad Células afectadas
Defecto Funcional
Otros datos asociados
Herencia
Defecto Genético / Patogénesis presumible
1. EDA-ID (Anhidrotic ectodermal dysplasia with ID)
Linfocitos + Monocitos
Vía de señalización NF-κB
Displasia Ectpdérmica Anhidrótica + Defecto respuesta polisacárida
XL Mutaciones en NEMO (IKBG), modulador de la activación NF-κB
AD Mutación en IKBA que incrementa la función, dando activación de NF-κB .
2. Def IRAK4 y MyD88 Linfocitos + Monocitos
Via TIR Infecciones piógenas AR Mutaciones en IRAK4 y MyD88
3. Def HOIL1 Linfocitos + Monocitos
Vía NF-κB Inf piógenas+ autoinfl. + amilopectinosis
AR Mutaciones en HOIL1
4. WHIM (Warts, Hypogam, Infections, Myelokatehexis Syndr)
Granulocitos + Linfocitos
Incremento de la función CXCR4
Hipoγ, ↓número de linf B, niveles ↓ neutrófilos, verrugas, infecciónHPV
AD Mutaciones en CXCR4 que incrementa función
5. Epidermodisplasia Verruciformis
Keratinocitos y leucocitos
Defecto zinc en linfos
Infección por HPV (grupo B1) en piel y Ka.
AR Mutaciones en EVER1 y EVER2
6. Predisposición a inf virales Linfos T y NK Vía de IFN-α, IFN-β
Sarampion post-vacuna AR Mutaciones en STAT2
NK Def reparación ADN
Inf herpes + insuf. Adrenal + talla baja
AR Mutaciones en MCM4
7. HSE (Herpes simplex encephalitis)
SNC, Células epiteliales y leucocitos
Inducción de IFN-α, IFN-β e IFN-λ
Encefalitis única o recurrente por HerpesVirus-I
AR Mutaciones en UNC93B1
AD, AR Mutaciones en TLR3, TRIF
AD Mutaciones en TRAF3, TBK1
8. Susceptibilidad a infecciones fúngicas invasivas
Macrófagos Defecto vía CARD9
Candidiasis invasiva + dermatofitos
AR Mutaciones en CARD9
9. Candidiasis Mucocutánea Crónica (CMC)
Cél epiteliales, macrófagos
Defecto en vía IL17
CMC AR Mutaciones en IL17RA.
Linfocitos T AD Mutaciones en IL17F, STAT1 GOF
AR Mutaciones en ACT1.
10. Tripanosomiasis APOL-I Tripanosomiasis AD Mutaciones en APOL-I
11. Asplenia congénita bazo bazo Asplenia + infecciones capsulares
AD Mutaciones en RPSA
- EDA-ID XL
NEMO (NF-kB essential modulator) és un factor senyalitzador essencial per a l’activació de NF-kB (comú en diferents víes inflamatòries).
- EDA-ID AD
Mutacions en IkBA (inhibitor of NF-kB alpha) que incrementa la funció d’inhibició de la mol.lècula sobre NF-κB.
IDP amb Displasia Ectodèrmica Anhidrótica
La Displasia Ectodérmica Anhidròtica és un trastorn genètic que afecta el desenvolupament normal de dents, cabell i glàndules sudorípares.
IDP amb Displasia Ectodèrmica Anhidrótica
Perfil de susceptibilitat infecciosa dels pacients amb EDA-ID
Infeccions de repetició per: Bactèries piògenes (pneumococ, staph, pseudomones).
Pneumònies, cel.lulitis/abscessos, sepsis/meningitis, diarrea intractable.
Micobactèries (Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases o MSMD).
90% tenen displàsia ectodèrmica, però no tots tenen defecte dental / capilar evident.
Associen IgG baixa (IgG2) + IgM
Típicament presenten un defecte de resposta humoral davant antígens polisacàrids.
Tractament dels pacients amb EDA-ID
Mortalitat sense tractament fins a 50% en la infància.
Immunoglobulines +/-ATB profilàctic.
Trasplantament de progenitors hematopoiètics.
20
IDPs via TIR (Toll-like and IL-1R Responses)
2.- IRAK-4
3.- MyD88
IRAK-4 o interleukin-1 receptor associated kinase 4.
MYD88, myeloid differentiation primary response gene 88.
Picard. Medicine 2010
Gram positive bacteria, Mycobacteria, Candida,
Trypanosoma, flagellated bacteria, Mycoplasma
Gram negative bacteria, Candida,
Trypanosoma
ssRNA virus,
dsDNA virus and
CpG motifs from
bacteria
ssRNA virus, dsRNA virus
Paísos amb pacients diagnosticats:
48 casos IRAK4-/- i 12 casos MyD88-/- (Picard, Medicine 2010) 7 casos MyD88-/- (Sullivan, JACI 2010)
Immunodeficiències Primàries Toll-IL1R (TIR): rares i de distribució mundial
Infeccions piògenes (meningitis, artritis, linfadenitis, sepsis), recurrents (70%):
Pneumococcus (70%) Staphylococcus (15%) Pseudomona (15%)
LA INFECCIÓ INVASIVA PER PNEUMOCOC ES LA PRINCIPAL AMENAÇA I CAUSA DE MORT. amb escassa/retardada resposta inflammatòria.
Infeccions bacterianes no invasives en tracte respiratori superior (Pseudomonas aeruginosa) i pell (Staphylococcus aureus). Absència d’infeccions rellevants per virus, paràsits, i fongs. Els defectes de MyD88 i IRAK-4 són clínicament indistingibles.
Peculiaritats de les IDP per defecte de la via TIR
Edat infeccions: primers 14 anys de vida
Supervivencia
87% en els primers 2 anys de vida
No hi ha morts per
sobre dels 8 anys
Picard, Medicine 2010
Test diagnòstics
à No es troben defectes en screening bàsic de immunitat.
à Únic destacable és: à Elevada IgG4
(35%) i IgE (65%) à 50% tenen
defecte en la resposta IgG per pneumococ.
Picard. Medicine 2010
Estudis estimulació TIR: Mesura shedding CD62L (activitat = disminució)
CNeg- Noendotox
17,30 %
TLR4 - E. coli LPS
2,64 % 7,56%
C+ - PMA
4,68 %
C-‐ C+ TLR1/2 TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6/2 TLR7 TLR8 TLR9 IL-‐1R
No Endotox PMA Pam3CSK4 HKLM Poly(I:C) LPS Flagellin FSL1 Imiquimod ssRNA40 ODN2006 IL1b
17,3 4,68 2,78 2,82 3,9 2,64 3,51 3,42 4,45 3,54 7,56 4,81
TLR9 - CpG
MOB PC-253
Estudis estimulació TLR: Mesura Citocines IL-6
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
Control
PC-253
E52del -/-
+ vacunació intensiva!! Picard. Medicine 2010
Tractament: profilaxi ATB +/-IGIV
IDP amb predisposició a berrugues
4.- WHIM (CXCR4)
5.- Epidermodisplasia Verruciformis (EVER1 y EVER2)
= Berrugues (HPV), Hipogammaglobulinèmia, Immunodeficiència, Mielokatexis (! neutropènia).
-debut infància amb infeccions bacterianes de repetició (OMA, pneumònia i cel.lulitis), per la neutropènia +/- hipoIgG.
-berrugues apareixen més tard, finals infància-adolescència.
Les mutacions en ambdós trasportadors de zinc indueixen susceptibilitat a la infecció per HPV.
Tractament WHIM sd
Hipogammaglobulinèmia à Immunoglobulina IV
Neutropènia à G-CSF o GM-CSF
Berrugues à resistents a tractaments habituals. Requereixen ablació amb làser.
Control risc de malignització berrugues!
30
IDP amb Encefalitis per Herpes Simple
- HSE-AR-UNC93B1 : UNC93B1 proteína del RE 12membrane-spans, transportadora de TLRs
- HSE- AD/AR-TLR3, TRIF
- HSE- AD-TRAF3, TBK1
Mol.lècula de Senyalització de TLR3
• Encefalitis greu per VHS-1 (HSE) generalment abans dels 10 anys d'edat.
• No sol ser recurrent. • Penetrància incompleta.
Diagnòstic i tractament
Diagnòstic: Estimulatió vía TLR3 i medició de la resposta inflammatòria (nivell citocines). Estudi genètic.
Tractament: Interferó alfa en el moment de la encefalitis.
IDPs amb susceptibilitat a fongs
7.- Defectes CARD9: inf. invasives
CARD9 és essencial per a la senyalizació de Dectin-1, receptor que reconeix la càpsula fúngica. 8.- Candidiasis Mucocutània Crònica-CMC (defectes via IL17)
Dectin
NEJM; 2009:361:18
Candidiasi mucocutània crònica
Infecció superficial recurrent o persistent de la pell, mucoses I ungles per Candida spp, habitualment Candida albicans, amb poca propensió a disseminació sistèmica.
És la manifestació dels defectes de la funció de IL17. Les cèl.lules Th17 produeixen IL22 I IL17 que, conjuntament, indueixen la síntesi
de pèptids antimicrobians (defensines) per les cèl.lules epitelials à les mutacions en IL17 ó el seu receptor causen un defecte de immunitat a
nivell epitelial à CMC.
34
Deficiency in ACT1 (AR).
Diagnòstic i tractament
En una CMC, sempre hem de descartar primer defectes de la immunitat cel.lular, malalties endocrinològiques (DM), i malalties autoimmunes (síndrome APECED).
Diagnòstic és per estudi Th17, via IL17, i genètic.
Tractament: antifúngics de forma crònica + control del risc de desenvolupar carcinomes.
Asplènia congènita
És una IDP Autossòmica Dominant (AD) Malformació aïllada a melsa. Cardiovascular normal .
Gen NKX2-5 / RPSA Infeccions invasives per pneumococcus, debut <12mesos, elevada mortalitat. Cossos de Howell-Jolly en extensió sang perifèrica.
Altres IDP de la immunitat innata no incloses a la classificació de 2014
Deficiències de cèl.lules NK
Dèficit aïllat de NK (limfos T i B normals): en número (0% NK). en funció (NK normals, defecte citotoxicitat).
Fins ara, ni defecte genètic identificat. Defecte CD16? (vs polimorfisme).
Infeccions generalment disseminades per virus (VZV, HSV, CMV, VPH, EBV).
Deficiències de cèl.lules NK
JS Orange, J Clin Invest. 2012;122(3):798–801.
Noves IDP (del S.I Innat)
1-2 infeccions greus nen amb “mala sort”?
Noves formes de IDP, amb un fenotip clínic /
susceptibilitat infecciosa més reduït.
IDP clàssiques Noves IDP
Edat presentació
infància infància
Fenotip clínic Molts episodis infecciosos Molts gèrmens diferents Retràs pondoestatural
Poques infeccions (inclús 1) Pocs gèrmens (inclús 1) Nen aparentment sà
Pronòstic Empitjorament amb edat Elevada mortalitat
Milloria després de l’adolescència Elevada mortalitat
Genètica Monogènica (AD, AR, XL) Monogènica (AD, AR, XL)
Exemples Agammaglobulinèmia SCID Neutropènia Congènita CGD
Defecte complement Defecte receptors Toll-like Defecte IFNα i IFNγ
Gràcies per la vostra atenció!
top related