uso racional de antipsicÓticos en psiquiatrÍa … · signos y síntomas prodrómicos infantiles...

USO RACIONAL DE ANTIPSICÓTICOS

EN PSIQUIATRÍA

Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.

www.juliomoizeszowicz.com.ar

http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz Simposio Tetrazol

Bagó, Sofitel Hotel, 18 de agosto 2015

http://www.whale.to/a/chlorpromazine_ads.html

Henri Laborit (1914 -1995)

Rumke (Holanda)

Fernandez (Portugal)

Delgado (Perú)

Delay (Francia)

Overholser (EE.UU.)

Mayer-Gross (Inglaterra) Hoff

(Austria)

1955, París 20-22 Octubre Coloquio Internacional sobre Clorpromazina y Neurolépticos

Hoff (Austria)

Mayer-Gross (Inglaterra)

Overholser (EE.UU.)

Jean Delay (Francia)

Delgado (Perú)

Fernandez (Portugal) Rumke

(Holanda)

RACIONALIDAD EN EL USO DE ANTIPSICÓTICOS

Síndromes

Esquizofrénicos

(Recurrencias)

Pro /Contras de Tratamientos:

- Continuos

- Discontinuos

- Por abandono

1

Ventajas y desventajas

de antipsicóticos

típicos y atípicos

2

Síntomas prodrómicos

de los Síndromes

Esquizofrénicos

3

Estudio CATIE

Diferencias entre Antipsicóticos Atípicos

(AA)

(Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness)

4

Prevención de

s. discinéticos y

metabólicos

(por estudios

genéticos?)

5

Conclusiones 6

Objetivos

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (convencionales)

Incisivos (1961)

Haloperidol (Halopidol) Flufenazina Trifluoperazina (Quait ) (Stelazine )

Sedativos (1955)

Clorpromazina (Ampliactil) Clotiapina (Etumina) Levomepromazina (Nozinan)

De Depósito

Halopidol (Halopidol Decanoato)

Zuclopentixol (Clopixol)

De Transición

Tioridazina (Meleril) • Acciones neurológicas:

- sedación sin anestesia

- s. extrapiramidales

- efectos neurovegetativos

• Bloqueo DA

• Acción alucinolítica

• Bloqueo de DA y 5-HT

• Actúan sobre síntomas negativos (anhedonia, pérdidas volitiva y afectiva)

• Mínimo aumento de los niveles de prolactina

• Escasos efectos extrapiramidales

• Escasa probabilidad de discinesias tardías

Aripiprazole (Irazem) 2005

Sertindol (Serdolect) 1996

Clozapina (Lapenax ) 1970

Quetiapina (Seroquel) 1997

Olanzapina (Zyprexa) 1996

Risperidona (Risperdal) 1994

Paliperidona (Invega) 2008

Asenapina (Atisenap) 2010

Lurasidona (Lurap) 2013

2001 Zyprasidona (Zeldox )

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (de 2da. generación)

2008 Risperidona (Risperdal Consta)

2012 Paliperidona (Invega Sustenna)

De Depósito

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA ¿ ... ANTIPSICÓTICOS A LARGO PLAZO ...?

PRESERVAR LA MEJORÍA DEL

TRATAMIENTO AGUDO (los primeros 5 años son los más graves)

MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA

(Satisfacción, pareja, hijos, Disminuir el riesgo suicida)

MEJORAR EL FUNCIONAMIENTO SOCIAL

- Largo plazo - (Trabajo, habilidades sociales,

Adquisición de nuevos conocimientos)

Efectos clínicos:

Mejorar el Déficit

Cognitivo

Efectos adversos:

Extrapiram. S. Metabólicos

Número de pacientes que es

Necesario Tratar (NNT)

• Para prevenir el Infarto de Miocardio a 33 individuos se debe indicar aspirina a 100

• Para evitar 1 muerte por cáncer de mama, se deben solicitar 1.075 mamografías.

META-ANÁLISIS

Son creíbles por la metodología y por

la masividad de los casos estudiados

• Para prevenir la recurrencia en la esquizofrenia a 1 paciente es necesario tratar con Antipsicóticos a 2

Riesgo de re-hospitalización en pacientes esquizofrénicos (luego de la primera internación) en relación al abandono de la medicación

antipsicótica a los 30 días de la externación (n: 2.588; abandonos 74 % en 18 meses)

Riesgo de Re-Hospitalización Tiihonnen J; A P Psychiatry 2011; 68:603-609

§ Déficit laboral

§ Déficit vocacional

§ S. positivos

Déficits Sociales

Hipometabolismo Frontal y

Prefrontal (?)

§ Pérdida de interés

§ Apatía

§ Enlentecimiento

§ Desesperanza

Síntomas negativos

Hipometabolismo Frontal y

Prefrontal (?)

Alteraciones cognitivas

ALTERACIONES ACTUALES DE LOS S. ESQUIZOFRÉNICOS

Thompson et al; “Mapping adolescent brain change reveals...” Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA ,2001; 98: 11650-11655

Esquizofrénicos Normal

Promedio de la pérdida

anual

PÉRDIDA DE SUSTANCIA GRIS (marcada en rojo) (RMN de alta resolución)

§ Pérdida marcada de materia gris cortical (5%/año)

§ La pérdida neuronal es mayor en los más jóvenes.

§ La corteza parietal y motora sufre una pérdida temprana (20%).

§ Los cambios estructurales progresan, luego del comienzo de la psicosis.

Evaluan 2 parámetros: anisotropía fraccional (FA, que mide la dirección de la difusión y detecta lesiones de la sustancia blanca, y difusividad media, que mide la extensión de la difusión y es sensible para detectar daño ultraestructural de la sustancia blanca.

PÉRDIDA DE SUSTANCIA BLANCA

(Conectomas) (DTI, Tensor de Difusión por

Resonancia Magnética)

(marcaciones en verde, rojo y azul)

Fibras callosas (der-izq)

Fibras interlobares (anter-post)

Fibras piramidales (rostro-caudal)

https://neurobase.wordpress.com/2013/04/16/sustancia-blanca-e-imagen-de-tensor-de-difusion-dti/

Factor de crecimiento epidérmico

Factores pro-apoptóticos (Bad- Associated Death promoter)

Neurotrofinas (NT1,3,4)

Factor de recimiento Neuronal (Nerve Growth Factor)

Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor)

dendritas

BDNF

Capítulo 5

P S I C O F Á R M A C O S

• Antidepresivos (Irss/Irss-Na)

• Antipsicóticos Atípicos

pueden proteger las neuronas ( apoptosis)

Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312

p=0,0367 3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Pla

sma

BD

NF

(n

g/m

L)

Respondedor No Respondedor

N.S.

Antes de potenciación con AA

Después de potenciación con AA

(n: 31 depresivos)

AUMENTO DEL BDNF con AA + AD

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) pacientes con esquizofrenia con y sin discinesia

Controles Sin Esquizofrenia

(n: 43)

Esquizofrenia (n: 46)

Esquizofrenia + Discinesia Tardía

(n: 46)

p<* * *

p< * * *

TNF

pg

/ml

60

40

20

0

Tian L: Progress in NeuropB Psych 2104; 54; 259-264

Clorpromazina (Ampliactil®)

Haloperidol (Halopidol®)

Trifluoperazina (Quait®, Stelazine®)

Flufenazina (Prolixin®)

Proclorperazina (Stemetil®)

•Bloqueantes cálcicos Flunarizina (Sibelium®)

•Bloq. dopaminérgicos Metoclopramida (Reliveran®)

•Antipsicóticos Típicos

FRECUENCIA DE S. EXTRAPIRAMIDALES Antipsicóticos Atípicos Vs. Haloperidol

100

80

60

40

20

0 Generales Accatisia Distonia Rigidiez Hypokinesia

/aquinesia Hyperkinesia Tremor

78 %

36 %

39 %

55 %

Haloperidol (n:131)

Olanzapina (n:228)

Quetiapine (n:43)

Risperidone (n:234)

Pacientes (%)

AA

Beasley et al (1996) Beasley et al (1997) Tollefson et al (1997) Olanzapine pooled: r=0.07; n=2994

Arvanitis et al (1997) Link et al (1996) Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.) Quetiapine pooled: r=-0.05; n=953

Chouinard et al (1993) Marder and Meibach (1994) Borison et al (1992) Peuskens et al (1995) Claus et al (1992) Ceskova and Svestka (1993) Min et al (1993) Hoyberg et al (1993) (vs. perphenaz.) Huttunen et al (1995) (vs. zuclopent.l) Risperidone pooled: r=0.06; n=2926

Zimbroff et al (1997) Sertindole: r=0.03; n=1218

Olanzapina

Quetiapina

Risperidona

Sertindole

-0.4 -0.2 0 2 4 6 8

DESVENTAJA

DE LOS ATÍPICOS VENTAJA DE LOS ATÍPICOS

“Efficacy and extrapiramidal side effects of the new Antipsychotics… ”Leucht; 1999; 35: 51-68

ATÍPICOS vs. HALOPERIDOL (Escala PANSS, n: 7.245)

“Efficacy and extrapiramidal side effects of the new Antipsychotics…”Leucht; Squizophreni Reserach, 1999; 35: 51-68

ATÍPICOS vs. HALOPERIDOL (Uso Antiparkinsonianos) (n: 7.245)

Beasley et al (1996) Beasley et al (1997) Tollefson et al (1997) Olanzapine pooled: r=-0.35; n=2694

Arvanitis et al (1997) Link et al (1996) Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.) Quetiapine pooled: r=-0.38; n=758

Chouinard et al (1993) Marder and Meibach (1994) Peuskens et al (1995) Claus et al (1992) Ceskova and Svestka (1993) Hoyberg et al (1993) (vs. perphenazin) Huttunen et al (1995) (vs. zuclopenthi.) Risperidone pooled: r=0.12; n=1938

Zimbroff et al (1997) Sertindole: r=0.34; n=424

USO DE ANTIPARKINSONIANOS

Olanzapina

Quetiapina

Risperidona

Sertindole

-0.3 -0.2 0 0.2 0.3 0.4 0.6 -0.1 0.1 0.5

NO USO DE ANTIPARKINSONIANOS

“Long treatment…”. Kane APA, Annual Meeting S. Francisco, 2003

0

10

20

30

40

50

60

% de las tasas de recaídas al año

Tratamiento Permanente

Tratamiento Discontínuo

TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE Recurrencia con Antipsicóticos Típicos

% de la tasa de recaída

%

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5

Años después de la remisión

Pac

ien

tes

en r

emis

ión

1ra recurrencia

2da recurrencia

3ra recurrencia

TRATAMIENTO DISCONTINUO Recurrencia (%), luego de 8 semanas de tratamiento efectivo

“Long treatment…”. Kane APA, Annual Meeting S. Francisco, 2003

Erausquin, www.neuro.wustl.edu

Distonía de mano M. superior izquierdo Huellas digitales

0

Atención, memoria Habilidad motriz

8

Tr. del pensamiento S. psicóticos

12 Años

100

80

60

40

20

0

Severidad Precursores Neuromotores

Disfunción Cognitiva y Social

Trastorno del Pensamiento

Signos y Síntomas prodrómicos infantiles del Síndrome Esquizofrénico en menores

Síntomas prodrómicos de s. esquizofrénicos en menores

Sign Prev %

Normal Control

n Prev %

Schizophrenia

n

Extinction L-R disorientation Stereognosis Graphesthesia

Sensory integration 1.3

23.5 11.2 21.5

298 340 338 340

1.3 23.5 11.2 21.5

298 340 338 340

Dysdiadochokinesia Tandem walk Finger-thumb oppos Figer-nose Rhythm tapping

Motor coordination 3.2 2.0

12.7 10.6 40.6

311 254 244 274 264

13.5 10.0 20.6 17.3 41.8

532 484 451 541 579

Fist edge palm Oseretski Fist ring

Motor sequencing 15.6 16.7 9.0

212 254 154

46.0 37.2 27.7

267 334 303

3.4 0.5 1.0 2.8 6.2

207 196 197 214

97

21.7 10.5

5.3 8.0 4.5

306 458 460 480 398

Gaze Palmomental Snout Grasp Suck

Primitive reflexes

Bok

s M

P: “

Th

e sp

ecif

icit

y of

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rolo

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ren

ia: A

rev

iew

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Sch

izop

hre

Res

earc

h; 2

00

0; 4

3: 1

09

-116

Síntomas y signos

prodrómicos

de los Síndromes

Esquizofrénicos en

Adultos

• Conductas raras o bizarras

• Suspicacia o ideación paranoide

• Retraimiento de amigos y familia

• Poca sociabilidad

• Ideas confusas

• Imaginación profusa

• Alucinaciones auditivas

• Cambio de personalidad habitual

• Pérdida de contacto con la realidad

• Chequear regularmente la existencia de síntomas extrapiramidales

• Evitar tratamientos intermitentes (“impedir vacaciones de Aps”, en especial con los típicos)

• Prescribir Antipsicóticos Atípicos en indicaciones adecuadas

• No indicar dosis altas de Antipsicóticos Típicos

• Evitar tratamientos muy prolongados con Antipsicóticos Típicos

• La vitamina E (tocoferoles) no tiene evidencia de protección de discinesias

Factores de riesgo de Discinesias Tardías

SÍNDROMES NEUROLOGICOS

POR ANTIPSICÓTICOS

AGUDOS:

TARDÍOS:

Distonía, acatisia, parkinsonismo

Discinesia y distonia tardias

• Mujeres adultas

• Diabetes

• Alcoholismo

• Tr. afectivos

• Efectos adversos iniciales

• Detección de las discinecias

por otras personas

Blasco P.: Farm Hosp , 1995; 19 (6): 355-361

Bobes J.: Clin Drug Invest 2202; 22 (9) 609-622

Ocu

pac

ión

rec

epto

res

(%) 100

80

60

40

20

0

Concentración sérica 0 50 100 150 200 250 300

EFECTO Aps.

EFECTO EXTRAPIR.

OCUPACIÓN DE RECEPTORES DOPAMINA Y SEROTONINA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

(en comparación con haloperidol)

Dop/Aps. Atípicos

5HT2A /Aps. Atípicos

Dop/Haloperidol

•Los atípicos tienen una eficacia levemente superior a los típicos

•Son mejor tolerados que los típicos por sus menores efectos extrapiramidales.

•Los atípicos tienen una eficacia superior a los típtiocs sobre los síntomas.

•Los atípicos tienen una eficacia levemente superior a los típicos por sus menores efectos extrapiramidales, comparados con los convencionales en dosis bajas.

Davis (EE.UU.)

n: 21.020

Leucht (Alemania)

n: 7.245

Geedes (Inglaterra)

n: 12.649

Kapur S.: American J Psychiatry 2001: 158; 360-369 Kapur S.: Archives G Psychiatr y 2000: 57: 553-559

OCUPACIÓN DEL RECEPTOR DOPMANINA

400 mg QUETIAPINA

58% D2 Occupancy Prolactina level 19,0 µg/mL Quetiapina Level 770 ng/mL

3 hs.

450 mg QUETIAPINA 2 hs.

64% D2 Occupancy Prolactina level 25,2 µg/mL

Quetiapina Level 1584 ng/mL

A Positron Emission Tomography study Of quetiapine in schizophrenia 2000; 57: 553-559

20% D2 Occupancy Prolactina level 4,4 µg/mL Quetiapina Level 92 ng/mL

9 hs.

24 hs.

20% D2 Occupancy Prolactina level 1,9 µg/mL Quetiapina Level 5 ng/mL

Papakostas G.: A J Psychiatry 2009; 166: 980-991

POTENCIACIÓN DM RESISTENTE CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (Odds Ratio)

Subtotal 586 414 1,39 (1,05-1,84) Olanzapina

Subtotal 211 175 1,83 (1,18-2,82) Risperidona

Subtotal 677 32 1,60 (1,24-2,08) Quetiapina

Subtotal 540 525 2,07 (1,58-2,72) Aripiprazol

16 estudios

(n: 3.480)

AD + AA (n: 2.014)

A FAVOR DE LA NO COMBINACIÓN CON AA A FAVOR DE COMBINACIÓN CON AA

vs.

AD + Placebo (n: 1.466)

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 Escala de Montgomery-Åsberg

A favor de Quetiapina A favor de placebo

POTENCIACIÓN AA (Efecto Antidepresivo):

QUETIAPINA vs. PLACEBO (n: 6.000, 6-8 semanas)

Quetiapina vs. Placebo/ AD

QTP XR 50 QTP XR 150 QTP XR 300

QTP XR 150 QTP XR 300

Duloxetina 60

QTP XR 150/300 QTP XR 150/300

Escitalopram

n: 471

n: 723

n: 612

Quetiapina + AD vs. Placebo + AD

QTP XR 150 + AD QTP XR 300 + AD QTP XR 150 +AD

QTP XR 300 + AD

n: 446

n: 493

Quetiapina vs. Placebo

(en gerontes)

QTP XR 50/300 n: 338

Analiza todas las enzimas de la familia del Citocromo P450 para las que se ha descrito una relación directa entre las variaciones genéticas y alteraciones en el metabolismo.

23 genes determinantes de ficacia y efectos adversos

Analiza las variaciones en 23 genes que están involucrados en el clearance de las drogas (ej. EPHX1), en su eficacia (ej. BDNF, 5HTTLPr, ABCB1, GRIK4) y en los efectos adversos (ej. HTR2A, DRD2).

Mayor riesgo de desarrollar reacciones adv. de distinto tipo.

Agomelatina

Citalopram

Duloxetina

Fluvoxamina

Mirtazapina

Venlafaxina

Amitriptilina

Clomipramina

Escitalopram

Imipramina

Paroxetina

Vortioxetina

Bupropion

Desvenlafaxina

Fluoxetina

Miarserina

Sertralina

ANTIDEPRESIVOS

Aripiprazol

Olanzapina

Quetiapina

Zoclopentixol

Clozapina

Paliperidona

Risperidona

Haloperidol

Pimozida

Tioridazina

ANTIPSICÓTICOS

Ac. valproico

Clonazepam

Fenobarbital

Litio

Topiramato

Carbamazepina

Esficarbazepina

Lamotrigina

Lorazepam

Vigabatrina

Clobazam

Fenitoina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

ESTABILIZADORES Y ANTICONVULSIV.

Atomoxetina

Naloxona

Metadona

Naltrexona

Metilfenidato

OTROS

Necesidad de monitorización específica de dosis y/o menor prob. respuesta pos.

Paciente: Código Muestra:

NFGB00118 (PRION1) 3960_DNA

732 01/07/2015

Análisis #: Fecha de entrada:

No se han detectado variaciones genéticas relevantes para el tto.

Mayor probabilidad de respuesta positiva, y/o menor riesgo de reacciones adversas.

Mayor riesgo de desarrollar reacciones adv. de distinto tipo.

Agomelatina

Citalopram

Duloxetina

Fluvoxamina

Mirtazapina

Venlafaxina

Amitriptilina

Clomipramina

Escitalopram

Imipramina

Paroxetina

Vortioxetina

Bupropion

Desvenlafaxina

Fluoxetina

Miarserina

Sertralina

ANTIDEPRESIVOS

Aripiprazol

Olanzapina

Quetiapina

Zoclopentixol

Clozapina

Paliperidona

Risperidona

Haloperidol

Pimozida

Tioridazina

ANTIPSICÓTICOS

Ac. valproico

Clonazepam

Fenobarbital

Litio

Topiramato

Carbamazepina

Esficarbazepina

Lamotrigina

Lorazepam

Vigabatrina

Clobazam

Fenitoina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

ESTABILIZADORES Y ANTICONVULSIV.

Atomoxetina

Naloxona

Metadona

Naltrexona

Metilfenidato

OTROS

Necesidad de monitorización específica de dosis y/o menor prob. respuesta pos.

Paciente: Código Muestra:

NFGB00118 (PRION1) 3960_DNA

732 01/07/2015

Análisis #: Fecha de entrada:

No se han detectado variaciones genéticas relevantes para el tto.

Mayor probabilidad de respuesta positiva, y/o menor riesgo de reacciones adversas.

Recomendación: …paciente que presenta un alto riesgo de desarrollo de síntomas extrapiramidales (AKT1-DDIT4-FCH5D1-RPTOR), por lo que se recomienda tratamiento con antipsicóticos atípicos (con bajo riesgo de EPS). Si fuera necesario el uso de este fármaco se sugiere el

uso adicional de anticolinérgico…

“Effectiveness of antypsychotic drugs in patients with…” Lieberman 2005;353: 1209-1223

Cualquier causa

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 3 6 9 12 15 18

Pro

porc

ión

de p

ac. s

in e

vent

os

Pérdida de eficacia

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 3 6 9 12 15 18

Pro

porc

ión

de p

ac. s

in e

vent

os

Meses

Quetiapina (n:329)

Estudio Catie Abandono de tratamiento

AA Vs. Perfenazina (Análisis de Kaplan-Meier)

Perfenazina (n:257)

Risperidona (n:333) Olanzapina (n:330)

*P = 0.0001 CATIE Vs. NHANES

0

10

20

30

40

50

60

Hombres Mujeres

% d

e p

aci

ente

s co

n

Sín

dro

me

Met

ab

ólic

o

NORMALES: National Health and

Nutrition Examination,

(NHANES)

(n = 687)

Clinicians´recognition of the metabolic adverse effects of antipsychotic medications, Buckley, Schizophrenia Research, 2005; 79: 281-288

* 138%+

* 251%+

ESQUIZOFRENIA: Clinical

Antipsychotic Trials Interventions

Effectiveness , (CATIE)

(n = 689)

SINDROME METABÓLICO Vigilancia de los Factores de Riesgo

Controles

recomendados

durante el uso

de AA

American Psychiatric Association; American Diabetes Association; Diabetes Care, 2004; 27: 596-600

Peso

PA

Lípidos

Colesterol LDL

Glucemia en ayunas

“Attention, memory and motor skills as childhood predictors of schizophrenia-related…”, Erlenmeyer-Kimbling col. 2000; 157: 1416-1422

TESTS NEUROCOGNITIVOS 30 AÑOS DESPUÉS: PACIENTES Vs. NORMALES

§ Los déficits estaban presentes antes del desarrollo de la enfermedad.

§ Existe una prevalencia mayor en desarrollar EQ en los hijos de la población esquizofrénica, cuando se la compara con una población normal.

§ El deterioro cognitivo persiste a través del tiempo, en los tests de memoria verbal, de atención y de funciones motoras si no se realizan las estimulaciones cognitivas

TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE Ventajas a los 220 años del “tratamiento carcelario” de la era pre-Pinel … y a los 60 años de la era de la

descomialización por la Clorpromazina

cializción

Con el tratamiento discontinuo 96% de los pacientes presentaron recurrencia al año y medio

1|

Con reinstauración precoz del Aps la reinternación fue sólo del 4%

2|

En un plazo muy corto se podrán predecir genéticamente pacientes de riesgo (en especial efectos secundarios neurológicos) con exámenes genéticos de bajo costo

4|

El tratamiento a largo plazo, en especial con Aps Atípicos, implica la prevención de la recurrencia y la PREVENCIÓN DE DISCINESIAS

5|

Conclusiones

La elección no es entre Aps, sino en la precocidad de instaurar el tratamiento farmacológico en forma permanente a largo plazo.

3|