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Universidad de TalcaFacultad de Ciencias de la SaludEscuela de Tecnología Médica
PESQUISA PRECOZ DE FACTORES DE RIESGO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES. MARCADORES MOLECULARES, SÉRICOS, OTROS. METODOLOGÍAS Y RESULTADOS OBTENIDOS A NIVEL INTERNACIONAL
Jorge Hechem Pérez
Octubre 2005
Talca
Enfermedades Cardiovasculares
38 % de las defunciones en EE.UU. 49 % de las defunciones en Europa 27 % de las defunciones en Chile
Miles
Años
Mortalidad por enfermedades al corazón en EE.UU.
1900-2002
493.623 (53,2 %)37.600.000 (33.9 %)Mujeres
433.825 (46,8 %)32.500.000 (34,4 %)Hombres
927.448 (38 %)70.100.000 (34,2 %)Total población
Mortalidad (2002)Prevalencia (2002)Grupo poblacional
Heart Disease and Stroke Statistics-2005 Uptake. American Heart Associaton
ECC 21 %
ACV 11 %
Otras ECV 11 %
Cáncer estomacal 2 %
Cáncer colo-rectal 2%
Cáncer pulmonar 6%
Otros cánceres 11 %
Enfermedades respiratorias 8 %
Heridas y envenenamientos 12 %
Otras causas 15 %
European cadiovascular disease statistics
Edición 2005
Total ECV 43 %ACV 18 %
ECC 23 %
Otros ECV 15 %
Cáncer estomacal 1 %
Cáncer colo-rectal 2 %Cáncer pulmonar 2 %
Cáncer mamario 3 %
Otros cánceres 9 %
Enfermedades respiratorias 6 % Heridas y
envenenamientos 4 %
Otras causas 16 %
Causas de muerte en mujeres en Europa
European cadiovascular disease statistics
Edición 2005
Total ECV 56 %
Causas de muertes de hombres en Europa
Factores de Riesgo de Enfermedades Cardiovasculares
Clásicos Emergentes
No modificables Modificables Hiperhomocisteinemi
a Fibrinógeno Proteína C reactiva. Lipoproteína(a) Infecciones
Edad Sexo Historia
familiar
Hipertensión arterial
Obesidad Tabaquismo Sedentarismo Dislipidemias Diabetes
CD40 Micropartículas
Hiperhomocisteinemia Aminoácido sulfurado
70 % unido a proteína 30 % restante
Dímero (Hcy-Hcy) Disulfuro mixto (Hcy-Cys) Hcy libre
Metabolismo Determinación HHC como factor de riesgo Mecanismos de daño vascular
Estrés oxidativo Tiolación de LDL Unión a la anexina II Inhibición de la expresión de trombomodulina
Fibrinógeno Reactante de fase aguda Estructura Determinación
Método de Clauss Inmunoprecipitación
Mecanismos fisiopatológicos Aumento de la viscosidad de la sangre Incremento de la agregación plaquetaria Aumento de la formación de fibrina
Fibrinógeno y riesgo cardiovascular Polimorfismos
Cadena β: -455G/A, -854G/A, Bcl1 y Arg448Lys Cadena α: Thr312Ala
Proteína C reactiva
Reactante de fase aguda Estructura
5 subunidades de 23 KDa PCR y riesgo cardiovascular Grupos de riesgo:
< 1,0 mg/dL bajo 1,0-3,0 mg/dL moderado >3,0 mg/dL alto
Determinación Nefelometría
Fisiopatología
Plasminógeno
Núcleo lípidos
Apo B-100
Apo (a)
Lipoproteína (a)
Kringle 4
Kringle 5
Dominio serino
proteasa
Lipoproteína(a)
Lipoproteína(a)
DeterminaciónELISA
Lp(a) y riesgo cardiovascular Fisiopatología
Compite con el plasminógeno por la unión a la fibrina
Infecciones Chlamydia pneumoniae
Patógeno intracelular obligado, Gram negativo Infección respiratoria sobre todo en adultos. Fisiopatología
Expresión de moléculas de adhesión y producción de citoquinas en células infectadas
Diagnóstico Métodos indirectos
Inmunofluorescencia ELISA
Métodos directos PCR Microscopía electrónica
Helicobacter pyloriBacilo Gram negativo. Es causante de la
enfermedad gastroduodenal.Relación con ECV
Infecciones
CD40 CD40 es una glicoproteína de membrana de 48 KDa
perteneciente a la superfamilia de receptores factor de necrosis tumoral (TNF).
CD40L (CD154) es una glicoproteína de 39 KDa que pertenece a la familia de TNF.
CD40 y riesgo cardiovascular
sCD40LT
Gránulos αGránulos densos
5-HT
Cambios citoesqueleto
β-tromboglobulina
CD40Plaqueta
Plaqueta
Estímulo
CD40L
sCD40L
CD40L
Circ Res. 2003;92:1041-1048
CD62P
Micropartículas Descritas en 1967 Formación
Activación Apoptosis
Composición Función
Inflamación Coagulación Función vascular
Determinación ELISA Citometría de flujo
Microarray
DNA Microarray Profiling to Identify Angiotensin-Responsive Genes in Vascular Smooth Muscle Cells. Potential Mediators of Vascular Disease
Alexandre H. Campos, Ying Zhao, Matthew J. Pollman, Gary H. Gibbons . Circ Res. 2003;92:111-118
Application of cDNA Microarrays in Determining Molecular Phenotype in Cardiac Growth, Development, and Response to Injury
Patricia D. Sehl, MSc*; Julie T.N. Tai, PhD*; Kenneth J. Hillan, MD; Lesley A. Brown, PhD; Audrey Goddard, PhD; Renhui Yang, MD; Hongkui Jin, MD; David G. Lowe, PhD. Circulation. 2000;101:1990-1999
Gene Expression Phenotypes of Atherosclerosis David Seo, Tao Wang, Holly Dressman, Edward E. Herderick, Edwin S. Iversen,
Chunming Dong, Korkut Vata, Carmelo A. Milano, Fabio Rigat, Jennifer Pittman, Joseph R. Nevins, Mike West, Pascal J. Goldschmidt-Clermont. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1922-1927
Fin
Determinación
EIA FPIA HPLC
Reducción
Hcy-SS-Prot
Hcy-SS-Cys
Hcy-SS-Hcy
DTT
Hcy
Conversión enzimática
Hcy + adenosina SAH + H2OSAH-hidrolasa
SAH libre
SAH fijada
HHC como factor de riesgo
Autor Año n Población Evento Años Asociación
StampferAlfthhanArnesenEvansFolsomBostomNahlawiTaylorBots
199219941995199719981999199919991999
14916724218267121579219331603517893
Médicos EE.UU.ComunidadComunidadComunidadComunidadFraminghamPacientes con transplante cardiacoTVPComunidad
IAM/muerteIAM/ECVIAMIAM/muerteEC/muerteEC/muerteEC/muerteEC/muerteIAM/muerte
593-4203.3102.434
+-+--+-++
Autor Año Asociación
GrahamMarkusLindgrenHopkinsDalery RobinsonMalinowAlfthan
19971997199519951995199519961997
+--++++-
Estudios retrospectivos
Estudios prospectivos
Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995;274:1049-57.
• Riesgo de enfermedad arterial coronaria 1,7
• Riesgo de enfermedad arterial cerebral 2,5
• Riesgo de enfermedad arterial periférica 6,8
Fibrinógeno y riesgo cardiovascular NHPS: Norwitch Park Heart
Study; CSHDS: Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease; PROCAM; Prospective Cardiovascular Münster Study; GRIPS: Gòtingen Risk, Incidence and Prevalence Study; MONICA: Monitoring trends and determinants in Cardiovascular Disease; SHHS: Scottish Heart Health Study; ARIC: The Artheriosclerosis Risk In Communnities.
Estudio Personas Año Sexo
Longitudinales NHPS Gothemburg Leigh Framingham Cschds PROCAM GRIPSTransversales MONICA SHHS ARIC
15117922971315486016745239
------882415803
1980198419851987198819871985
198819931993
VaronesVaronesVarones Ambos VaronesVarones Varones
AmbosAmbosAmbos
Polimorfismos Autor Año Asociación con
fibrinógenoEvento Asociación
Behague et alScarabin et alGreen et alHumphries et alTybjaerg-Hansen et alGardemman et alWang et alKoster et alCarter et alMontgomery et alHenry et alThomas et alMargaglione et alde Maat et alHeinrich et alMargaglione et alLee et alDoggen et alVan’t Hooft et alLam et alKessler et alVaisanen et Folsom et al
19961993199319951997199719971994199619961997199419951995199519981999200019991999199719972001
+++++++++-+++-++++-+++-
IAM, EAC IAM, EAC IAM, EAC IAM, EAC ECV IAM, EAC EAC TVP DMNID NDNDNDNDNDNDNDEAP IAM ND DMNID ECV ND ----
-------++
+-
++
Estudios sobre la asociación entre el polimorfismo -455G/A y niveles de fibrinógeno en ECV
+
medición
turbidimétrica
Concentración
Extinción
PCR Anticuerpos anti-PCR
PCR y riesgo cardiovascular
Estudios prospectivos que relacionan niveles de PCR con riesgo del primer evento cardiovascular
Circulation. 2003;107:363-369
Riesgo relativo
Monocitos/macrófagosCélulas endoteliales Células musculares lisas
PCR
Induce expresión de factor tisular
Estimula quimiotaxis
Estimula captación de LDL oxidada
Estimula la expresión de receptor tipo 1 de angiotensina
Reduce la producción de NO por alteración de la eNOS
Incrementa la expresión de moléculas de adhesión
Aumenta la expresión de PAI-1
Lp(a) y riesgo cardiovascular
Circulation. 2000;102:1082-1085
Infecciones
Núcleo lípidos
Circulation. 1998;98:845-850
CD40 y riesgo cardiovascular
Circulation. 2001;104:2266-2268
Micropartículas
↑ Ca 2+
Activación de kinasas Inhibición de fosfatasas
Activación de calpaínas
Ruptura de la membrana
Degradación de talina
Activación de caspasas
ROCK 1 activa ROCK 1
Ruptura de la membrana
Contracción celular
Actina-miosina
estímulo
Activación Apoptosis
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