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Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Raynaud, A.G. Maurice.- Thèse de Medicine de Paris nº 36, 1862. Edición facsímil: http://web2.bium.univ-paris5.fr/livanc/index.las
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
LES: 762 pacientes (H.U.V.R)
%Lesiones vasculíticas cutáneas
17 %Úlceras cutáneas 3 %Fenómeno de Raynaud 26 %
LES: correla ción F. Raynaud con
pLesiones vasculíticas cutáneas
0,008Úlceras cutáneas (F.Raynaud en 100%)
0,001
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
S.A.F.?
Buerger?
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
PM/DM (H.U.V.R). Raynaud
Úlceras- Global: 22% 16%
- (I) PM 22% 6%- (II) DM adulto 12% 19%- (III) DM infantil 33% 33%- (IV) Asociada 64% 18%- (V) Neoplasia 25% 0
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Vasculitis AutorAfectació
n cutánea
Tipo de lesiones cutáneas
Vasculitis por hipersensibilidad
M Taboada et al.(Am J Med 97)
100% púrpura palpable, rash papulo-macular
Schoenlein Henoch
Blanco et al (A & Rheum 97)
100% púrpura palpable, rash papulo-macular.
Vasculitis urticariforme
Mehregan et al(J Am Acad Dermat 92)
100% Urticaria , púrpura palpable,úlceras
Polianteritis microscópica
Guillevin L (A & Rheum 99)
62% púrpura palpable, livedo, nódulos, urticaria, úlceras.
Churg-Strauss Guillevin L (Medicine 99)
51% púrpura palpable, nódulos, úlceras, urticaria.
Granulomatosis de Wegener
Hoffman et al. (Ann Int Med 92)
46% púrpura palpable, úlceras, vesículas, pápulas, nódulos, pioderma.
Takayasu Kerr et al(Ann Int Med 94)
8% eritema nodoso, púrpura palpable.
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Úlceras cutáneas en las enfermedades sistémicas
Esclerosis sistémica (143 p.; H.U.V.R)
%Úlceras digitales (global)
- Difusa- Distal
58%86%45%
Úlceras no digitales (global)- Difusa- Distal
11%13%12%
Fenómeno de Raynaud (Global) 96%
Correlaciones pÚlceras digitales vs. Úlceras no digitales
<0,001
Ningún paciente sin F. de Raynaud presentó úlceras digitales o no digitales.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Vasospasmo Radicales libres O-
Obstrucción Endotelial
Agresión por reperfusión
FASE VASCULAR
Fragmentación de antígenos
Autoanticuerpos
Daño tisular
FASE AUTOINMUNE
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Interacciones celulares en la patogénesis de la ES. (Denton CP. Arthritis Research & Therapy, 2007)
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Medidas no farmacológicas (I).Atención al estadio nutricional:
- Hb, albúmina, oligoelementos,hidratación.Protección térmica:
- Evitar temperaturas extremas (frío, calor).
- Evitar cambios bruscos de temperatura.- Guantes y calcetines adecuados.
Protección frente a traumas:- Traumatismo laboral.- Calzado adecuado.
(plantillas, cremas suavizantes).- Evitar traumatismos en zonas sensibles
(acras, de calcinosis, articulares).Supresión absoluta del tabaco.Alcohol?
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Medidas no farmacológicas (II).
Tratamiento de heridas y úlceras incipientes:- Tratamiento tópico.
(lavado con SF, antisépticos muy diluidos: clorhexedina, povidona, hidrocoloides tópicos si no hay infección).
- Antibióticos sistémicos si infección. - Desbridamiento :
(autolítico, mecánico ,quirúrgico).Evitar agentes vasoconstrictores:
- Beta-bloqueantes.- Citostáticos
(bleomicina, vincristina, cisplatino).- Antimigrañosos
(derivados de ergotamina).- Cocaína, marihuana.- Anfetaminas, efedrina.- Stress.
Potencian los ergotamínicos:- antimicóticos azólicos.- inhibidores de proteasas (VIH).- delaviridina, efavirenz.- dopamina.- ISRS.- macrólidos (excepto azitromicina).- metotrexato.- jugo de pomelo.- triptanes.
Potencian los ergotamínicos:- antimicantimicóóticos azticos azóólicos.licos.-- inhibidores de proteasas (VIH).inhibidores de proteasas (VIH).-- delaviridina, efavirenz.delaviridina, efavirenz.-- dopamina.dopamina.-- ISRS.ISRS.-- macrmacróólidos (excepto azitromicina).lidos (excepto azitromicina).-- metotrexato.metotrexato.-- jugo de pomelo.jugo de pomelo.-- triptanes.triptanes.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Medidas farmacológicas de primera línea.Vasodilatadores:
- Calcioantagonistas.- ARA-II.- IECA.- Inhibidores de fosfodiesterasa-5.- ISRS.- Sildenafilo- Nitratos (locales)
Análogos orales de prostaglandina:- Misoprostol.
Fármacos con efecto reológico:- Pentoxifilina.
Antiagregantes plaquetarios.- AAS.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
NIFEDIPINO-MISOPROSTOL
Estudio comparativo de nifedipino y misoprostol en el tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a enfermedades sistémicas. Valoración Hemodinámica mediante Doppler-duplex. Varela JM, Sánchez Román J, Talegón A, Castillo Palma MJ. Rev Clin Esp 1997; 97:77-83
Estudio comparativo de nifedipino y misoprostol en el tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a enfermedades sistémicas. Valoración Hemodinámica mediante Doppler-duplex. Varela JM, Sánchez Román J, Talegón A, Castillo Palma MJ. Rev Clin Esp 1997; 97:77-83
90% ES.90% ES.
Diseño: cruzado, doble ciego.
N= 20 pacientes con FR
Dosis:- nifedipina (R): 20 mg/12 h.- misoprostol: 200 mcg/12 h.
Duración: 10 días x 2.
Método: Doppler-duplex.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Medidas farmacológicas en pacientes graves.
1.- Prostanoides. Prostaglandina E2.
Epoprostenol.
Iloprost.
Treprostinil.
Beraprost.2.- Antagonistas de R-ET1.
Bosentan.
Sitasxentan?
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
ILOPROSTNNººEpisodios/ Episodios/
mesmes
Dur.mDur.mááx x (min)(min)
NNººúúlceras lceras
digitalesdigitales
NNººúúlceras lceras
MMIIMMIIInicio 150,38 21,86 4,25 1,67
Final 40,05 7,14 0,63 0,33
p <0,0005 0,013 0,003 0,01
N= 23 pacientes - con FR grave.- resistencia a ttº conv.
Dosis: 0,5-2 ng/kg/día de iloprost- inducción: contínua x 5 d.- mantenimiento: 24 horas.
Duración: 2 años.
Reducción de:Número de episodios mensuales.Duración de episodios.Dolor asociadoNº de úlceras digitales y de MMII
No variaron:Síntomas articularesMarcadores inflamatorios
Iloprost en el fenómeno de Raynaud grave y las úlceras isquémicas de las enfermedades sistémicas. García Hernández FJ, Ocaña Medina C, Molinillo López J, Arias Zambrano A, González León R, Sánchez Román, J. Med Clin 2004: 122: 501-504.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Instauración de Tratamiento con
ILOPROST
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Individuo normal Esclerosis sistémica(afectación leve)
Esclerosis sistémica(afectación importante)
Expresión excesiva de ET en la piel de pacientes con ES
Adaptado de Vancheeswaran R y cols.; J Rheumatol. 1994;21:1268
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
BOSENTANArias A, Ocaña C, García Hdz. F, Mateos L, Glez.León R, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Tratamiento de las úlceras digitales de la esclerosis sistémica (ES) con bosentán. Investigación Clínica 2003; 6 (Supl) 1:26
Ocaña C, García Hdez. F, Mateos L, Glez. León R, Arias A, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Bosentan en el tratamiento de ulceras digitales en tres casos de esclerosis sistemica y uno dedermatomiositis. XIV Congreso Soc. Andaluza Reumatol. 2.003
Arias A, Ocaña C, García Hdz. F, Mateos L, Glez.León R, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Tratamiento de las úlceras digitales de la esclerosis sistémica (ES) con bosentán. Investigación Clínica 2003; 6 (Supl) 1:26
Ocaña C, García Hdez. F, Mateos L, Glez. León R, Arias A, Molinillo J, Martínez A, Sánchez Román J. Bosentan en el tratamiento de ulceras digitales en tres casos de esclerosis sistemica y uno dedermatomiositis. XIV Congreso Soc. Andaluza Reumatol. 2.003
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Successful treatment of severe Raynaud’s phenomenon with bosentan in four patients with systemic sclerosis. M. Ramos-Casals et al. Rheumatology 2004.
- 4 pacientes.- Curación de UI previas (100%); ausencia de nuevas UI (100%).- Mejoría de FR en todos
Long-term efficacy and safety of bosentan in the treatment of ischemic digital ulcers due to severe Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis. J.J.Alegre et al. Ann Rheum Dis 2005.
- 8 pacientes.- Curación de UI previas (100%); mejoría de nuevas UI (60%).- Mejoría de FR en todos
Tratamiento con bosentán de las úlceras digitales de la esclerodermia. Resultados preliminares. Simeón Aznar C et al. Rev Clin Esp 2005.
- 15 pacientes.- Evolución favorable de UD (93%).- Mejoría de FR en 93%.
Long-term experience of bosentan for treating ulcers and healed ulcers in systemic sclerosis patients. García de la Peña et al. Rheumathology 2008.
- 15 pacientes.- Disminución significativa del número de úlceras.- Tendencia hacia íncremento de curación de úlceras y disminución de gravedad.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
BOSENTAN en ULCERAS DIGITALES ISQUÉMICAS.
H.U.V.R. (Datos no publicados).
1 1 1 1
1
316
Nº Pacientes: 24.
Dosis: 125-250 mg.
Toxicidad hepat (rev): 2 pacientes.
Fallecidos: 4 pacientes.
Mejoría en: 80 % pac.
Reducción nº úlceras: al 13%
Reducción de F.R.: al 64 %Ray VascDM ES/ARES/LES ES/PMES
3 pacientes con HTP (1 DM y 2 ES)
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
PGI2 (IV) BOSENTAN (VO)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Úlceras activas
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
RAPIDS-1
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
0 4 8 12 16 20
Pacientes en riesgo
51 46 34 23 1224 22 10 6 4
% d
e pa
cien
tes
sin
el s
uces
o
0102030405060708090
100
00
BosentanPlacebo
semanas desdealeatorización
BosentanPlacebo
p = NS
Intención de tratar – con úlceras digitales basales
Tiempo hasta curación parcial o completa RAPIDS-1
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
RAPIDS-1% pacientes con nuevas úlceras digitales en el período de estudio de 16 semanas
0102030405060708090
100
≥1 ≥4 ≥7 ≥10Número de úlceras nuevas (n)
% d
e pa
cien
tes
con
1 ó
más
úlc
eras
0102030405060708090
100
≥1 ≥4 ≥7 ≥10Número de úlceras nuevas (n)
% d
e pa
cien
tes
con
1 ó
más
úlc
erasIntención de tratar IT-con úlceras digitales
en fase basalPlaceboBosentan
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
0 4 8 12 16 20 semanas desdealeatorización
Pacientes en riesgo 78 69 52 44 28 Bosentan0
43 38 23 19 14 Placebo0
BosentanPlacebo%
de
paci
ente
s si
n el
suc
eso
0102030405060708090
100
p = NS
Tiempo de aparición de 1º UD nueva RAPIDS-1
Intención de tratar (Todos los pacientes)
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Intención de tratar (todos los pacientes)
0 4 8 12 16 20
% d
e pa
cien
tes
sin
el s
uces
o
0102030405060708090
100
Valor p log-rank: 0,0042
BosentanPlacebo
semanas desdealeatorización
Tiempo hasta aparición de 4ª nueva UD. RAPIDS-1
Pacientes en riesgo
7843
75 70 64 51 BosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentanBosentan043 36 33 22 PlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlaceboPlacebo0
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Cambio desde basal hasta las 16 semanas RAPIDS-1
-0.29(p = 0.02)
-0.36(p = 0.03)
-0.24(p = NS)
-0.29(p < 0.005)
Vestirse Higiene Prensión Función de la mano
SH
AQ
Sco
re
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
PlaceboBosentan
Cambios positivos corresponden a deterioro.Korn et al. Arthritis Rheum 2004;50:3985-93.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
0 4 8 12 16 20 24 28 Semanas desde elinicio del tratamientoPacientes en riesgo
98 95 84 68 62 57 31 4 Bosentan90 89 76 64 59 54 34 0 Placebo
Paci
ente
s co
n cu
raci
ón c
ompl
eta
de la
UC
(%)
0
10
2030
40
50
60
70
8090
100
Bosentan
Placebo
Seibold J. R. et al ACR San Diego, 2005
Tiempo hasta curación de la úlcera cardinal hasta la semana 24 RAPIDS-2
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Nue
vas
UD
s (m
edia
)
PlaceboBosentan2.7 (2.0, 3.4)**
1.9 (1.4, 2.3)**
-30%p = 0.035*
Matucci- Cerinic et al. European Workshop Rheumatological Research, Crete, 2006
n=89 n=95
*Pitman permutation test**(95% CL of mean)
Aparición de nuevas UD a la semana 24 RAPIDS-2
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
4,4
1,91,4
2,3
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
5
Nue
vas
UD
s
n=60 n=57 n=29 n=36
-26%
-48%
UDs Basales ≤ 3 UDs Basales > 3Seibold J. R. et al ACR San Diego, 2005
Aparición de nuevas UDs a la semana 24 por número de Uds basales
RAPIDS-2
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Escala analgésica de la OMSEscala analgésica de la OMS
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Y cuando el dolor es incontrolable…Y cuando el dolor es incontrolable…
Analgesia mediante catéter epidural.
Simpatectomía torácica.
Simpatectomía digital.
Tratamiento de las úlceras digitales en la esclerodermia
Cuando…CuandoCuando……
Bosentán.
Úlceras activas
Riesgo de úlceras
Úlceras en regresión
Iloprost i.v.
Ca-antagonistas.
Y, siempre...Y, siempre...Y, siempre...
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