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Tratamientode la Hepatitis Autoinmune
Bogota, 2017
Dra.AlejandraVillamil
SeccióndeHígadoyTrasplanteHepático
HospitalItalianodeBuenosAires
Linf B
Plasmocito
Linf TCD4 +
MacrófagoTracto portalEscenario 1
Escenarios de la inmunogenicidad hepática
NK T cell
Hepatocitos
Célula de Kupffer
Sinusoide HepáticoEscenario 2
DúctuloBiliar
Kita, Gastroenterology 2001
Ubicación estratégica decélulas delsistema inmune innato para garantizar unarespuesta rápida yefectiva anteexposición antigénica
DongZ,CellMollImmunol 2007Szabo G,SeminarsLiverDis2007
Hepatitis AutoinmuneSindrome clínico multisistémico secundario a inflamación
hepática inmunomediada intermitentemente progresiva
ü Hiperγglobulinemia y autoanticuerpos
ü Compromiso histológico compatible
ü Respuesta a tratamiento inmunosupresor
Granheterogeneidad clínica yactividad fluctuante eneltiempo
Hepatitis AutoinmuneSindrome clínico multisistémico secundario a inflamación
hepática inmunomediada intermitentemente progresiva
ü Hiperγglobulinemia y autoanticuerpos
ü Compromiso histológico periportal
ü Respuesta a tratamiento inmunosupresor
- Progresión a la cirrosis
- Elevada morbi-mortalidad hepática
- 6-20 % de los trasplantes hepáticos
Historia natural
de la Hepatitis Autoinmune no tratada
Kirk AP, Gut, 1980
Sobrevida(%)
Lasmuertes resultaban mayormente deinsuficiencia hepatocelular ohemorragia gastrointestinal
Sobrevida del40%a5años
Años de seguimiento
Soloway, Gastroenterology 1972
Enfermedad autoinmune “Made in Argentina” ?
Estas observaciones serían extrapolables a otrospaíses de América latina
Historia natural de la Hepatitis Autoinmune
no tratada vs con tratamiento inmunosupresor
Kirk AP, Gut, 1980
Eltratamiento inmunosupresor mejora significativamente lasobrevida delospacientes conhepatitisautoinmune
Porcentaje desupervivencia
Notratados
Tratados Tratadossincirrosis
Tratadosconcirrosis
A5años A15años
Tratamiento Inmunosupresor en Hepatitis Autoinmune
Eladecuado controldelaactividad inflamatoria hepática
üProlonga lasobrevida ydemora lanecesidad detx hepático
üHomologa laexpectativa devida aladecontroles sanos deigual sexo yedad
üMejora lacalidad devida delospacientes
AASLDPracticeGuidelines,Hepatology 2010
Hepatitis Autoimmune:Objetivos del Tratamiento
§ Inducir remisión
§ Prevenir progresión de enfermedad
§ Minimizar recaídas de enfermedad
§ Mejorar sobrevida
Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002
Hacia un nuevo concepto de la remisión:Vayamos por más!
Evolución a lo largo de las Guía Clínicas
Reducir transaminasas a 1.5-2 x VN
Histología:- Confinar la inflamación al tracto portal - Eliminar la hepatitis de interfase- Enlentecer la progresión a la cirrosis
Minimizar la inmunosupresión para mantener la“remisión”
Normalizar las transaminasas
Histología:- Eliminar la inflamación portal- Eliminar la hepatitis de interfase- Evitar la progresión a la cirrhosis
Combinar drogas inmunosupresoras paraInhibir los mecanismos patogénicos enmúltiples sitios
Guía AASLD 2002 Guías AASLD 2010
Noes ungiro semántico,es unprofundo cambio conceptual
Cambios en la Frecuencia de “Remisión” según las Guías 2002 vs. 2010
2010 AIHPractice Guideline
2002 AIHPractice Guideline
Remission26%
27%
74 % Remission
73%
Hacia un nuevo concepto de la remisión:Vayamos por más!
Alcanzar remisión es sinónimo denoprogresión
Muratori L. Hepatology 2011
A quién, cómo y cuando?
Hepatitis Autoimmune:Objetivos del Tratamiento
§ Inducir remisión
§ Prevenir progresión de enfermedad
§ Minimizar recaídas de enfermedad
§ Mejorar sobrevida
Krawitt. N Engl J Med 2006 Czaja Hepatology 2002
A quién, cómo y cuandotratar en hepatitis autoinmune?
Notodos somos iguales
A quién, cómo y cuandotratar en hepatitis autoinmune?
Notodos soniguales eneluniverso delahepatitisautoinmune
Pediátricosvs adultos
Mayoresvs <65años
Embarazadas
Historia natural de la Hepatitis Autoinmune
Actividad inflamatoria al momento de presentación
Cirrosis
Hepatitis periportal Hepatitis en puenteo necrosis
17 % 82 %
Mortalidad a 5 años del 58 % Mortalidad a 10 años del 80 %
Roberts, Gastroenterology 1996
Mortalidad a15años10%
Mortalidad a5años45%
Requerimiento de tratamientoen Hepatitis Autoinmune
Requerimiento deTratamiento Inmunosupresor
Enfermedad severa
Enfermedad leve
Requerimiento de tratamientoen Hepatitis Autoinmune
Enfermedad severa
Enfermedad leve§ Severidad histológica§ Severidad bioquímica§ Enfermedad sintomática
Schalm SW,AmJGastroenterol 1977Baggenstoss AH,HumanPathology1972 Cooksley WGE,Hepatology 1986
Evidencia que justifica lanecesidaddetratamiento inmunosupresor
Quién debe ser tratado?
Enfermedadsevera
AST > x 10 AST> x5 +Ig G x 2
Necrosis en puenteo
Necrosis multiacinar
Indicaciones Absolutas
Riesgo- beneficio bien definido
Hepatitis Autoimmune:Tratar a quien debe ser tratado
Krawitt. N Engl J Med 2006 CzajaHepatology2002
Indicaciones Relativas
ü Enfermedad sintomática (astenia, artralgia, ictericia)
ü TGP y/o globulinas < criterio absoluto
ü Hepatitis de Interfase
Riesgo-beneficio notanbien definidopero justificado
Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve:Tratar o no tratar, esa es la cuestión!
Enfermedad severa Enfermedad leve
§ Resolución completa12vs 63%
§ Resolución más lenta§ Sobrevida a10años
67vs 98%
Schalm SW,AmJGastroenterol 1977Baggenstoss AH,HumanPathology1972
Czaja,LiverInt 2009FeldJJ,Hepatology 2005
Cooksley WGE,Hepatology 1986
Es una población tansegura?
§ Severidad histológica§ Severidad bioquímica§ Enfermedad sintomática
Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve:Tratar o no tratar, esa es la cuestión!
Enfermedad severa Enfermedad leve
§ Resolución completa12vs 63%
§ Resolución más lenta§ Sobrevida a10años
67vs 98%
Schalm SW,AmJGastroenterol 1977Baggenstoss AH,HumanPathology1972 Cooksley WGE,Hepatology 1986
Sedebe balancear ladecisión detratar conelriesgodeefectos colaterales secundarios altratamiento
Tratamiento en Hepatitis Autoinmune Leve:Tratar o no tratar, esa es la cuestión!
Enfermedad severa Enfermedad leve
§ Resolución completa12vs 63%
§ Resolución más lenta§ Sobrevida a10anos
67vs 98%
EASLGuidelines,JHepatol 2015
Sedebiera considerar tratar apacientes jóvenes conbajoriesgo depresentar efectos colaterales
Czaja A,ExpertOpinioninDrugSafety2008
La hepatitis autoinmune asintomática notratada tiene un curso clínico fluctuante e impredecible.
Una proporción de pacientes asintomáticosse vuelven sintomáticos en el follow up.
Asintomático no es sinónimo de leve.
Kogan J,JClin Gastroenterol 2002
Pronóstico de hepatitis autoinmune sintomáticaversus asintomática: Un estudio de 68 pacientes
Lalanne C,JAutoimmune Disorders 2016
Tratamiento en Hepatitis Autoinmune:
Todos debieran tratarse???
?
TratamientoenHepatitisAutoinmune:QuienesNOdebensertratados
üAusencia depautas clínicas,bioquímicas ehistológicasdeactividad inflamatoria
üAltoriesgo decomplicaciones por eltratamiento• Mujeres postmenopáusicas• Osteopenia• Aplastamientos vertebrales• Inestabilidad emocional/Psicosis• HTAmalcontrolada• DBTdedificil control
• Cirrosis inactiva
Ladecisión detratar onotratar SIEMPREdebe ser guiada por eljuicio clínico,considerando riesgo/beneficio
Czaja A,LiverInt 2009 Koretz H,DigDisScience1980
HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacientemayorde65años
Peng M,ExperimentalandTher Med 2013
Uncambio epidemiológico
Verslype C,Aliment Pharmacol Ther. 2005
Existe unaumento enlaedad depresentación delahepatitisautoinmuneEdad media:65años
§ Mayores niveles deinmunoglobulinas yFAN§ Menor scoreinflamatorio§ Igual respuesta ainmunosupresión§ Menor tasa derecaida postsuspensión
Chen J,Aliment Pharmacol Ther 2014
HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacientemayorde65añosManifestaciones bioquímicas ehistológicas
Unnuevo inmunofenotipo?
Morii K,Geriatr Gerontol Int 2016
HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacienteconcirrosisdescompensada
WangK,Krawitt,Clin Rev Allergy Immunol 2016
Corticoides yCirrosis§ Favorecenlaretenciónhidrica y
alteracioneselectroliticas(hipernatremia,hipokalemia)
§ Por su metabolismo hepático,presentanexacerbación desus efectos colaterales.
§ Requieren ajuste dedosis
§ Disminuyen laresistencia aagentesinfecciosos yenmascaran lossintomas ysitios deinfeccion.
HepatitisAutoinmuneenotrosescenarios:Elpacienteconcirrosisdescompensada
Cirrosis Descompensada
Esteroides Sin=64
Esteroides Non=18
40/64Secompensaron
9/64Muerte otrasplante hepatico
15/64Persistieron descompensados
Mayoredad
Peor sobrevida
Larespuesta delabilirrubina yelMELDa7días deinicio deesteroidestiene valorpronóstico
Causa demuerte:infección
WangK,Krawitt,Clin Rev Allergy Immunol 2016
Cuáleselmejortratamiento?
HepatitisAutoinmuneRegímenes Terapéuticos de Ataque
Monodroga Combinado
Prednisona(40-60 mg/día)
Prednisona (20mg/día )
+Azatioprina (1-2mg/kg/día)
Menores efectos adversos por esteroides( 10 % vs 44 % )
Summerskill, Gut 1975Cook CG, Q J Med 1971
Igual efectividad terapéutica
Summerskill, Gut 1975
Caída de mortalidad a < 10 % a 10 años
HepatitisAutoinmuneRegímenes Terapéuticos de Ataque
Monodroga Combinado
Prednisona(40-60 mg/día)
Prednisona (20mg/día )
+Azatioprina (1-2mg/kg/día)
Menores efectos adversos por esteroides( 10 % vs 44 % )
10mg+50mg
15mg+50mg
15mg+50mg
20mg+50mg
30mg+50mg
Prednisona + Azatioprina
HepatitisAutoinmune:MenúalaCartaComo elegir un régimen terapéutico?
Prednisona
SeveridaddeenfermedadLabilidadEmocionalPostmenopausiaOsteoporosisHipertensiónCosméticaObesidadDiabetesAcné
20mg
30mg
30mg
40mg
60mg
HepatitisAutoinmuneRegímenes Terapéuticos de Mantenimiento
Monodroga Combinado
Prednisona(40-60 mg/día)
Prednisona (20mg/día )
+Azatioprina (1-2mg/kg/día)
Taperingprogresivo deesteroides postremisión hastaresolución
Tiempos ydosis varían según cada caso individual
Comoahorrarefectosadversos:Budesonida enHepatitisAutoinmune
Estudio prospectivo doble ciego randomizado controlado deBudesonide + Aza vs Prednisona + Aza
Manns MP,Gastroenterology 2010
üTasas deremisión acorto plazo comparablesüMenos efectos colaterales esteroideo-específicos
Nodebe administrarse apacientes concirrosisEventos tromboembólicos descriptos
Apuntar a la mínima dosis efectivade inmunosupresión!
Objetivo primario:Alcanzar laremisión completa delaenfermedad
Hepatitis Autoinmune
Respuesta al Tratamiento
RemisiónCompleta
ü Desaparición de Síntomasü TGP < x 2
ü Mejoría histológica
RespuestaIncompleta
ü Mejoría parcial
FracasoTerapéutico
ü Deterioro intratratamiento
13 %9 %
65 % a 12 meses80 % a 36 meses
Hepatitis Autoinmune
Respuesta al Tratamiento
RemisiónCompleta
ü Desaparición de Síntomasü TGP < x 2
ü Mejoría histológica
RespuestaIncompleta
ü Mejoría parcial
FracasoTerapéutico
ü Deterioro intratratamiento13 %9 %
65 % a 12 meses80 % a 36 meses
IntoleranciaaDrogas
13 %
ü Eventoadversopordrogasqueprevienelarespuestaterapéutica
Cómo es la respuesta esperable?:Remisión clínica, bioquímica e histológica durante
el tratamiento esteroide
Duration of Therapy (months)
Czaja A, 2003Considerar timing!!!
Hepatitis AutoinmunePatente de respuesta ideal al Tratamiento
Mejoria bioquímica(bilirrubina, transaminasas, globulinas)
90% dentro de 2 primeras semanas3a6meses
Mejoria histológica12meses
Remisión
12 a 36 meses80%
En ausencia de respuesta
Re-considerar eldiagnóstico
Chequear compliance
Cómo ir evaluando «respuesta»?
Mejoria bioquímica(bilirrubina, transaminasas, globulinas)
90% dentro de 2 primeras semanas
3a6meses
Mejoria histológica
12meses
Remisión
12 a 36 meses80%
Lab
Lab?Biopsia?
Lab?Biopsia?Fibroscan?
Necesidad deseguimiento estricto para re-evaluar eldiagnósticooreforzar lainmunosupresión.
“Transientelastography inautoimmunehepatitis:Timingdeterminestheimpactofinflammationandfibrosis”
Hepatitis Autoinmune:Cómo evaluar respuesta?
Lavalidación delaelasticidad hepática como marcador noinvasivodefibrosisparamonitorearlaprogresion delaenfermedadbajo
tratamientotendráunaltompacto enelmanejo deestos pacientes
Hartl J,JHepatology 2016
Excelente sensibilidad diagnóstica para distinguir fibrosissevera denosevera a6meses postinicio detratamiento.
Cut-offóptimo:16kPa
Lainflamaciónhepáticatienealtoimpactoenlaelasticidaddurantelosprimerosmesesdetratamientoinmunosupresor.
Hepatitis Autoinmune:Rol de la biopsia hepática
Utilidad endiagnóstico yevaluación derespuesta
Pacientes con2biopsias consecutivas
Patología asociada40%
§ Esteatosis/NASH
§ Colangiopatía
Variaciones eninflamacióny/ogrado defibrosis
70%
Entodos condicionó uncambio enelmanejo terapéutico
PutraJ,Pathology2016
Predictores de Respuestaen Hepatitis Autoinmune:
282pacientes conHAI
Remisión completa
59%
NorespuestaRespuesta incompleta
41%
MastransaminasasMenor nivel deInmunoglobulina
Menos transaminasasMayornivel deInmunoglobulinaMás jóvenesMás cirrosis aldiagnóstico
Lapresencia decirrosis yedad más joven aldiagnóstico sonlosprincipalesfactores inependientes denorespuestadependinetes de
Muraori P,DigLiverDis2016
La terapia no debe iniciarse con la intención de que su duración sea indefinida.
Noexiste untiempo mínimo omáximo detratamiento preestablecido
Hepatitis Autoinmune
Respuesta al Tratamiento
RemisiónCompletaü Desaparición de Síntomas
ü TGP < x 2ü Mejoría histológica
RespuestaIncompleta
ü Mejoría parcial
FracasoTerapéutico
ü Deterioro intratratamiento13 %9 %
65 % a 12 meses80 % a 36 meses
IntoleranciaaDrogas
13 %
ü Eventoadversopordrogasqueprevienelarespuestaterapéutica
Recaidapost-suspensión
20a90%dentrodelaño
üAumentodeTGP>x3üAumentodegammaglob x2
Qué implica la recaída bioquímica?Indudablemente lareaparición delahepatitisdeinterfase
Progresió
nalacirrosis
Lapresencia demúltiples recaidas favorece laprogresión alacirrosis38%vs 4%
Elnúmero derecaidas correlaciona conlaprogresión deenfermedad yelpronósticoyunriesgo incrementado deefectos adversos alamedicación (54vs 26%)
La recaida de hepatitis autoimmune post suspensión incrementa el riesgo de cirrosis y
trasplante hepático
Montano-Loza AJ et al. Liver Int 2007
Czaja,AJ,Hepatology 1984
Riesgo derecaida postsuspensión (%)0 20 40 60 80 100
Células plasmáticas
Cirrosis inactiva
HepatitisdeInterfase
Histología normal
La histología de fin de tratamientoprevée el riesgo de recaída
Czaja,AJ,LiverInternational2003
Pese alriesgo derecaida NOdebe mantenerse lainmunosupresiónindefinidamente conremisión bioquímica ehistología benigna
Qué se debe hacercon el paciente recaído?
Necesidad dereiniciar lainmunosupresión
PlanA PlanB
Mantenimiento indefinidoconazatioprina
Mantenimiento indefinidoconbajas dosis deesteroides
87%nopresentan recaidas94%actividad inflamatoria mínima oinactiva
Objetivo mínimo:Mantener transaminasas por debajo dex3para minimizar lahepatitisdeinterfase
Impacto de la respuesta al tratamientoen la sobrevida o requerimiento de Trasplante
Paci
ente
s (%
)
Pacientes conbuen pronóstico
Pacientes con requerimientode Tx o muerte
100
80
60
40
20
0
91 %
9 % 16 %
58 %
26 %
No respuesta Respuesta incompleta Remisión completa
Tan P, Liver International 2005
41 % de ambos grupospresentaron recaidas
post-suspensión
Impacto de la respuesta al tratamientoen la sobrevida o requerimiento de Trasplante
Paci
ente
s (%
)
Pacientes conbuen pronóstico
Pacientes con requerimientode Tx o muerte
100
80
60
40
20
0
91 %
9 % 16 %
58 %
26 %
Tan P, Liver International 2005
41 % de ambos grupospresentaron recaidas
post-suspensión
Lapersistencia deactividad histológica pese aremisión bioquímicacorrelaciona conprogresión defibrosisycaida ensobrevida.
Resistentes al tratamienton = 22
Intolerantes al tratamienton = 13
Remisiónn = 65
Pacientes con Hepatitis Autoinmunecon necesidades insatisfechas
Mortalidad o requerimiento de trasplante59%Dhaliwal HK,AmJGastroenterol 2015
Pacientes que no logran remisión completa o parcial
Mortalidad o requerimiento de trasplante
Czaja, J Clin Gastroenterol 2005
59%
Necesidad de tratamientos con mayor eficacia
Necesidad de tratamientos con menos efectos adversos
(corto y largo plazo)
Evolucióndelasdrogasinmunosupresoras
ü Esteroidesü Azatioprina
ü Ciclosporinaü Tacrolimusü Micofenolato
ü Basiliximab / Daclizumabü Rapamicina (sirolimus)
ü Everolimus
Mayor inmunosupresión
Mayor eficacia
Menosefectos adversos
Desde la “arena” del Trasplante...
... a hacer “agua” en la autoinmunidad !
ü Grupos reducidos de pacientes
ü Criterios de inclusión no comparables
ü Objetivos no definidos
ü Dosis variables
ü Sin grupos controles adecuados
ü Experiencias extrapoladas del trasplante
Ausencia deestudios randomizados
“La falta de estudios clínicos controlados ha abonado
el terreno para el uso empírico de más nuevos y potentes
inmunosupresores, aún antes de tener suficiente información
médica sobre sus resultados.” Czaja A, 2005.
Celulas Tactivadas
CPA
CPAreposo
ProliferaciónCélulas T
Señal 2coestimulación
Señal 1MHC/pept.
ReconocimientoTCR/CD3
Señal 3R-IL2
B7
CD 40 CD 40
CD 28
MHC IITCR/CD3
IL-2
Sitio de acción de inmunosupresores
Esteroides
SirolimusEverolimus
AzatioprinaMicofenolato
Gatillo
CiclosporinaTacrolimus
BasiliximabDaclizumab
Injuria
EtanerceptInfliximab
Posibilidad deactuar sobre todos lospuntos delareacción inflamatoria
Sitio de acción de potencialesInmunoterapias que abren nuevos horizontes
Algunas experiencias enbajos números depacientes abren unpanoramaalentador para elpaciente norespondedor
Uso de nuevos inmunosupresores en pacientes “difíciles de tratar”
Manejo en centros especializados
Uso en pacientes refractarios al tratamiento convencional
Estrategia guiada por larespuesta
üCiclosporinaü TacrolimusüMicofenolato
üRituximab /Infliximabü Rapamicina (sirolimus)
ü EverolimusüAcidoursodesoxicólico
Evaluación MMF
Pacientes respondedores a esteroides con efectos colaterales o recaidas frecuentes
Pacientes refractarios al tratamiento convencional con / sin AZA
Remisión 75 % Interrupción o disminución de esteroides
Remisión 0 %
Aún ante mejoría bioquímica, no mejora la histología
Sharzehi K,CanJGastroenterol.2010Zachou K,JHepatol 2011Aw MM,JHepatol 2009
Hennes EM,AmJGastroenterol.2008Hlivko JT,Clin Gastroenterol Hepatol.2008
Czaja AJ,JClin Gastroenterol.2005
El rol del micofenolato sería el de permitir el retiro
o disminución de los esteroides, pero no tendría
ningún lugar en el manejo del paciente no respondedor.
Es tansolouna cuestión
demás inmunosupresión?
Conocer la patogenia abre nuevas perspectivas:Hace falta más inmunosupresión?
“Treat to Target”üAnticuerposmonoclonales
üMoleculasantigénicasrecombinantes
üTransferenciadeTregs
üSensibilizaciondeNK(glicolipidos)
§ CD3§ CD20§ TNF-α§ IL17
Herold NEJM 2002Burak, Can J gastroenterology 2013
Weiler-NormannC,JHepatol2013LonghjMs,Hepatology2008Lapierrep,Hepatology2013
En resúmenv Eltratamiento inmunosupresor debe iniciarse
aldiagnóstico
v Elobjetivo debe ser lacompleta normalizacionclinica,bioquimica ehistologica
v Debendiferenciarse pacientes norespondedoresdepacientes intolerantes
v Eluso dedrogas desegunda linea debe reservarsepara ptes seleccionados norespondedores
v Solodebiera aplicarse encentros experimentados
Eltrasplantehepáticoeseltratamientodeelecciónparaquienesprogresanalainsuficienciahepáticairreversible
Sumate alRegistro Latinoamericano deEnfermedades Autoinmunes
Información:alejandra.villamil@hospitalitaliano.org.ar
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