transportadores de membrana

TRANSPORTADORES

DE MEMBRANAUniversidad Autónoma de Coahuila

Escuela de MedicinaUnidad Norte

Héctor J. Sandoval

VARIACIÓN GENÉTICA

Defectos hereditarios en el transporte de membrana

Se han realizado estudios a gran escala en el área de los polimorfismos de un solo nucleótido

SNP (single-nucleotide polymorphisms) en los transportadores de membrana

Y caracterización celular de las variantes de transportadores.

VARIACIÓN GENÉTICA

En los transportadores de membrana con la eliminación y respuesta a los fármacos.

Dos SNP: Concentraciones plasmáticas de pravastatina (Hipercolesterolemia)

Variantes genéticas: Riesgo de toxicidad muscular (simvastatina)

Variantes génicas en la familia SLC22A: Variación en la depuración renal y respuesta a fármacos (metformina)

TRANSPORTADORES QUE

INTERVIENEN EN LA

FARMACOCINÉTICA

TRANSPORTADORES HEPÁTICOS

Captación hepática de aniones orgánicos

Fármacos, leucotrienos, bilirrubinas, cationes orgánicos y sales biliares

SLC: Media la captación en la membrana basolateral de los hepatocitos

Transporte facilitado o transporte activo secundario

TRANSPORTADORES HEPÁTICOS

ABC, MRP2, MDR1, BCRP, BSEP y MDR2: En la membrana canalicular biliar de los hepatocitos, regulan la excreción de los fármacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolípidos.

Transporte activo primario estimulado por la hidrólisis de ATP.

Transportadores de tipo SLC como MATE1 localizados en la membrana canalicular de los hepatocitos.

TRANSPORTADORES HEPÁTICOSABC: En la porción basolateral de la memb. de los hepatocitos, participan en el retorno de los fármacos a la sangre.

Depuración de Fármacos: Dada su captación, su metabolismo y excreción en el hígado.

La depuración define la concentración sanguínea.

OATP: Transportador de Captación

MRP2: Transportador de Salida

INHBIDORES DE REDUCTASA DE HMG-CoA

Estatinas: colesterol e inhiben la reductasa de HMG-CoA.

Modifican la concentración sérica de colesterol al inhibir su biosíntesis en el hígado.

El contacto de las células extrahepáticas del músculo liso con estos fármacos tiene efectos adversos.

Pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina se administran en su forma ácida abierta biológicamente activa. Hidrofilicas, poco permeables.

Simvastatina y lovastatina se administran en forma de profármacos inactivos con anillos de lactona.

INHIBIDORES DE REDUCTASA DE HMG-CoA

Estatinas: En forma ácida son sustratos para los transportadores de entrada.

La captación hepática de estas estatinas les ayuda a ejercer su efecto farmacológico y el escape de las moléculas a la sangre.

Disminuye también su contacto con el músculo liso.

TEMOCAPRILOInhibidor de la ACE. Su metabolito activo (Temocaprilat) se excreta en la bilis y en la orina.

Su concentración plasmática permanece estable incluso en pacientes con insuficiencia renal.

Temocaprilat: Es un bisustrato de la familia OATP y MRP2

Afinidad por MRP2: Factor dominante para establecer la excreción biliar de cualquier inhibidor de la ACE.

IRINOTECANO

Clorhidrato de Irinotecano: Anticanceroso potente

Efectos adversos: Diarrea grave.

Administración: IV, se convierte en SN-38, un metabolito activo, por la acción de la carboxiesterasa.

SN-38: Se conjuga con ácido glucurónico en el hígado. SN-38 y su glucurónido se excretan hacia la bilis por medio de MRP2.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II

Tratamiento de la hipertensión, actúan sobre los receptores AT1 expresados en el músculo liso vascular, túbulo proximal y células de la médula suprarrenal.

Captación hepática y excreción biliar

Telmisartán: Captado por hepatocitos

OATP1B1 y OATP1B3: Participan en la captación hepática de Valsartán y Olmesartán.

REPAGLINIDA Y NATEGLINIDA

Repaglinida: Antidiabético análogo de la meglitinida.

Eliminado por metabolismo mediado por CYP2C8 y CYP3A4

SLCO1B1 de genotipo 521CC: Cambio en la farmacocinética de repaglinida

Polimorfismo en SLCO1B1: Ocasiona alteración de la farmacocinética de la nateglinida,

OATP1B1: Determinante de su eliminación.

FEXOFENADINA

Fexofenadina: Antihistamínico antagonistas de los receptores H1. Captado por el hígado a través de OATP1B1 y OATP1B3.

Se excreta en la bilis a través de MRP2 y BSEP.

Pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 521T>C muestran alteración de la farmacocinética.

BOSENTANOEl Bosentano: Antagonista de la Endotelina

Hipertensión arterial pulmonar

Captación: En hígado por OATP1B1 y OATP1B3

Metabolizado: Por CYP2C9 y CYP3A4

La captación hepática por transportadores es determinante en la eliminación

Inhibición por:

◦ Ciclosporina A

◦ Rifampicina

◦ Sildenafil

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:CAPTACIÓN HEPÁTICA MEDIADA POR

TRANSPORTADORESTransportadores: Definen la velocidad con que se eliminan los fármacos.

Cerivastatina: Inhibidor de la reductasa de HMG-CoA, hígado la capta para metabolizarse por CYP2C8 y CYP3A4.

Concentración: Cuando se utiliza con Ciclosporina A.

Ciclosporina A: Inhibe el metabolismo de la Cerivastatina.

Aumenta en forma notable la AUC plasmática de Pravastatina, Pitavastatina y Rosuvastatina.

TRANSPORTADORES RENALES

TRANSPORTADORES RENALES

Secreción Renal: Fármacos, toxinas ambientales y carcinógenos

Fundamental para la defensa del organismo

Transporte de Cationes Orgánicos: Se secretan en el túbulo proximal. Muchos son compuestos endógenos (Colina, N-metilnicotinamida y dopamina).

Elimina Xenobióticos: Fármacos de carga positiva y sus metabolitos (Cimetidina, Ranitidina, Metformina, Procainamida y N-acetilprocainamida)

Toxinas del ambiente: Nicotina

TRANSPORTADORES RENALES

Para que un compuesto fluya a través del epitelio es necesario que éste atraviese dos membranas:

Porción basolateral: De la membrana hacia la sangre y la porción apical de la membrana hacia la luz tubular.

Transportadores:

En la familia 22

SLC (SLC22): OCT2 (SLC22A2), y OCT3 (SLC22A3).

Los cationes orgánicos se transportan a través de esta membrana a lo largo de su gradiente electroquímico.

CATIONES INORGÁNICOS Secretados en Túbulo Próximal.

Elimina los productos xenobióticos:

Fármacos que son ácidos débiles (Pravastatina, Captopril, P-aminohipurato y penicilinas)

Toxinas: (Ocratoxina)

Los transportadores de aniones orgánicos movilizan aniones tanto hidrófobos como hidrófilos, pero también interactúan con cationes y compuestos neutros.

TRANSPORTADORES QUE PARTICIPANEN LA FARMACODINÁMICA: ACCIÓNFARMACOLÓGICA EN EL ENCÉFALO

Neurotransmisores: Almacenados en vesículas dentro de las neuronas presinápticas

Liberación: En la sinapsis por la fusión de las vesículas con la memb. plasmática.

Recaptados por las neuronas presinápticas o por células postsinápticas

Transportadores de captación neuronal de los neurotransmisores: SLC1 y SLC6.

Recaptación: Ácido aminobutírico, glutamato, noradrenalina, serotonina y dopamina.

BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA

Fármacos sobre SNC: Deben cruzar la barrera hematoencefálica o la hematorraquídea.

Formadas por células endoteliales de los capilares cerebrales y células epiteliales del plexo coroideo, respectivamente.

Glucoproteína P: Transportador de salida, que expulsa sus sustratos (fármacos) de la cara luminal de la membrana de las células endoteliales capilares hacia la sangre.

BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA

BCRP y MRP4: Limitan la penetración fármacos al nivel de la barrera hematoencefálica.

Glucoproteína P y BCRP: Actúan como barrera activa en combinación con la barrera hematoencefálica.

La disfunción de la glucoproteína P y BCRP incrementan la tasa de concentración encefálica/plasmática de sustratos.

BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA

OATP1A4 y OATP1A5: Participan en la salida de aniones orgánicos del SNC en la barrera hematoencefálica y en la barrera hematorraquídea.

Median la captación de compuestos orgánicos:

◦ Antibióticos lactámicos β

◦ Estatinas

◦ P-aminohipurato

BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA

MRP4: Media la expulsión luminal en el transporte direccional de los fármacos aniónicos, (Oseltamivir).

OAT3: Captación luminal.

Polipéptidos transportadores de aniones orgánicos también median la captación desde la sangre.