tipos de transplantes - dtu bioinformatics · central periférica linfocitos t ... emigran del timo...
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Tolerancia Inmunológica
Central
Periférica
Linfocitos T
Linfocitos B
El sistema inmune es instruido a fin de no responder a un antígeEl sistema inmune es instruido a fin de no responder a un antígeno particularno particular
Ruptura de la tolerancia
Reconocimiento de antígenos propios
Reconocimiento de antígenos foráneos Normalmente inocuos
autoinmunidad
hipersensibilidad
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Tolerancia central en linfocitos T
T
TT
TT
T
T
T
T
TT
T
T T
T T
corteza
médula
Región córtico-medular
célula epitelial cortical (origen ectodérmico)
Timocito inmaduro (origen médula ósea)
célula dendrítica (origen médula ósea)
célula epitelial medular (origen ectodérmico)
linfocito T maduro
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Tolerancia central en linfocitos T
timocitos CD3-
CD4- CD8-
timocitosCD3+CD4+CD8+
timocitos CD3+CD4+ o
CD3 +CD8+
SELECCIÓN POSITIVA
LT maduros CD4+ o CD8+
SELECCIÓN NEGATIVA
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Educación tímica
CD8 CD3
CD4TCR
Precursores T
Rearreglo genes TCR
Selección positiva:
sobreviven las células cuyos TCRs reconocen en forma apropiada a las MHC del individuo.
Si se reconoce MHC de clase I se diferenciará a TCD8+. Si se reconoce MHC de clase II se diferenciará a TCD4+.
Muerte por apoptosis de las células que no
interaccionan con las MHC del
individuo.
Timocitos DP expresando el TCR
Selección negativa:
mueren por apoptosis los timocitos cuyos TCRs poseen una avidez muy alta por los complejos péptido propio-MHC propia. La célula muere ya que es considerada peligrosa
Emigran del timo linfocitos T SP autorestrictos y autotolerantes
Linfocito T CD8+Linfocito T CD4+
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Las activación linfocitaria
Tolerancia periférica en linfocitos T
Linfocito T activado
2
1
Señal específica y señal coestimulatoria
CPA
Linfocito T CD4
MHC Clase II
Péptido antigénico
Receptor T (TCR)
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Tolerancia periférica en linfocitos T
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Tolerancia periférica en linfocitos T
Célula T activada
2
1
APC
MHC Clase II
antígeno
Receptor T (TCR)Ausencia de coestimulación
Anergia Clonal
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Endotelio vascular activado
Célula T virgen
Célula T efectora
HEV de nódulo
Endotelio vascular activado
Célula T efectora
HEV de ganglio linfático
CCR7
Célula T virgencélulas T CD8 células T CD4
células T citotóxicas células Th1 células Th2
LTc
célula infectada por virus
muerte activación
activación
bacteria intracelula
rmacrófagocélula B Agespecífica
toxina bacteria
Th1 Th2
LTc Th1 Th2
célula apoptótica fragmentos bacteria intracelular muerta
célula plasmática
Ac anti-toxina bacteriana
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Th1
Th2
NKT
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13
IL-3, GM-CSF
IL-2, IFNγ
IL-3, GM-CSF
IL-4
IL-12
InmunidadHumoral
InmunidadCelular
LT CD4
virgen
CD
+ AgInhibición
Inhibición
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
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Los linfocitos T citotóxicos
2 1
LT CD8 vírgen
Célula dendrítica infectadaAntígenos virales
o bacterianos
CD28
CD80/86
Célula dendrítica infectada
IL2
ACTIVACIÓN Y DIVISIÓN CELULARACTIVACIÓN Y DIVISIÓN CELULAR
LT CD8 memoriaLT CD8 citotóxicos
2 a 10 días
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
2 1
LT CD8
Célula dendrítica infectada
Antígenos virales o
bacterianos
Célula dendrítica infectada
IL2
A BLT CD4
CPA infectada
LT CD8 virgen
CD28
CD80/86
MHC IMHC II
activación
Señales 1 y 2: activación
CD40L
LT CD4 activado
Señales 1 y 2: activación
12 12
CPA infectada
CD40
CD80/86
IL2
LT CD8 virgen
Colaboración de LT CD4 en la activación de LT CD8
CD40L
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Célula infectada
1
Apoptosis de célula infectada
Síntesis de perforinas y granzimas. Secreción de contenido granular
LT CD8 citotóxico
LT CD8 citotóxico
< de 30 min
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adhesión no específica
reconocimiento específico
liberación del contenido de gránulos
célula T citotóxica
célula blanco
Tolerancia periférica en linfocitos T
Diferentes mecanismos Diferentes mecanismos tolerogénicostolerogénicos que actúan sobre los clones que actúan sobre los clones autorreactivosautorreactivos en la periferia:en la periferia:
•• Reconocer el antígeno sin la avidez Reconocer el antígeno sin la avidez
necesaria o que la célula presentadora necesaria o que la célula presentadora
carezca del nivel de moléculas carezca del nivel de moléculas
coestimulatorias: anergia coestimulatorias: anergia clonalclonal
•• Ignorancia Ignorancia clonalclonal: barreras anatómicas: barreras anatómicas
•• Células T reguladorasCélulas T reguladoras
Linfocito T activado
2
1
CPA
Linfocito T CD4
MHC Clase IIPéptido antigénico
TCR
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Inhiben activación y expansión de los clones T Inhiben activación y expansión de los clones T autorreactivosautorreactivos
Inhiben activación y expansión de células Th1, Th2 y T CD8Inhiben activación y expansión de células Th1, Th2 y T CD8++
Hay identificados dos tipos:Hay identificados dos tipos:
•• T reguladoras naturalesT reguladoras naturales
•• T reguladoras T reguladoras induciblesinducibles
Células T regulatorias
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Células T regulatorias: ontogenia
T reguladoras naturalesT reguladoras naturales(CD4(CD4++CD25CD25++): expresan el represor ): expresan el represor transcripcionaltranscripcional FOXP3, se originan FOXP3, se originan en el timo y la ILen el timo y la IL--2 cumple un 2 cumple un papel esencial en el desarrollo.papel esencial en el desarrollo.
•• T reguladoras T reguladoras induciblesinducibles: se : se generan en la periferia a partir de generan en la periferia a partir de T T naivenaive, luego de su encuentro con , luego de su encuentro con el antígeno. el antígeno.
Incluyen las T reguladoras de tipo Incluyen las T reguladoras de tipo 1 y las células Th3.1 y las células Th3.
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Son fundamentales en el control de clones T Son fundamentales en el control de clones T autorreactivosautorreactivos en la periferiaen la periferia
Su depleción esta asociada con la inducción de Su depleción esta asociada con la inducción de autoinmunidadautoinmunidad
Ejercen su función al ser estimuladas a través de su TCR, y se Ejercen su función al ser estimuladas a través de su TCR, y se activan por activan por concentraciones muy bajas de antígeno. Inhiben la activación de concentraciones muy bajas de antígeno. Inhiben la activación de células T que células T que expresan una especificidad diferente.expresan una especificidad diferente.
Se propusieron tres mecanismos de acción:Se propusieron tres mecanismos de acción:
•• Liberación de citoquinas supresoras, como ILLiberación de citoquinas supresoras, como IL--10 y TGF10 y TGF--ββ
•• Inducción de una señal inhibitoria sobre las células a través dInducción de una señal inhibitoria sobre las células a través de un e un mecanismo interactivo directo célulamecanismo interactivo directo célula--célulacélula
•• Inhibición de la capacidad presentadora de antígenos por parte Inhibición de la capacidad presentadora de antígenos por parte de las células de las células dendríticasdendríticas
Células T reguladoras naturales
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
T reguladoras de tipo 1:T reguladoras de tipo 1:
Producen fundamentalmente ILProducen fundamentalmente IL--10 y TGF10 y TGF--ββ, aunque no se definieron con , aunque no se definieron con claridad los mecanismos por los cuáles median su actividad supreclaridad los mecanismos por los cuáles median su actividad supresorasora
Su inducción es dirigida por células dendríticas Su inducción es dirigida por células dendríticas semimadurassemimaduras presentes en los presentes en los órganos linfáticos secundariosórganos linfáticos secundarios
Th3:Th3:
A través de la producción de TGFA través de la producción de TGF--ββ::
•• Controlan la respuesta T dirigida contra componentes de la florControlan la respuesta T dirigida contra componentes de la flora comensala comensal
•• Inhiben la diferenciación de linfocitos T Inhiben la diferenciación de linfocitos T naivenaive en células efectorasen células efectoras
•• Inhiben la funcionalidad de las células dendríticasInhiben la funcionalidad de las células dendríticas
Células T reguladoras inducibles
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA
El delicado equilibrio de la respuesta inmune
Antígeno
Órgano propio
Agente infeccioso
Sustancia inocua
Tumor
Órgano transplantado
Respuesta Ausencia de respuesta
inmunidad infección crónica
hipersensibilidad
vigilancia inmunológica
autoinmunidad tolerancia
tolerancia hacia el transplante
crecimiento tumoral y metástasis
rechazo
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