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Células T novatas, efectoras y memoria
Tipos de linfocitos T efectores
Paradigma Th1-Th2
Nueva clasificación de células efectoras y
memoria
Diferenciación de los linfocitos T tras la estimulación antigénica
Introducción• El SI es capaz de responder ante distintos patógenos gracias al conjunto de células que circulan en sangre
con diferente especificidad antigénica (pool de distintos TCR).
• Las células T se producen en el timo y son transportadas a la sangre periférica
• En ausencia de presentación antigénica, las células T (llamadas novatas) pueden permanecer en circulando durante años (Turn-over muy bajo)
• Tras presentación antigénica: las células T activadas (primed) o memoria son capaces de alcanzar tasas de proliferación muy altas, existiendo mecanismos de control mediante citocinas y apoptosis.
• Para mantener la homeostasis de este pool de células T se necesita:
• Nuevas células T del Timo
• mecanismos capaces de mantener la supervivencia y la proliferación homeostática de las células novatas y memoria.
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Expansión clonal y diferenciación efectora de linfocitos T
Reconocimientode antígeno
APC Linfocito Tnovel
Expansión clonal(AUTOCRINA)
Receptor IL 2
DIFRENCIACIÓN TH1(PARACRINA)
´DIFERENCIACIÓN TH2(AUTOCRINA)
IL-4
IL-12IL-2
Linfocito T efector Th1
Linfocito T efector Th2
Lifocito Tactivado
IFNγ
Linfocitonovel
Linfocitoefector 1º
Linfocitomemoria
Reconocimientoantigénico
Generación de células T memoria
Linfocitoefector2º
expansión clonallinfocitos efectores
Reversión a fenotipo efector
Apoptosis porabstinenciade antígeno
Subsistenciapese a laabstinenciade antígeno
Ag
Ag
SEARCH SEARCHDESTROY DESTROY
3
Memoria inmunológica.• Estado alterado de la capacidad de respuesta
inmune resultante de un contacto previo con el antígeno.
• Respuesta inmune más rápida e intensa
• Se debe a la Supervivencia de células memoria de varios tipos
• Th, CTLs, Células B memoria
La vida del linfocito T maduro1. Extravasación en
vénulas endoteliales altas
2. Exploración APCs3. Recirculación o
activación4. Proliferación,
diferenciación y recirculación
4
Antígeno de diferenciación célulasnoveles
célulasefectoras
célulasmemoria
Moléculas de adhesiónCD11b - ++ -CD49d - ++ +CD62L (LNHR) + - +
Experiencia antigénica CD57 - ++ -CD45RA + + -CD45RO - - +
Regulación de la apoptosis CD95 - + +CD95L - + +/-
Características que diferencian a las células memoria de las células T efectoras.
CCR7
Cambio en la expresión de isoformas de CD45
5
Novatas Memorias Efectoras
CD45RA (HMW)
CD45RO (LMW)
Alteraciones en el patrón de expresión de isoformas del LCA (CD45)
43
1 2
Activación linfocitaria y cambios en las isoformas de CD45
6
DermisLaminapropia
Linfáticosaferentes
Linfáticoseferentes
Gangliolinfático
Gangliomesentérico
Alteraciones en la recirculación y direccionamiento de linfocitos T novatos efectores y memoria
CLA α4β7
Novatas Memorias Efectoras
Inte
nsid
ad d
e ex
pres
ión
α4β7
CLA
CD62L
CCR7 CCR7
CD62L
Alteraciones en el patrón de expresión de moléculas de adhesión en linfocitos T
7
Alteraciones en el patrón de expresión de moléculas de adhesión
Novatas Memorias Efectoras
CD62L (LNHR)
CD11b
CD49d
CD57
α4β7CLA
Linfocitos T efectoresSon capaces de luchar contra la fuente del antígeno extraño: –CD8 CTL–CD4 Th1–CD4 Th2
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célulasnoveles
células efectoras
célulasmemoria
Expresión génica IL-2 + - ++IL-4 - - +IFN γ - ++ ++TNFα - ++ ++Perforina - ++ ±Granzima - ++ ±
Función citotoxicidad - ++ ±Diferenciación de células B - inhibe estimula
Características de células efectoras CD8+
Novatas Memorias Efectoras
Inte
nsid
ad d
e ex
pres
ión
Perforina y granzima
Actividad citotóxica
Alteraciones en el patrón de actividad citotóxica de linfocitos CD8
PrimingCebado por APCEn OLS
Acción citotóxica contra células infectadas
Restimulaciónpor APCEn OLS
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célulasnoveles
células efectoras
célulasmemoria
IL-2 + ++ ++IL-4 - ++ (Th2) ++IFN γ - ++ (Th1) ++
TNF α - ++ ++Perforina - - -Granzima - - -
FunciónDiferenciación de células B - ++(Th2) +
Proinflamatoria - ++(Th1) +
Expresión génica
Características de células efectoras CD4+
Novatas Memorias Efectoras
Inte
nsid
ad d
e ex
pres
ión
IFNγ
IL-4
IL-2
Alteraciones en el patrón de expresión de citocinas en linfocitos CD4
CXCR3
CCR4
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Linfocitos T efectoresSon capaces de luchar contra la fuente del antígeno extraño:
Linfocitos Tc vs Th
Perforinasgranzimas
FasL
Citocinas
CD40L CD40
CD12X
Fas
TcCD8
ThCD4
ApoptosisCélula diana
ActivaciónCélula BMacrófago
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Linfocitos Tefectores
• Citotóxico• Proinflamatorio• Th1 (IFNγ)• Cooperador de IgE• Th2 (IL-4)• Cooperador de IgA• Th3 (TGFβ)
Funciones de los distintos tipos
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Linfocitos T citotóxicos CD8 (CTL)
• 1. Reconocen el antígeno en células infectadas • 2. Secretan gránulos con perforinas y
fragmentinas expresan FasL de membrana• 3. Inducen su muerte programada
Activación de linfocitos CD8CD4 independiente CD4 dependiente
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Dicotomías en las respuestas inmunes
• Respuestas inmunes pueden ser celulares-inflamatorias (tipo 1) o mediadas por anticuerpos (tipo 2).
• Controversia celular humoral Metchinkoff-Erlich• Antagonismo entre procesos y entre sus defensores• La respuesta dominante varia en función del huésped y el
patógeno. • El tipo de polarización de la respuesta condiciona la
evolución del proceso infeccioso.
Paradoja
• Las respuestas de anticuerpos y las respuestas celulares son promovidas por el mismo tipo celular, el linfocito CD4.
• ¿Cómo un mismo tipo celular puede ser responsable de dos respuestas distintas y antagónicas?
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Especialización en la producción de citoquinas
Los linfocitos CD4 podrían ser heterogéneos en cuanto a su producción de citocinas
Paradigma Th1/Th2 clásico
• Mosmann A la dicotomía funcional subyace la existencia de dos tipos celulares de Th que se denominan Th1 y Th2.
• 1 Asociación en la producción de citocinas por células individuales,– Las células Th1 producen IL-2, IL-3 IFNγ y TNFβ,
– Las Th2 producen IL-4 IL-5
• 2 Disociación entre la producción de los dos grupos de citocinas por las células de las dos poblaciones celulares. – Las células Th1 no producen IL-4 ni IL-5.
– Las Th2 no producen IL-2, IL-3 IFNγ ni TNFβ
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Tipos de linfocitos productores de citoquinas (CD4): Th1 y Th2
• Mosmann y cols. clones de células T cooperadoras de ratón son de dos tipos, cada uno produce una serie de citocinas asociadas:
• Los linfocitos T cooperadores de tipo1 (Th1) producen IL-2, IFNγ y TNFβ y promueven respuestas inmunes tipo 1 (celulares)
• Los linfocitos T cooperadores de tipo 2 (Th2) producirían IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y IL-13 y cooperarían con las células B en las respuestas inmunes tipo 2 (humorales)
Th1
Macrófago
B
Th2IFNγ IL-4
Th1/Th2 Cooperación con células B y células fagocíticas
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Una genealogía para los tipos de linfocitos Th
CXCR3 CCR4
Cooperacion con células B y células fagocíticas
Th ThB Macrófago
IgE
IgA
IgG1, IgG3
CD40L/CD40
CD40L/CD40
IFNγ
TGFβ
IL-4
IFNγ
IL-4
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CD4 productores de IFNγ(proinflamatorios)
• 1. Reconocen antígeno en macrófagos y células B
• 2. Secretan IFNγ y expresan CD40L• 3. Cooperan con macrófagos• 4. Suprimen respuestas de células B o las
reconducen hacia isotipos fijadores de complemento.
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CD4 productores de IL-4 (cooperadores de la síntesis de
anticuerpos)• 1. Reconocen antígeno en macrófagos y células
B• 2. Secretan IL-4 y expresan CD40L• 2. Cooperan con células B• 3. Antagonizan la activación de los macrófagos
Posibles patrones de relación entre la expresión de distintas citoquinas por células T individuales
• Asociación una célula que expresa una citoquina tiene una mayor probabilidad de expresar otras citocinas asociadas(TR.Mosmann) 1985 2 tipos
• Asociación aleatoria la coexpresión de citocinas presenta patrones de asociación aleatorios. (A. Kelso). 1995 No tipos
• Disociación una célula que expresa una citoquina no expresa otra (PV. Lehmann) 2000 tantos tipos como citocinas IL-2
IL-4
IFNγ
IL-5
IL-2
IL-4
IFNγ
IL-4IFNγ
IL-2IFNγ
IL-4IL-5
IL-2IFNγ
IL-4IL-5
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ProducenIL-2 IFNγ LT
Th1 Th2
Respuestas de IgEde anticuerpos
Respuestas de IgG1 e IgG3
( complemento)
Th0
Producen IL-4 IL-5 IL-10
IL-4IL-2
Células B
Lazo autocrino
Antagonismodurante polarización
Lazo autocrino
IL-12APCfagociticas
Reformulación del paradigma Th1/Th2
Células efectorasFcIgG FcR
Células efectorasFcIgE FcR
CCR4CXCR3
La complejidad del sistema de subpoblacionesT requiere una nueva clasificación de las
mismas• CD4
– Naive o novatas– Memoria Central– Memoria efectora no terminada– Memoria efectora terminada
• CD8– Naive o novatas– Memoria Central– Memoria efectora no terminada– Memoria efectora terminada
N
MCMENT
MNT
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CRITERIOS CD4 (Lanzavechia y van Lier)
CD45RA-CD62L-CCR7-CD27-
MEMORIA NO TERMINADA
CD45RA+CD62L-CCR7-CD27-
MEMORIA TERMINADA
CD45RA-CD62L+CCR7+CD27+MEMORIA CENTRAL
CD45RA+CD62L+CCR7+CD27+
NAIVE
Expresión de CCR7 y patrón de circulación
• CCR7- EFECTORAS EXPRESAN RECEPTORES PARA MIGRAR A LOS TEJIDOS INFLAMADOS Y EJERCER FUNCION EFECTORA INMEDIATAMENTE.
• CCR7+ NOVATAS Y MEMORIA EXPRESAN RECEPTORES DE HOMING PARA el ganglio (CD62L) Y CARECEN DE FUNCION EFECTORA INMEDIATA.
• Clasificación de las células CCR7-:• La presencia o ausencia de CD45RA: Determina la respuesta EFECTORA terminada o no
terminada:– NO TERMINADA:MENOS PERFORINA Y GRANZIMAS, Y MAS CITOQUINAS.RETIENEN CAPACIDAD DE DIFERENCIACIÓN.RESPUESTA EFECTORA MENOS INMEDIATA
– TERMINADA: MAS PERFORINAS Y GRANZIMAS, MENOS CITOQUINAS (INCLUSO MENOS QUE LA
MEMORIA CENTRAL)SIN CAPACIDAD DE DIFERENCIACIÓNRESPUESTA EFECTORA INMEDIATA
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