sÍntesis de fÁrmacos con estructura...

1

Tema 4

SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON

ESTRUCTURA

HETEROCÍCLICA NO

CONDENSADA

2

1. Introducción

2. Funcionalización de compuestos

heterocíclicos arómaticos

3. Síntesis de heterociclos

4. Síntesis de fármacos que contienen

anillos heterocíclicos no condensados

SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA

HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA

3

1. INTRODUCCIÓN

- Carbocíclicos: sólo átomos de carbono en

sus anillos

- Heterocíclicos: elementos distintos del

carbono

NH

N

Compuestos orgánicos cíclicos

4

• Ampliamente difundidos en la

Naturaleza

• Gran importancia farmacológica y

bioquímica

Bases púricas y pirimidínicas: unidades

estructurales del ADN y ARN

Morfina

Heroína

Cocaína

Compuestos heterocíclicos

O

HO

HO

HN CH3

Morfina

5

ANILLOS DE CINCO MIEMBROS

un

heteroátomo

Pirrol PirrolidinaFurano Tiofeno

N

H

N

H

SO

dos

heteroátomos

NO

NS

NN

H

Isoxazol Isotiazol Pirazol

N

N

H

N

S

N

O

Oxazol Tiazol Imidazol

6

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Un heteroátomo

N N

H

+

N

H

O N

H

Piridina Ion piridinio 2-piridona piperidina

7

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Dos heteroátomos

NN

N

N

N

N

N

O

Piridazina Pirimidina Pirazina Morfolina(1,2-diazina) (1,3-diazina) (1,4-diazina)

Tres heteroátomos

NN

N N

N

N

NN

N

1,2,3-trazina 1,2,4-trazina 1,3,5-triazina

8

1. Introducción

2. Funcionalización de compuestos

heterocíclicos arómaticos

3. Síntesis de heterociclos

4. Síntesis de fármacos que contienen

anillos heterocíclicos no condensados

SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA

HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA

9

2.1. Introducción

2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco

miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.3. Reacciones de sustitución aromática en la

piridina

2.4. Oxidación de las cadenas laterales de la

piridina

2.5. Acidez en alquilpiridinas

2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS

HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS

10

2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS

HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS:

Compuestos heterocíclicos aromáticos

• insaturados

• conjugados

• 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir

electrones no enlazantes del heteroátomo)

• más estables de lo que cabría esperar de un

compuesto similar con los dobles enlaces

localizados (energía de resonancia)

NH

N NH

Introducción

11

Reactividad: muy variada

• Sustitución electrófila (SEar)

tiofeno benceno piridina

• Sustitución nucleófila (SNar)

piridina: relativa facilidad

NS

Tiofeno Benceno Piridina

12

2.1. Introducción

2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco

miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.3. Reacciones de sustitución aromática en la

piridina

2.4. Oxidación de las cadenas laterales de la

piridina

2.5. Acidez en alquilpiridinas

2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS

HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS

13

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL,

FURANO Y TIOFENO

- sistemas deslocalizados y aromáticos

- deslocalización del par de electrones no enlazante

formas de resonancia

• Resonancia en los heterociclos pentagonales

NH

N

H

N

H

N

H

N

H

cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre

el heteroátomo y la carga negativa en los carbonos

Las estructuras resonantes justifican la reactividad

14

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS:

PIRROL, FURANO Y TIOFENO

1. Sustitución electrofílica aromática

(SEar)

2. Ácido-base

3. Metalación

15

1. Reacciones de sustitución

electrofílica aromática

Reactividad

más reactivos que el benceno

(similar al fenol)

X

X = O, NH, S

E

X E2

34

5SEar

16

Regioselectividad

- Ataque en C3

NH

E

NH

H

E

NH

H

E

NH

H

E - H

NH

E

- Ataque en C2

NH

E

NH

N

- H

NH

E

H

E

H

H

E

El ataque electrofílico está favorecido en C2

Justificación: el intermedio de resonancia es más estable

con un ataque en 2

17

Reacciones de sustitución electrófila

más importantes

1. Halogenación

2. Sulfonación

3. Nitración

4. Acilación de Friedel-Crafts

5. R de Mannich

6. R de Vilsmeier

18

1. Halogenación

- Tiofeno

S S Br

Br2

S BrBr+

NH

NH

Cl

SO2Cl2

0 ºC

- Pirrol: muy reactivo

- Furano: pérdida de aromaticidad adición sustitución

O O Br

Br2

Br

Adición 1,4

1 4

Br

Br2

Br

Adición 1,4

1 4

Dieno conjugado

19

2. Sulfonación

• Complejo trióxido de azufre-piridina:

Fuente de trióxido de azufre

sulfonación en condiciones casi neutras

X X SO3H

N S

O

O

O

X = NH, S, O

X

H

SO O

O

20

3. Nitración

HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos

Agente nitrante más suave: HNO3/Ac2O

X X NO2

X = NH, S, O

HNO3

Ac2O

NO2 OH + H3C

O

O CH3

O

O2NO CH3

O

H

+

O CH3

O

O CH3

O

O2N

Obtención del nitrato de acetilo Agente nitrante

21

3. Nitración

Mecanismo

X X NO2

HNO3

Ac2O

O

ON

O

O

X NO2

H - H

X = NH, S

O O NO2

HNO3

Ac2O

O

ON

O

O

O NO2

H

AcO O

NO2AcO

H

N

Obtención del 2-nitrofurano:

necesita además una base como la piridina

22

4. Acilación de Friedel-Crafts

S S

PhCOCl

AlCl3Ph

O

23

5. Reacción de Mannich

S S

CH2O/HNMe2

HClNMe2

O O

CH2O/HNMe2

AcOHNMe2

NH

NH

CH2O/HNEt2

AcOHNEt2

Condensación del heterociclo, formaldehído

y una amina secundaria derivado

aminometilado

24

5. Reacción de Mannich

H

O

HH

H

O

H

HHO H

HHNEt2

N

EtEt

H

H2O H

HNEt Et

H H

NEt Et

H H

NEt Et

Ion metilenimonio

Mecanismo

1) Formación del ion metilenimonio

25

2) SEar

X X

CH2O/HNEt2

AcOHNEt2

CH2NEt2 ELECTRÓFILO

26

5. Formilación de Vilsmeier

X X

1. Me2NCHO/POCl3

2.H2OO

H

27

2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS:

PIRROL, FURANO Y TIOFENO

1. Sustitución electrofílica

aromática

2. Ácido-base

3. Metalación

28

2. Reacciones ácido-base

NH

NaNH2

N Na

MeI

N

CH3

29

3. Reacciones de metalación

NH

S

LiN

CH3

BuLi

N

CH3

Cl

O

CH3

N

CH3O

CH3

BuLi

S

BuLi???

30

2.1. Reacciones de los heterociclos de

cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.2. Reacciones de la piridina:

sustitución aromática

2.3. Oxidación de las cadenas laterales

de la piridina

2.4. Acidez en alquilpiridinas

2. FUNCIONALIZACIÓN DE

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

AROMÁTICOS

31

PIRIDINA

2.2. Reacciones de sustitución aromática

1. Sustitución electrofílica aromática

2. Sustitución nucleofílica aromática

N1

2

3

4

5

6

32

Piridina: Generalidades

N: hibridación sp2

par de electrones no enlazante no participa

en la conjugación

Electronegatividad: N C

retira densidad electrónica del anillo (efecto

inductivo y resonancia)

N

Piridina Benceno

33

Par de electrones no enlazante no participa

en la conjugación

• Base débil formación de sales con los

ácidos

• Propiedades nucleófilas alquilación

formación de

complejosN

R XH

SO3

N

R

X

N

SO3

N

H

34

Piridina: Resonancia

N N N N

2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN

AROMÁTICA EN LA PIRIDINA

1. Sustitución electrofílica aromática

2. Sustitución nucleofílica aromática

35

2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN

AROMÁTICA EN LA PIRIDINA

1. Sustitución electrofílica aromática

Muy difícil

Más lenta que en el benceno

N N

+ HNO3

KNO3

330 ºC

NO2

15%

36

• Regioselectividad

N

N

NO2

NO2

NNO2

HN

NO2

H NNO2

H

N

NO2

N

NO2

N

NO2

H H H

N

NO2

N

O2N

N

O2N

N

O2NHH H

37

Activación frente a la SEar

• Sustituyentes activantes: grupo NH2

particularmente efectivo

• Conversión en el N-óxido de piridina

N N

NO2

H2SO4

Br

NH2

Br

NH20 ºC

HNO3

80%

N N

[O]

O

[O] = H2O2/OH-

MCPBA

N-óxido de piridina

38

N-óxido de piridina: Regioselectividad en SEar

NN

O

E

E

O

H

-H

N

O

E

NN

O

E

O

-H

N

O

H

EE

39

Eliminación del átomo de oxígeno

N

O

N

O

E

PCl3PCl3

E

N

E

- POCl3PCl3 o PPh3

N

O

N

O

E

PCl3 P

E

O

Cl

O

Cl

Cl

N

OP

E

O

ClCl

Cl

H N

E

Cl

PCl5 o

POCl3

40

• Ejercicio

N N

NO2

41

2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN

AROMÁTICA EN LA PIRIDINA

2. Sustitución nucleofílica aromática

Fácil

N N

NH3

Cl NH2

N N

NH2NH2

Cl NHNH2

Más fácil cuando el anillo de piridina

posee grupos salientes

42

• Regioselectividad

N

N

X

N

X

X

N X

N

X

N

X

Ataque en C2

Ataque en C4

Ataque en C3

43

• Reacción de Chichibabin

N

NH2

N

NH2

H

Na

Na

- NaH

N NH2

NaH

N NHNa

hidrólisis

44

Heterociclos aromáticos

anillo de cinco miembros anillo de seis miembros

anillo activado anillo desactivado

SEar

anillo activado

frente aelectrófilos frente a

frente a

nucleófilos

puede dar

adición

FURANO

en 2

N R

en 3N

R

XR

en 2

SN

45

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN HETEROCICLOS

Sustitución electrofílica aromática

Heterociclo Reactivo Producto

X2 Y X

Y

Y = S,NR HNO3/ AcO2 Y NO2

Y = O, S, NRRCOCl o RCOOCOR yBF3 o AlCl3 Y COR

Y = O, S, NR N S

O

O

OY SO3H

Y = O, S, NR CH2O/HNEt2AcH

YNEt2

Y = O, S, NR 1. Me2CHO/POCl32. H2O Y CHO

NHNO3, KNO3

330 ºCN

NO2

bajo rendimiento

N

O

HNO3, H2SO4

N

O

NO2

46

Sustitución nucleofílica aromática

Heterociclo Reactivo Producto

N X

RNH2

calorN NHR

N

1. Na+ NH2-

2. H2OReacción de Chichibabin N NH2

47

PIRIDINA

2.2. Reacciones de sustitución aromática

1. Sustitución electrofílica aromática

2. Sustitución nucleofílica aromática

2.3. Oxidación de las cadenas lateral

2.4. Acidez en alquilpiridinas

48

2.3. OXIDACIÓN DE LAS CADENAS

LATERALES DE LA PIRIDINA

- Piridina: Resistente a la oxidación

- Heterociclos pentagonales aromáticos:

fáciles de oxidar

N

CH3

1. KMnO4

2. HClN

COOH

a. 4-piridincarboxílico

49

PIRIDINA

2.2. Reacciones de sustitución aromática

1. Sustitución electrofílica aromática

2. Sustitución nucleofílica aromática

2.3. Oxidación de las cadenas laterales

2.4. Acidez en alquilpiridinas

50

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas

metilcetonas

N

NaNH2

N

Na

CH3 I

No BuLi

51

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

N NN N

Justificación de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posición 2 y 4

52

1. Introducción

2. Funcionalización de compuestos

heterocíclicos arómaticos

3. Síntesis de heterociclos

4. Síntesis de fármacos que

contienen anillos heterocíclicos no

condensados

53

3.1. Heterociclos de cinco miembros

con un heteroátomo

3.2. Heterociclos de cinco miembros

con dos heteroátomos

3.3. Heterociclos de seis miembros con

un heteroátomo

3.4. Heterociclos de seis miembros con

dos heteroátomos

3. SINTESIS DE HETEROCICLOS

54

3.1. SINTESIS DE

HETEROCICLOS DE CINCO

MIEMBROS CON UN

HETEROÁTOMO

NH

O

Pirrol Furano

S

Tiofeno

55

Síntesis de Paal-Knorr

Estrategia general

Compuesto1,4-dicarbonílico enolizable

O

RR

O

R´NH2 o P2O5 o P2S5

- H2O XR R

56

CH3Ph

O O

H3N

NH

Ph CH3

1-fenil-4-pentanodiona HCl

calor

OPh CH3

X X

O OOH OHP2O5

o H H2NRP2S5

FuranoPirroles

Tiofeno

1 4

57

Mecanismo para la obtención del pirrol

- Formación de IMINA

- Condensación de la ENAMINA con el otro

carbonilo

O ONH3

NH

OOH2

NH2

- H2OO

HNH

O

NH2

H

N

- H2O

Imina

Enamina

HO

H

- H

HH- H

58

Obtención del

furanoO O

O

H

calor

(-H2O)

OH OH

-H2O

Mecanismo

O O

O

OH O HO OH

H

O OH

- H2O

H

O OH

H

H

- H

59

3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE

CINCO MIEMBROS CON DOS

HETEROÁTOMOS

N

O

oxazol

N

S

tiazol

NO

isoxazol

NNH

pirazol

1,2-Azoles

1,3-Azoles

60

Compuestos 1,3-dicarbonílicos

Hidroxilamina (NH2OH) Isoxazoles

Hidrazina (NH2NH2) Pirazoles

1,2-Azoles

O

O

1

2 3

NO

isoxazol

NNH

pirazol

61

NX

NX

NX

1,3-DICONH2OHNH2NH2, NH2NHR

Retrosíntesis

62

O

O

NNH

NO

H2NNH2

Pirazol

O

O

HONH2

- H2ON

O OH

N

OH HO

- H2O

Isoxazol

N

O

- H2O

NH2

N

OH H2N

- H2O

Cetona asimétrica mezcla de regioisómeros

OR1

O

NNH

R1

R2

H2NNH2

R2

+N

NH

R2

R1

63

Reacciones regioselectivas

O

O

NNPh

CO2Et CO2Et

NH2NHPh

O

O

CO2Et

NH2OH NO

CO2Et

O

O

NNPh

CO2Et CO2Et

NH2NHPh

más nucleófilo

más reactivo

más electrófilo más reactivo

N

O

CO2Et

NHPh

- H2O

N

OH

CO2Et

NHPh

-H2O

64

1,3-Azoles

N

X

N

X

b

a

b

HN

S

Y

O

Y = halógenos

TIAZOLESNH

NH

O O

Y

OO

NH2

OXAZOLES a

N

O

oxazol

N

S

tiazol

Análisis

retrosintético

65

N

O

R O

NH2

R R´

R OH

NH2

+

X

R´O

-aminocetona haluro de ácido

NH

R R´O O

NHR R´

HO OO

NH

R R´

HO

O

NH

R R´

OH

N

OR R´

Oxazol

66

Tiazol

N

S

R Cl

O

R R´

+

NH2

R´S

-halocetona tioamida

N

SR R´

R

S

HN

R´R

RO

H-Cl Cl

-HCl

S

NH

R´R

RO

S

NH

R´R

ROH -H2O

67

3.3. SINTESIS DE

HETEROCICLOS DE SEIS

MIEMBROS CON UN

HETEROÁTOMO

N

Piridina

68

PIRIDINA

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos

2. Síntesis de Hantzsch

N

69

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos

N NH

HOHO O O5

4

3

2

1

NNH

O O

5

4

3

2

1

NH3

-H2OO NH O H2N

-H2O

N

[ox]

Dihidropiridina Piridina

IminaEnamina

70

2. Síntesis de Hantzsch

N

NH

Dihidropiridina

Piridina

OEt

O

EtO

O

EtO

O

OEt

O

HNO3

NH3

OEt

O

EtO

O

H

HO

O O

base

hidrólisis

N

HO

O

OH

O

calor

-CO2 N

71

2. Síntesis de Hantzsch: mecanismo

H2N

EtO

O

O HNH2

Enamina

EtO

O

NH

Imina

EtO

O

1. Formación de la enamina

2. Formación del carbonilo ,b-insaturado

EtO

O H

H

O

O

baseEtO

O

O O

EtO

O

H

HOH

- H2OH

O

EtO

O

1. Formación de la enamina

2. Formación del carbonilo ,b-insaturado

3. Adición de Michael

72

N

OEt

O

EtO

O

OEt

O

ONH2

Enamina

EtO

O

NH

OEt

O

EtO

O

O

NH

OEt

O

EtO

O

OH

b

H

NH2

OEt

O

EtO

O

O

NH

OEt

O

EtO

O

carbonilo ,b-insaturado

3. Adición de Michael

73

3.4. SINTESIS DE

HETEROCICLOS DE SEIS

MIEMBROS CON DOS

HETEROÁTOMOS

(DIAZINAS)

N

N

pirimidinaN

N

Piridazina

74

PIRIMIDINAS(1,3-diazinas)

Síntesis

1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con

compuestos relacionados estructuralmente con la urea

2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos

en los que un carbonilo o ambos son carboxilos

N

N

1

2

3

Importancia

- Medicamentos

- Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos

N

N

N

N

75

N

N

H2N

H2NO

OX

O urea S tiourea NH guanidina

X

- 2 H2O

N

N

X XH

HN

H2NO

O R

Amidina

O

OH N

N

R

- 2 H2O

SÍNTESIS

1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos

con compuestos relacionados estructuralmente

con la urea

76

N

N

H2N

NH2

O

OR

OX

O urea S tiourea NH guanidina

X

OH

- H2O

N

NH

O

X XH

- ROH

SÍNTESIS

2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos

en los que un carbonilo o ambos son carboxilos

77

PIRIDAZINAS(1,2-diazinas)

SÍNTESIS

Condensación de compuestos 1,4-dicarbonílicos

con HIDRAZINA, seguido de oxidación

NN

1

2

3

NN

N

N

H2NNH2

O

O1

43

2

hidrazina

OHOH

1

43

2

78

Heterociclos con un heteroátomo

Compuesto carbonílico Reactivo Producto

NH3

N

H Pirrol

HCl, calor

O Furano

Compuesto 1,4-dicarbonílico

O O

12 3

4

P2S5 S

Tiofeno

Heterociclos pentagonales

79

Heterociclos con dos heteroátomos

1,2-azoles

H2NNH2N

N

H

Pirazol

Compuesto 1,3-dicarbonílico

O

O

12 3

HONH2N

O

Isoxazol

1,3-azoles

NH2

O

-aminocetona

X

O R haluro de ácido

N

O R

Oxazol

X

O

-halocetona

NH2

S R tioamida

N

S R

Tiazol

80

Heterociclos con un heteroátomo (PIRIDINA)

Compuesto carbonílico Reactivo Producto

Compuesto 1,5-dicarbonílico

O O

1. NH3

2. ox N

O O

EtO2C CO2EtR

O

H 1. NH3

2. ox

N

CO2EtEtO2C

R

Heterociclos hexagonales

81

Heterociclos con dos heteroátomos

1,2-Diazinas y 1,3-diazinas

Compuesto 1,4-dicarbonílico

O O

12 3

4

1. H2NNH2

2. ox N N

Piridazina

Compuesto 1,3-dicarbonílico

O

O

12 3

NH2

H2N X

X = O, S, NH

Pirimidina

N

N

X

X = OH, SH, NH2

82

1. Introducción

2. Funcionalización de compuestos

heterocíclicos arómaticos

3. Síntesis de heterociclos

4. Síntesis de fármacos que contienen anillos

heterocíclicos no condensados

SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA

HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA

83

4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE

CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS

NO CONDENSADOS

1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU

MOLÉCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O

HETEROCICLOS RELACIONADOS

2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU

MOLÉCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS

RELACIONADOS

3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU

MOLÉCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON

VARIOS HETEROÁTOMOS

4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU

MOLÉCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON

VARIOS HETEROÁTOMOS

84

4. 1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE

CONTIENEN EN SU MOLÉCULA FURANOS,

PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS

RELACIONADOS

- Furano: Terazosina

- Pirrol: Clopirac

- Tiofeno: Ioduro de tiemonio

N

N

NH2

N

H3CO

H3CO

N

O

OTerazosina

NH3C CH3

Cl

CH2 COOH

ClopiracIoduro de tiemonio

S C

OH

N

OPh

CH3

85

Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)

HN NH

N

N

O COOH O C

SOCl2

NH2

Cl

H3CO

H3CO

O

Cl

O C

O

N

NH

N

N

NH2

N

H3CO

H3CO

N

O

O

H2

Ni Raney O C

O

N

NH

Terazosina

86

Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)

NH2

Cl

+H3C CH3

O O

- 2 H2O NH3C CH3

Cl

HCHO/NH(CH3)2

HCl NH3C CH3

Cl

CH2N CH3

CH3

Mannich

IH3C NH3C CH3

Cl

CH2N CH3

CH3

CH3

NaCN

DMSO

NH3C CH3

Cl

CH2 CN

KOH/EtOH

HCl

NH3C CH3

Cl

CH2 COOH

Clopirac

87

Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgésico)

S C

HCHO/

HCl

Mannich

ICH3

Ioduro de tiemonio

S

H3C

O

Cl CH3

O

HN O

S C

O

N

O

MgBr

2. H2O S C

OH

N

OPh

S C

OH

N

OPh

CH3

Cl4Sn

1.

88

4. 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE

CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS

O HETEROCICLOS RELACIONADOS

- Piridina: Clorfeniramina

- Dihidropiridina: Nifedipina

Nimodipina

- Piperidina: Tioridazina

Clorfenamina

ClHC

N

CH2CH2N(CH3)2

NH

MeO2C CO2Me

CH3H3C

NO2

Nifedipina

NH

R´O2C CO2R

CH3H3C

Nimodipina

NO2

N

S

SCH3

CH2CH2

NH3C

Tioridazina

89

Piridina: Clorfeniramina (antihistamínico H1)

NaNH2

1. H2SO4

Clorfenamina

Cl CH2CN +N Cl

Cl CH

CN

N

1. NaNH2

2. Cl CH2CH2N(CH3)2

Cl C

CN

N

CH2CH2N(CH3)22. calor

ClHC

N

CH2CH2N(CH3)2

90

1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina

(antagonistas del calcio)

- Nifedipina: cabeza de serie

Estrategia de síntesis: Síntesis de Hantzsch

NH3

NO2

CHO

OH3C

MeO2C

CH3O

CO2Mebase

NH

MeO2C CO2Me

CH3H3C

NO2

Nifedipina

91

Síntesis de Hantzsch: mecanismo

H2N

EtO

O

O HNH2

Enamina

EtO

O

NH

Imina

EtO

O

1. Formación de la enamina

2. Formación del carbonilo ,b-insaturado

EtO

O H

H

O

O

baseEtO

O

O O

EtO

O

H

HOH

- H2OH

O

EtO

O

1. Formación de la enamina

2. Formación del carbonilo ,b-insaturado

3. Adición de Michael

92

N

OEt

O

EtO

O

OEt

O

ONH2

Enamina

EtO

O

NH

OEt

O

EtO

O

O

NH

OEt

O

EtO

O

OH

b

H

NH2

OEt

O

EtO

O

O

NH

OEt

O

EtO

O

carbonilo ,b-insaturado

3. Adición de Michael

93

- Nimodipina:

Síntesis de Hantzsch modificada

NH3

CHO

OH3C

R´O2C

CH3O

CO2Rbase

O2N

+ CH

O2N

CCO2R

C CH3

Ocarbonilo ,b-insaturado

+

H3C C

NH2

CH CO2R´

enamina

NH

R´O2C CO2R

CH3H3C

Nimodipina

NO2

R = CH2CH2OCH3

R´= CH(CH3)2

94

Piperidina: Tioridazina (antipsicótico)

BuLi

H2/Pd

N CH3 N CH2Li

H

O

H

H N CH2 CH2OH

CH3I

N CH2 CH2OH

CH3

I

N CH2 CH2OH

CH3

SOCl2

N CH2 CH2Cl

CH3

NaNH2

NH

S

SCH3N

S

SCH3N

S

SCH3

CH2CH2

NH3C

Tioridazina

1)

2)

95

4. 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE

CONTIENEN EN SU MOLÉCULA

HETEROCICLOS PENTAGONALES

CON VARIOS HETEROÁTOMOS

- Oxazol: Sulfamoxol

- Pirazol: Sulfinpirazona

H2N SO2 NH

N

O

Sulfamoxol

SCH2CH2N

N

O

OPh

PhO

Sulfinpirazona

(Anturane)

96

H2N SO2 NH

N

O

Sulfamoxol

SULFAMIDA

ANTIBACTERIANA

SCH2CH2N

N

O

OPh

PhO

Sulfinpirazona

(Anturane)

FÁRMACO

URICOSÚRICO

97

• Estrategia general

H2NAc2O H

N

O

H3C ClSO3H HN

O

H3C SO2Cl

NaOHH2N R HN

O

H3C SO2NHR H2N SO2NHR

H2N

Cl OEt

O

HN

O

EtO

98

- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

H2NAc2O H

N

O

H3C ClSO3H HN

O

H3C SO2Cl

H2N C N HN

O

H3C SO2 NH C

NCH3

O CH3

HO

HN

O

H3C SO2 NH C

NH

O

O

HN

O

H3C SO2 NH C

NH

O

HO

99

- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

HN

O

H3C SO2 NH

N

O

H2N SO2 NH

N

O

NaOH

- H2OHN

O

H3C SO2 NH C

NH

O

HO

100

- Sulfinpirazona: uricosúrico

NaOH

H2O2

SHBr

Br

SCH2CH2Br

CO2Et

CO2Et

EtONa

SCH2CH2CH

C

O

OEt

OOEt

HN

HNPh

Ph

- 2 EtOHSCH2CH2

N

N

O

OPh

Ph

AcH SCH2CH2N

N

O

OPh

PhO

Sulfinpirazona

CO2Et

CO2Et

N

N

O

OPh

Ph

Bu

Fenilbutazona(Anturane)

101

4. 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE

CONTIENEN EN SU MOLÉCULA

HETEROCICLOS HEXAGONALES CON

VARIOS HETEROÁTOMOS

- Piridazina: Azintamida

- Pirimidinas: Barbituratos

- Pirazina: Pirazinamida

- Piperazina: Buspirona

- Morfolina: Fenmetrazina

-Triazina: Almitrina

102

- Azintamida: colerético

NN

OHO OO

NH2H2NHO

NHHN

OO

POCl3NN

ClClNaSH

NN

SHClNaOH

NN

SCl

ClCH2

O

NEt2NN

SCl CH2

NEt2

O

Azintamida

103

- Barbituratos: Estrategia sintética general

Y

H2N NH2

Y

R´ R

X

HN NH

R´ ROO

X

barbituratos

+

X = O, S, NH

ureatioureaguanidina

Malonato de dietilomalonodinitrilocianacetato de etilo

Y Y

R

R´Br

EtONa H EtONa

Y Y

H H

Y = CO2Et, CN

RBr

Condensación de b-diésteres (malonato de dietilo) oproductos relacionados (malonodinitrilo, cianacetatode etilo) con urea o compuestos relacionados

104

Otras estrategias

• Introducción de radicales

secundarios NH

NH

O

O

O(H3C)2HC

H2CH2C=HC

Aprobarbital

NH

NH

O

O

OEt

Fenobarbital

• Introducción de fenilos

105

- Barbituratos: Aprobarbital

EtONa

EtO2C CO2Et

H H EtO2C CO2Et

H

O

H3C CH3 EtO2C CO2Et

H CCH3

CH3HO

- H2OEtO2C CO2Et

CH3H3C

H2

Ni

EtO2C CO2Et

CH3H3C

H

EtONa EtO2C CO2Et

CH3H3C

ClCH2CH=CH2

OEt

OEt

O

O

(H3C)2HC

H2CH2C=HC

OH2N

H2N

- 2 EtOH NH

NH

O

O

O(H3C)2HC

H2CH2C=HC

Radical alquilo secundario

106

- Barbituratos: Fenobarbital Introducción de arilos

EtOH

OOEt

OEt1. EtONa

CH2ClKCN

CH2CNH

CH2CO2Et

2.

o 1. EtONa 2. ClCO2EtCH

CO2Et

CO2Et1. EtONa

2. EtBr CO2Et

CO2Et

Et

OH2N

H2N

- 2 EtOH NH

NH

O

O

OEt

Fenobarbital

107

- Pirazinamida: tuberculostático

KMnO4H

OH

O H2N

H2N

+

N

N- H2O

N

N COOH

COOH

calor

N

N

COOH

CH3OH

HClN

N

COOCH3

NH3

CH3OHN

N

CONH2

Pirazinamida

108

- Buspirona: ansiolítico

N

N

N NHClCH2(CH2)2CN

K2CO3N

N

N N (CH2)3 CN

H2

Ni Raney N

N

N N (CH2)3 CH2NH2

O

O

O

N

N

N N (CH2)4 N

O

OBuspirona

109

- Fenmetrazina: agonista adrenérgico de acción

indirecta

H2SO4

H2

Pd/C

Br2COCH2CH3 C

O

CH Br

CH3

HN

CH2

CH2CH2OH

Ph

C

O

CH N

CH3

CH2Ph

CH2CH2OHCH

OH

CHHN

CH3CH2CH2OH

NH

OPh

H3C

Fenmetrazina

110

- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclación

H2SO4CH

OH

CHHN

CH3CH2CH2OH

NH

OPh

H3C

CH

OH2

CHHN

CH3CH2CH2OH

- H2O CH

CH NHCH3

CH2CH2OH1

6

5

H

5

6

NH

OPh

H3C

-H

111

- Almitrina: analéptico

K2CO3

Cl

H+ NHHN

F

F

N

H

F

F

NH

N

N

N

Cl

Cl

Cl

N

N

N

Cl

Cl

NNCH

F

F

NH2CH2CH=CH2

N

N

N

NHCH2CH=CH2

NHCH2CH=CH2

NNCH

F

FAlmitrina