síndrome de eaton lambert. patología de la placa motora y su tratamiento
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SÍNDROME DEEATON LAMBERT
PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA Y SU TRATAMIENTO
Catalina Medarde CaballeroServicio de FarmaciaH. U. San CecilioGranada
UNIÓN NEUROMUSCULAR
PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA Trastornos congénitos Trastornos adquiridos
SÍNDROME DE EATON LAMBERT Fisiopatología Manifestaciones clínicas: síntomas y signos Diagnóstico y tratamiento
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS: LEMS Y CÁNCER
UNIÓN NEUROMUSCULAR
Terminal nerviosa presináptica Hendidura sináptica Membrana postsináptica
especializada
Sinapsis especializada quetransmite impulsos eléctricos
desde el nervio terminalal músculo esquelético
mediante un neurotransmisor,la acetilcolina
PLACA MOTORAPLACA MOTORA
EXCITACIÓN NERVIOSA CONTRACCIÓN MUSCULAR
TRANSFORMACIÓN DE LA EXCITACIÓN NERVIOSA EN CONTRACCIÓN MUSCULAR
1. Llegada PA a la terminal nerviosa2. Apertura de canales
de calcio dependientes de voltaje
3. Entrada masiva de calcio
4. Liberación vesículas de NT
5. Interacción ACh con el receptor postsináptico6. Apertura canales de sodio
ligando dependientes
7. Entrada de Na⁺
EPP “end plate potential”Potencial de placa terminal
8.
9. Propagación por la fibra muscular
10. Salida de calcio del RE que provoca el acoplamiento actina-miosina
CONTRACCIÓN
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
-Región presináptica-Hendidura sináptica-Región post-sináptica-Membranas de la
fibra muscular
CONGÉNITOS:CONGÉNITOS: (Autosómicos recesivos)
DEFECTOS PRE-SINAPTICOS
* Síntesis/Almacenamiento de Ach -> AChT
DEFECTOS SINAPTICOS*Deficiencia de AChE en el espacio sináptico
DEFECTOS POST-SINAPTICOS *AchR (deficiencia del receptor, anormalidades cinéticas: Canales lentos* y rápidos) *Deficiencia de Rapsina, DOK7, MUSK…
*Autosómico dominante
PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA
LIBERACION DE ACh *Sd. Eaton-Lambert*Intox. con Mg*Botulismo
AUTOINMUNETóxicaTóxica
ACTIVIDAD DE AChE *Intox.
organofosforados*Crisis colinérgicas
TóxicaTóxica
DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE
ADQUIRIDOS:ADQUIRIDOS:
PRESINÁPTICO
SINÁPTICO
POSTSINÁPTICO
CONGÉNITOS-Mutación AChT: Pre-sináptico
- Episodios repentinos de distrés respiratorio y disnea-> apnea- Suele mejorar con la edad- Respuesta parcial a acetilcolinesterásicos
-Mutación AChE: Sináptico
-Bloqueo despolarización -Desensibilización ypérdida de AchR -Miopatía
- Debilidad severa progresiva -> escoliosis y fallo respiratorio- Piridostigmina a corto plazo. Responden a efedrina
Debilidad muscular
↑ ACh espacio sináptico
- Mutación AChR: Post-sinápticos
Disminuye la expresión de AChR, distribuciónirregularMayor liberación de AchPtosis, oftalmoplegia, debilidad generalizada
-Deficiencia primaria de rapsina: Hipotonía, artrogriposis
Mejora
- Otros: DOK-7, MUSK
CONGÉNITOS
Alteraciones cinéticas de AChR: Post-sinápticos
-Sd. canales lentos: Cierre lento de la apertura espontánea del receptor/Afinidad anormalmente elevadaelevada.
Aparece más tarde.Afectados músculos cervicales y extensores de dedos,
ptosis, estrabismo, oftalmoplegia.
-Sd. canales rápidos: Apertura excesivamente breve de los canales. Respuesta muy disminuidadisminuida a Ach.
Raro. Normalmente en nacimiento.Problemas bulbares y/o respiratorios. Alta mortalidad.
CONGÉNITOS
TRATAMIENTOTRATAMIENTO- Respuesta a ACh disminuida :
Inhibidores AChE/3,4-DAP- Respuesta a ACh aumentada (SCCMS):
Quinidina Fluoxetina
Bloquean AChR abiertos
Clínica (manifestaciones miasténicas en la infancia)
- Estimulación repetitiva positiva a bajas frecuencias
- Test Ac antireceptor, anticanales calcio, antiMUSK negativos
- Falta de respuesta a inmunosupresores
DIAGNÓSTICO:DIAGNÓSTICO:
PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA
LIBERACION DE ACh *Sd. Eaton-Lambert*Intox. con Mg*Botulismo
AUTOINMUNETóxicaTóxica
ACTIVIDAD DE AChE *Intox.
organofosforados*Crisis colinérgicas
TóxicaTóxica
DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE
ADQUIRIDOS:ADQUIRIDOS:
PRESINÁPTICO
SINÁPTICO
POSTSINÁPTICO
MIASTENIA GRAVISReducción en el número de AChR en la unión
neuromuscular por autoanticuerpos (80%).
ADQUIRIDOS
Debilidad muscular fluctuante
Ocular Bulbar Extremidades Respiratorio
PtosisDiplopía
DisartriaDisfagiaDisfonía
Proximal ysimétrico
Superiores
DisneaFallo respiratorio
En muchos casos por hiperplasia y neoplasia tímicas.
(25-125 casos/millón hab.)
Test edrofonio o “ice pack” Electrofisiológicos Detección de Ac
DIAGNÓSTICO
MIASTENIA GRAVIS
TRATAMIENTO a) Inhibidores de la AChEb) Inmunosupresión
(prednisona)
c) Plasmaféresisd) IV Ige) Timectomía
SÍNDROME DE EATON LAMBERTTrastorno de la transmisión neuromuscular por autoanticuerpos
anticanales de calcio.
Prevalencia no conocida.1.7 millones: 220 casos MG, 10 casos LEMS.
Asociado a malignidad (SCLC).SCLC: 3% desarrollan LEMS.No relacionado con el pronóstico de SCLC.
27% LEMS sin SCLC y 11% LEMS asociado a SCLC: DM1 o trastornos del tiroides.
CONGÉNITOS
FISIOPATOLOGÍA Amplitud EPP normal – Sensibilidad a ACh.
Amplitud EPP evocado muy disminuida – Reducción en la liberación de ACh.
Número de vesículas, concentración presináptica de ACh, receptores postsinápticos: normal.
Mayor liberación ACh al aumentar concentraciones de calcio.
La entrada de calcio determina la exocitosis de las vesículas de NT.
Trastorno presináptico de la liberación de acetilcolinapor disminución de la entrada de calcio en la terminalnerviosa.
CANALES DE CALCIOProteína transmembranacon múltiples subunidades.
Canal para el calcio, sensor de voltaje y ligando en subunidad α1.Según las características de α1, varios VGCCs: L, N, P/Q.P/Q-VGCCs: 95% de los receptores funcionales de la unión neuromuscular.
Autoanticuerpos que interfieren con el flujo normal de calcio.
PRESENTACIÓN CLÍNICASÍNTOMASSÍNTOMAS
-Debilidad muscular proximal progresiva.
-Dificultad para andar, levantarse de la silla, subir escaleras.Se suele preservar la función muscular distal. -Alteraciones autonómicas (sequedad de boca,
disfunción eréctil).Ptosis, disartria, disfagia.
No suele haber manifestaciones respiratorias.
PRESENTACIÓN CLÍNICASIGNOSSIGNOS
Debilidad proximal sin atrofia muscular.
Ptosis.
Reflejos deprimidos o ausentes.
Facilitación tras activación.
Disfunción autonómica presente pero no determinante.Respuesta pupilar a la luz disminuida.Sequedad de boca.
EATON LAMBERT vs. MIASTENIA GRAVIS
LEMS: MG:
Ambos: Baja incidencia de debilidad muscular orofaríngea.
-Debilidad inicial MMII.
- Siempre debilidad MMII.Nunca restringido a
músculos extraoculares,orofaríngeos o MMSS.
- Elevación paradójicadel párpado.
-Debilidad inicialmuscular extraocular.
- Implicación de nervioscraneales más severa.
- “Fatigable ptosis”
DIAGNÓSTICO
CLÍNICA Anticuerpos anti-canales de calcioElectrodiagnóstico
Confirmación
Debilidad + sequedad de boca +hiporreflexia + debilidad orofaríngea o ptosis
Sugiere LEMS
Siempre buscar malignidad
Ac anti VGCC – Muy específico. 85-95% P/Q.
Confirma el diagnóstico en pacientes con clínica y electrofisiología sugerentes de LEMS.
Por sí solo no es determinante (especialmente si hay malignidad).
Neurofisiología – Patrón característico.Aumento de la amplitud PA tras estimulación.
DIAGNÓSTICO
Test de ejercicio: (Facilitación)Amplitud PA en reposo disminuido.Aumento tras 10’’ de ejercicio.
Estimulación nerviosa repetitiva (RNS):- Alta frecuencia (10-50 Hz). Más sensitivo pero doloroso.
Realizar en pacientes con evidencia clínica de LEMS cuando no se puede confirmar con test de ejercicio.
- Baja frecuencia (2-3 Hz).
Single fiber EMG:Más sensitivo pero menos específico y disponible.
DIAGNÓSTICO
Aumento amplitud PA >100% tras estimulación se considera diagnóstico de trastorno presináptico de la unión
neuromuscular.
10’’ ejercicio
Facilitación post-ejercicio
DIAGNÓSTICO DIFERENCIALCon trastornos con debilidad muscular progresiva
Debilidad muscular proximal progresiva -> Trastorno inflamatorio muscular? Distrofia muscular?
* Si los reflejos se conservan. En LEMS se pierden a no ser que se activen por ejercicio.
Anormalidades craneales -> Pensar en MG (diferencias clínicas)
Alteraciones sensoriales -> Polineuropatía, poliradiculopatía…
* En LEMS las alteraciones son puramente motoras
RECAPITULANDO… SÍNDROME DE EATON LAMBERT
Debilidad muscular proximal progresivaImplicación extremidades inferiores
Alteraciones autonómicas Reflejos disminuidos o ausentes
Facilitación post-ejercicioDiagnóstico -> clínica + facilitación + Ac
TRATAMIENTO
SINTOMÁTICOSINTOMÁTICO
Guanidina Aminopiridinas:
4-aminopiridina3,4-diaminopiridina
Inhibidores de AChE
INMUNOLÓGICOINMUNOLÓGICO
Plasmaféresis IgG i.v.Inmunosupresores
orales Glucocorticoides
Más efectivo: TRATAR LA NEOPLASIA SI EXISTE
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
ACh disponible.Más efectivo: aumentar la liberación.
Guanidina – Máximo 1g/día + PiridostigminaToxicidad: controles hematológicos, hepáticos y
renales
Aminopiridinas – Bloquean canales K+
Prolongan la despolarización
Entrada de calcio Liberación de ACh.
Dalfampiridina (4-aminopiridina)Dalfampiridina (4-aminopiridina): : Pasa BHE -> Efectos adversos (convulsiones)
Amifampridina (3,4 diaminopiridina)Amifampridina (3,4 diaminopiridina): : Mejor tolerada. Incremento fuerza muscular y de la amplitud PA.20mg c/6h. Máximo 80mg/día Precaución en epilepsia: mínima dosis posibleUso compasivo. Medicamento extranjero
Inhibidores AChE – Piridostigmina es la mejor tolerada. Combinar con 3,4 DAP o guanidina.Dudosa utilidad. 30-180mg. Náuseas, diarrea.
INMUNOTERAPIA
Plasmaféresis – Beneficio a corto plazo.Protocolo? MG: 5 veces (3-5L cada vez) en 7-14 días.Limitaciones: acceso vascular necesario, disponibilidad del procedimiento, coste.
IgG i.v. – No específica. Reduce nº AcMejora fuerza muscularPico a las 2-4 semanas. Reaparición debilidad -> RepeticiónBien tolerado.
Debilidad muscularmarcada
Respuesta limitada a tto sintomático
Glucocorticoides – Prednisona: 1mg/kg/día inicio.Disminuir si mejora (meses). Reducir dosis hasta 20mg/día.Prestar atención a insuficiencia adrenal
Inmunosupresores orales – Buena opción coste-efectividad. Práctico.
Azatioprina: 50mg c/12h inicio. Aumentar 25-50mg/semana hasta 2-3mg/kg/día.Varias dosis/día reducen efectos gastrointestinales.Micofenolato: En caso de no tolerar azatioprina.
LEMS refractario: ciclosporina o IgG i.v.+inmunosupresor oral
ESTRATEGIASMejorar la debilidad muscular. Paraneoplásico=No paraneopl.
Piridostigmina (30-120mg/6h)
sino: + 3,4 DAP (10-25mg/6-8h)ó: + guanidina (5-10mg/kg/día. Máximo 30mg/kg/día. Monitorizar)
si refractario: IgG i.v. 2 g/kg en 2-5 días. Repetir en intervalos de 4-12 semanas según síntomas.ó: inmunosupresores orales (prednisona más experiencia y efectos adversos). Reticencia al uso si cáncer.
Plasmaféresis más engorroso, sólo en situaciones especiales.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOSGrupo heterogéneo de desórdenes producidos por
causas diferentes de: metástasis, déficits metabólicos o nutricionales, infecciones, coagulopatías o efectos secundarios del tratamiento.
Relacionados principalmente con Cáncer de pulmón
Linfoma
Ca. ginecológicosNeurológicos (SPN)Endocrinosg.i.Dermatológicos…
Alteraciones funcionales en el órgano primario del tumor
Alteraciones funcionales en los órganos de la metástasis
Efectos de la acción de mediadores (GF, citokinas, hormonas)producidos por el tumor o derivados de la acción de autoAc producidos por el organismo contra las células tumorales.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
Efectos tóxicos Efectos metabólicos
EFECTOS SISTÉMICOS DE LAS NEOPLASIAS
MECANISMO AUTOINMUNE IMPLICADO EN LOS SPN
Autoanticuerpos altamenteespecíficos contra antígenosonconeuronales -> Patología
autoinmune
En <1% de pacientes con cáncerAparición del cuadro clínico sin evidencia de cáncer
Baja incidenciaEn >60% de los casos precede al diagnóstico
- Degeneración paraneoplásica cerebelar (PCD)- Encefalomielitis paraneoplásica/Neuropatía sensorial (PEM/PSN)- Opsoclonía mioclonía paraneoplásica (POM)- LEMS
SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS
Máscomunes
Sospechar!
Ag onconeuronal VGCC
¡MUCHAS GRACIAS!
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