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La enfermedad de Parkinson

Rafael González Maldonado

Máster PsicogeriatríaGranada, junio 2000

The subject of this case was a man rather than fif-ty years of age, who had industriously followed the business of a gardener, lea-ding a life of remarkable temperance and sobriety.

The commencement of the malady was first

Todos estos procesoscomparten una zona lesional preferente:

SUBSTANTIANIGRA

(locus niger)en mesencéfalo

Enfermedad de ParkinsonParkinsonismos (primarios o secundarios)

Enfermedadde Parkinson

ANATOMÍAPATOLÓGICA

SUBSTANTIANIGRA

(zona compacta)

Pérdida de neuronas (con gliosis)

Depigmentación (macroscópica)

Cuerpos de Lewy (inclusiones eosinófilas)

LOCUS CERULEUS

MÉDULA (asta lateral)SIST. AUTÓNOMO

NÚCLEODORSAL VAGO

Gastrointest.

Cutáneos

Perceptivos

Metabólicos

del Sueño

Cardiovascul.

Urinarios

Sensitivos

Emocionales

Sexuales

MOTORES

Cognitivos

Síntomas de la enfermedad de Parkinson

TEMBLOR DE REPOSO 4 hz T. POSTURAL 7-8 hz

Típico “hacer píldoras”entre pulgar e índice.No si reposo absoluto

Fino e irregular al estirar dedos o coger objeto

(alternan agonistas / antagonistas) (no alternancia)

FACIES HIPOMÍMICAFalta de expresión facial

Disminuye parpadeo, Ojos muy abiertos

Hipocinesia en la EP

La ACINESIA llega a empañar toda la vida cotidiana

Cara de máscaraParpadeo raro

Escasa degluciónSialorrea

Mastica lentoVoz tenue, monótona

MicrografiaNo movimientos asociados

Marcha pequeños pasosNo balancea brazos

El parkinsoniano es un “avaro de movimientos”

Marcha A PEQUEÑOS PASOSFalta BALANCEO BRAZOS

El “BLOQUEO” es un tipo de Acinesia

Duda al iniciar marcha(FALLO IGNICIÓN DE MARCHA)

Se bloquea (“CONGELACIÓN”)con obstáculos que constriñen

aferencias visuales o propiocept.

Estrés, sueño y fatiga empeoran

Marcha “CAUTELOSA” o “PRECAVIDA”

Muy atentosal caminar(no puedenni hablar)

“No me distraigasque me caigo”

Exploración de la RIGIDEZ en muñeca derecha:es más evidente si se ordena mover la izquierda

Tono normal

Espasticidad

Rigidez

Rueda dentada

Hipotonía

En enf. Parkinson,HIPERTONÍA PLÁSTICApredominante en flexores

Actitud en flexiónPostura típica

Rigidez céreaRueda dentada

flexión metacarpo-falángicaextensión interfalángica proximal

flexión interfalángica distalMejora con L-Dopa

MANO

DISTÓNICA

ESTRIATAL

Discinesia

BUCO-

LINGUAL

La coreo-atetosis y otras discinesiasaparecen tras levodopoterapia crónica

ON

OF

ON

OF

ON

OF

Discinesias “PICO DE DOSIS”

Discinesias “EN MESETA”

Discinesias “BIFÁSICAS”

con el máximo beneficio

en todo el periodo “on”

comienzo y final de “on”

CognitivosPerceptivos

EmocionalesDel Sueño

Cardiovasculares

Urinarios

Sexuales

Gastrointestinales

Metabólicos

Cutáneos

Sensitivos

Además de los MOTORES:

TemblorHipocinesia

RigidezAlt. R. postura

MUCHOS yDIVERSOSSÍNTOMASen enfermedadde Parkinson

La DEMENCIA aparece tarde en la EP

EructosReflujo gastroesofágico

Sialorrea

Disfagia (neumonía aspirativa)

Vaciado lentodel estómago

EstreñimientoObstrucción intestinal

Trastornos cardio-vasculares

en la EP

Arritmias

Livedo reticularis

Hipotensión ortostática

Edema vespertino

Polaquiuria

Urgencia miccional

Retención urinaria (hipertonía detrusor)

Incontinencia (rara)

Trastornos urinarios en EP

Impotencia coeundi

Eyaculatio precox

Disminución libido

Hipersexualidad

Alucinaciones sexuales

Trastornos sexualesen la EP

CÓNYUGE: El sexo es cosa de dos

ARTICULACIONESanquilosis, artralgias

MÚSCULOSmialgiasrigidez

HUESOSpérdida masa ósea

PIELaspecto moteado

hiperhidrosis

Otros síntomas en la EP

Trastornos de TERMORREGULACIÓN en EP

Tolerancia al frío e hipotermia

Hipertermia maligna

Hiperhidrosis (discinesias)

Anhidrosis (rara)

ERRORES DE DIAGNÓSTICO en la EP

Parkinson yatrógeno

Atrofia multisistémica

Parálisis supranuclear

Deg. córtico-basal

Enf. cuerpos Lewy

Parkinson vascular

Temblor esencial

Largo camino para diagnosticar EP idiopática

Porque muchos Parkinsonismos responden a la levodopa

Qué fer quan la malaltia

de Parkinsones complica molt?

Rafael González Maldonado

Terrassa, 12 de maig de 2000

La LEVODOPAha mejorado la

esperanza de vidade parkinsonianos

Viven 7-10 años más ycon mejor calidad de vida

Clarke CE. JNNP 1993; 56:690-693Mortality from Parkinson's disease in England and Wales 1921-89

Más tiempo de complicaciones

ACINESIA MATUTINADETERIORO FIN DOSISFases ON-OFF predeciblesFLUCTUACIONES IMPREDECIBLES

FLUCTUACIONES MOTORAS

Al comienzo de la enfermedadRespuesta de LARGA DURACIÓN

Dosis única LD: respuesta de varias horas

Tras varios años de levodopaRespuesta de CORTA DURACIÓN

Discutida PATOGENIA de Fluctuaciones

* por la propia ENFERMEDAD

* por la LEVODOPA

¿Cuando empezar con levodopa?¿A qué dosis?

reconocidos F. RIESGO de Fluctuaciones

Inicio “JOVEN” (< 60 años)

GRAVEDAD de enfermedad

DOSIS ALTAS de levodopa

AÑOS de levodopa

Levodopa: TARDE y POCA

SIGNOS QUE ANUNCIAN FLUCTUACIONES MOTORAS

Acinesia matutina

Falta el “beneficio de sueño”

Síndrome de piernas inquietas

Temblor “interno” de fin dosis

DETERIORO FIN DE DOSIS “WEARING OFF”

Dosis de levodopa

Mejoran síntomas

Deterioro albajar niveles

Al morir neuronas el deterioro fin de dosis se produce antes: 3 HORAS, 2, 1 ...

DISTRIBUIR L-DOPA EN MÁS TOMASL-DOPA RETARDADA

INHIBIDORES DE LA COMTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

DETERIORO FIN DE DOSIS “WEARING OFF”

Dosis de levodopa

Mejoran síntomas

Deterioro albajar niveles

NO ES SÓLO MOTOR

MOTOR: reaparece hipocinesia y temblor; distonía “off”

PSIQUIÁTRICO: pánico, depresión, alucinaciones, paranoia

SENSITIVO: dolor, parestesias

AUTONÓMICO: disnea, taquicardia, sudor, eructos

Liberación CONTROLADA SOSTENIDA

PROLONGADABIFÁSICA

Preparados L-Dopa cambian LIBERACIÓN INTESTINAL

- Cubierta entérica- CR1-5: Sinemet CR (4)- Madopar HBS- Madopar Dual

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Obvian via NE

No conversión enzimática

Vida media estriatal más larga

No competencia transporte intest. ni BHE

Afinidades electivas receptores

Varias rutas de administración NEUROPROTECCIÓN

Estimulación directa receptores postsinápticos DA

AFINIDADES ELECTIVAS de Agonistas luchan por diferentes receptores

D1

D2D3

D4

D5 AFINIDADPECULIARcada pacientey cada época

mismo pacienteBENEFICIO

DE CAMBIOS:“conmutar”

agonistas

ON

OFF

dosis de

levodopa

Años de evolución del parkinsonismo

VENTANA TERAPÉUTICA: espacio entre nivel de levodopaque alivia síntomas (fase “on”) y umbral que produce discinesia

Ventana terapéuticadisminuye con años

Tras 4-8 años de levodopaDISCINESIA BUCO-LINGUAL

MOVIMIENTOS COREIFORMES

30 - 80 % de parkinsonianos

con L-dopa hacen DISCINESIAS que varían en espectro, topografía, intensidad

Discinesias y L-DOPA

* Corea, balismo, distonía, tics, etc* Mano, pie, cara* Problema estético o incapacitante

ON

OF

ON

OF

ON

OF

Discinesias “PICO DE DOSIS”

Discinesias “EN MESETA”

Discinesias “BIFÁSICAS”

con el máximo beneficio

en todo el periodo “on”

comienzo y final de “on”

ON

OF

Discinesias “PICO DE DOSIS”4-6 años LD

Quitar L-dopa retardQuitar anticolinérgicos, quitar selegilina

L-DOPA SIMPLE más tomas de menos dosis

Bajar levodopa y subir AGONISTASAl final, al bajar levodopa no hay respuesta: CIRUGÍA

Discinesias “BIFÁSICAS”

Quitar L-dopa retardQuitar anticolinérgicos, quitar selegilina

BIBERÓN DE L-DOPA

Bajar levodopa y subir AGONISTASAMANTADINE, CLOZAPINA. CIRUGÍA

ON

OF

ON

OFF

dosis de

levodopa

Años evolución parkinsonismo

Al avanzar parkinsonismo

disminuye la ventana terapéutica

BAJANDO EL UMBRAL EN QUE

APARECE DISCINESIA

Cuando la ventana terapéutica es ya muy estrechapara conseguir fase “on” hay que admitir discinesias:

¿Prefiere estar en “0FF” o en “ON” aunque tenga discinesias?

VENTANA TERAPÉUTICAdisminuye al progresar la enfermedad

Menos capacidad de PRODUCIR, ALMACENAR y LIBERAR LD

2 horas0 6 h 8 h4 h

1400

1200

1000

600

800

400

200

LEV

OD

OPA

(ng/

ml)

Levodopa + tolcaponeLevodopa + placebo

VENTANA TERAPÉUTICA(Tiempo “ON”)

Vaciado lento del estómagoNo se absorbe levodopa

FALLO VESPERTINO DE LEVODOPApor la tarde no hace efecto la medicación

Dar DOMPERIDONA y CISAPRIDE

DETERIORO DE COMIENZO DE DOSIS

Empeoran a los20 minutos de

tomar levodopay se recuperan

algo después

NO REQUIERE TRATAMIENTO

BLOQUEOS o Congelación (“freezing”)

Incapacidad transitoria para mover los pies durante la marcha

o al iniciarla (“fallo de ignición”)

En un tercio de parkinsonianos,Habitualmente en fases finales

Más frecuente cuando los síntomas empezaron en m. inferiores

BLOQUEOS DE FASE “OFF”mejoran al subir medicación dopaminérgica

BLOQUEOS DE FASE “ON”no mejoran con cambios de medicación

TRUCOS O ESTRATEGIAS Claves visuales: rayas, bastón

Claves auditivas: música

Marchar en lugar de andar

APOMORFINA resuelve el bloqueo

en pocos minutos5 mg subcutánea tras domperidona

VIDA PLASMÁTICA breve (minutos)

BENEFICIO DURADERO (horas)

también intranasal, sublingual, rectal, i.m.

Dos herramientas para bloqueo súbito:- BASTÓN-TABURETE para sentarse- AMPOLLA-BOLÍGRAFO apomorfina

Pacientes con poca esperanza de vida(muy mayores o enfermos)

DESCARGA CERRADA DE LEVODOPA750 - 1000 mg/dia con INHIBIDOR (1:4)más DOMPERIDONA

TEMBLOR DE REPOSO 4 hz T. POSTURAL 7-8 hz

Típico “hacer píldoras”entre pulgar e índice.No si reposo absoluto

Fino e irregular al estirar dedos o coger objeto

(alternan agonistas / antagonistas) (no alternancia)

Marcha “CAUTELOSA” o “PRECAVIDA”porque temen caerse (y tienen razón)

Muy atentosal caminar(no puedenni hablar)

“No me distraigasque me caigo”

NO SIRVE MEDICACIÓN

CognitivosDel Sueño

Cardio-vasculares

Urinarios

Sexuales

Gastro-intestinales

LOS NUEVOS

FÁRMACOS

mejoranlos síntomasno motores

de la EP

o no los empeoran

Levodopa es la más eficaz, pero...

AGONISTAS

Discinesias, wearing off, bloqueos, etc.

Síndrome LEVODOPOTERAPIA CRÓNICA

darla TARDE

dar POCA

darla BIEN TOLCAPONE

ArritmiasLivedo reticularis

Hipotensión ortostáticaEdema vespertino

El parkinsoniano presentaTRASTORNOS

CARDIO-VASCULARES

Agonistasno ergóticos

ROPIRINOL, PRAMIPEXOL

Levodopa, TARDE y POCA

carbidopa/benseracidaTolerancia

EstabilidadPLASMA

EstabilidadCEREBRO

TOLCAPONE

formas RETARD

C O M TCatecol - O - Metil -

Transferasa

Enzima celular ubícuoque inactiva catecoles

Destruye DOPAMINAadrenalina, noradrenalina, otros

Inhibidores C O M T

ENTACAPONETOLCAPONE

Inhiben destrucción de DOPAMINAadrenalina, noradrenalina, otros

Levodopa intestino

sangre

cerebro

Levodopa

DOPAMINA

Levodopa

Levodopa

DOPAMINA

Dopamina perif 3-o-metil-dopa

Levodopa

Levodopa

DOPAMINA

Dopamina perif 3-o-metil-dopa

3-o-metil-dopa

decarboxilasa

COMT

COMT

Levodopa

Levodopa

DOPAMINA

Dopamina perif 3-o-metil-dopa

3-o-metil-dopa

CARBIDOPABENSERACIDA

ENTACAPONE

COMT

Levodopa

Levodopa

DOPAMINA

Dopamina perif 3-o-metil-dopa

3-o-metil-dopa

CARBIDOPABENSERACIDA

TOLCAPONE

TOLCAPONE

INHIBIDORES RECAPTACIÓN SEROTONINA

Ya hay eficacesantidepresivospara la EP

No hipotensiónNo alt. memoriaNo boca secaNo estreñimiento

FluoxetinaPAROXETINASERTRALINA

SUEÑOS VÍVIDOS, SOMNILOQUIA(antipsicóticos atípicos)

SOMNOLENCIA DIURNA(actividad, cafeína, selegilina)

CICLO VIGILIA-SUEÑOALTERADO(antidepresivo sedante, hipnótico)

(levodopa retardada)

Trastornos del sueño

Las pesadillas avisan de la psicosis

Es el momento de losANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS

ClozapinaOlanzapina(risperidona)

El parkinsoniano con ALUCINACIONESPuede ser inicio de una Demencia (25 %), YATROGENIA,

INFECCIÓN RENAL, PROBLEMAS GENERALES

Descartar infección renal y afecciones generalesRetirar medicación general no imprescindible

Revisar medicación antiparkinsoniana

TRASTORNOS VISUALESMALA ILUMINACIÓN

TRASTORNOS AUDITIVOSTRASTORNOS DE SUEÑO

Todo antiparkinsoniano puede dar ALUCINACIONES

Añadir ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS dosis bajasOLANZAPINA: comenzar medio comprimido 2.5 mg

CLOZAPINA: comenzar octavo comprimido 25 mg

Retirarlos por este orden:

1. ANTICOLINÉRGICOS2. AMANTADINA3. SELEGILINA

Reducir AGONISTAS, Reducir LEVODOPA

Contra psicosis, delirio o alucinacionesANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Controlan agitaciónsin “parkinsonizar”

Permiten continuarcon dopaminérgicos

Inyección de7.5 - 15 Uds.de Botox-Aen 2 puntos

del lóbulosuperficial

parótida

TOXINA BOTULÍNICA INTRA-PAROTÍDEAen la enfermedad de Parkinson

La sialorreamejora en 75 %

Pal et al. 1999XIII Int. Congr. PD, Vancouver

Tratamientoquirúrgico de laenf. Parkinson

Talamotomía

Estimulación talámica

Palidotomía

Estimulaciónsubtalámica

Implantes neurales

levodopa METIL-ÉSTER

HIDROSOLUBLES, EFICACES, TOLERABLESoral, i.m., s.c, intraperitoneal

I.V: nivel ESTABLE I.M., S.C: revierte BLOQUEO

menos FLUCTUACIONES

levodopa ETIL-ÉSTER

Nuevas moléculasde LEVODOPA

Nuevosinhibidores M.A.O

SELEGILINA: en parches y sublingualLAZABEMIDA: reversible, no anfetamina

MOCLOBEMIDA (IMAO-A reversible)menos efectos cardiovasculareseficacia síntomas motores, antidepresivo

Inhibidoresde transportedopamina

NS-2214 es un derivado de la cocaína

bloquea transporte de dopaminaaumenta su concentración hendidura sinápticagran antiparkinsoniano sin discinesias

+++

+++

++

++++

Ropirinol

Pramipexol

D1 D2 D3

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS NO ERGÓTICOS

ROPIRINOL el primero no ergólico (no efectos 2º)

es fundamentalmente D2 (acción motora “pura”)

PRAMIPEXOL es D2 (motor) y D3 (antipsicótico)

pocos efectos 2º. Antitremórico y Antidepresivo

Al combinar tratamientos,

mayor eficacia