quÍmica bioinorgÁnica del cobalto

QUÍMICA BIOINORGÁNICA DEL COBALTO

•Presenta familia de compuestos organometálicos (M – C) poco habituales en sistemas biológicos:

* Cobalaminas (coenzima B12) y derivados (vitamina B12)

Función: Generación de radicales orgánicos utilizados en reacciones de transferencia de grupo

BIOQUÍMICA DEL COBALTO

• 1920 : Se empezó a constatar que inyecciones de extracto de hígado favorecen la regeneración de glóbulos rojos en mamíferos anémicos

• 1948 : Aislamiento de factor antianemia de extractos de hígado

• Cristalización del factor: Merck (Alemania) y Glaxo (Reino Unido) : cristales rojo oscuro vitamina B12

• Estructura cristalina vitamina B12 Dorothy C. Hodgking(Nóbel 1964)

• Cobalto en sistemas biológicos acción específica (menos abundante en corteza terrestre y mar)

• Vitamina B12 y derivados únicos complejos lábiles de Co(III)

COBALAMINAS : VITAMINA B12 Y COENZIMA B12

• Familia de compuestos de Co(III)

• Co(III) coordinación:

Plano ecuatorial : 4 átomos de N de un anillo macrocíclico de corrina

1er Ligante axial : N de 5,6-dimetilbenzilimidazol(pseudonucleótido interno)

2do Ligante axial : Variable

LIGANDO CORRINA

• Anillo similar pero no igual al de la porfirina

• Ligando peculiar para captar cobalto

LIGANDO CORRINA

Propiedades fundamentales:

i) Genera una química de bajo espín sobre el centro metálico

ii) Da lugar a potenciales redox Co(II)/Co(III) y Co(I)/Co(II) = H2/2H+ => Co(III) estable en condiciones débilmente oxidantes permite transporte manteniendo estabilidad

iii) Geometría prácticamente planar => campo muy fuerte en ese plano => 5ta y 6ta posición muy reactivas

LIGANDO CORRINA

• El pseudonucleótido está libre de cualquier tensión estérica facilita coordinación del anillo de imidazol –Co(III) por parte inferior del anillo de corrina (parte α) forma base-on

• La protonación del nitrógeno del pseudonucleótidoprovoca disociación del enlace forma base off (depende de ligante L)

COENZIMA B12

• Compuestos de coordinación naturales más complejos siendo remarcable unión M-C => único organometáliconatural

• Molécula de tamaño mediano (1350 Da)• L = 5´-desoxiadenosilo (Co – C(5´))

• Presencia de Co(II) de bajo espín genera configuración electrónica d7 con orbital dz2 (1e-) ⊥ plano de la corrina

=> favorece al equilibrio

Co(II) + R• Co(III)•R-

Rx. directa : se captan radicales R•

Rx. inversa : se generan radicales R•

COENZIMA B12

⇒ Coenzima B12 fuente de radicales de C necesarios y generalmente son procesos de tipo:

Cierto grupo R migra de un átomo de C al C adyacente => un H migra en sentido opuesto

“ H migra sin intercambiar protones con el solvente”

COENZIMA B12

• Rxs en las que participa posibles cambios redox a través de dos pasos monoelectrónicos:

Co(III) Co(II) Co(I)

* Potenciales Redox dependen de 2do ligante axial

• Durante reducción cierta tendencia a la disminución en la coordinación axial

• Sistemas Co(II) o Co(I) B12r y B12s respectivamente

Mecanismos donde participa COENZIMA B12

• Se presume una interacción de tipo:

ENZIMA – Coenzima B12 – SUSTRATO

* Mecanismo simplificado: SH sustrato y PH producto

Existen evidencias de cambios en los E.O. del Co y formación de radicales libres

Mecanismos donde participa COENZIMA B12MUTASASa) Glutamato-mutasa : cataliza transformación de ácido

glutámico en ácido β-metil aspártico (1era etapa de metabolismo de ácido glutámico)

En algunos casos la reordenación molecular es inducida por formación de cobalamina de cobalto (II) (B12r)

Mecanismos donde participa COENZIMA B12

b) Reordenación de R-metilamalonil-CoA a succinil-CoA catalizada por enzima B12

1° abstracción de H del grupo metilo por radical adenosilo (etapa i) radical metilmalonilo que se reorganiza radical succinilo

Regeneración del grupo metilo del pdto succinil-CoA por abstracción de H del intermedio 5´-meyildesoxiadenosilo (etapa iii)

Mecanismos donde participa COENZIMA B12

DESHIDRATASAS

Enzimas que catalizan desproporción interna y deshidratación de dioles o trioles vecinales a aldehídos o amino alcoholes a aldehídos con liberación de amoníaco

Ejemplo: deshidratación de dioles

Mecanismos donde participa COENZIMA B12

c) Ribonucleótido reductasa : catalizan reducción de ribonucleósidos difosfato y trifosfato a los correspondientes 2’- desoxirribonucleósido procesos básicos en la biosíntesis del ADN

“ La clave para comprender el modo en que la coenzima B12cataliza el intercambio de hidrógeno reside en las propiedades del enlace covalente entre el cobalto y el C-5’del grupo desoxiadenosilo. Este enlace es relativamente débil; su energía de disociación es de aprox. 110 kJ/mol, en comparación con los 348 kJ/mol de un enlace C-C típico o los 414 kJ/mol de un enlace C-H. La simple iluminación del enlace con luz visible es capaz de romperlo”

VITAMINA B124 componentes principales:

1. Un átomo de Co (III)

2. Ligando macrocíclico corrinacon varios sustituyentes

3. Un resto orgánico complejo pseudonucleótido: un grupo fosfato, un azúcar y una base orgánica (dimetilbenzimidazol –N ligado al cobalto)

4. Un sexto ligando (CN-), muy lábil participa de reacciones

enzimáticas.

Cianocobalamina L = CN-

sintético (por manipulación previa a su cristalización)

MODELOS PARA VITAMINA B12

• ¿ Por qué existencia de un enlace Co-C llamó la atención ?

1. Este tipo de uniones se forman sólo con metales en sus E.O. más bajos

2. En otros casos sistemas inestables, sensibles al calor, al aire y solventes protonados

3. Hace tiempo atrás: muchos trabajos para sintetizar complejos de Co no corrínicos capaces de formar complejos organometálicos y que permitieran reproducir las principales rxs del compuesto natural

4. 1963: complejos de Co derivados de DMG rxs similares a cobalominas => cobaloximas

MODELOS PARA VITAMINA B12

Ciano piridino bis(dimetilglioximato) Co (III) : cianopiridincobaloxima

MODELOS PARA VITAMINA B12

* Otros ligandos : bases de Schiff capaces de crear un campo fuerte y planar alrededor del Co

• Complejos porfirínicos de Co cumplen requisito pero no reproducen rxs típicas de vitamina B12 y no estabilizan bien el Co(I) => naturaleza prefirió corrinas para atrapar Co

• Se han logrado:

a. Complejos de Co(I) con N.C. = 5

b. Síntesis de alquilcobaloximas : compuestos organometálicos más estables

c. Síntesis de un gran número de mercaptocobaloximas : Co-S

METABOLISMO DECOBALTO

• [Co] en organismo bastante baja: 2 – 5 mg Vit B12 y derivados (hígado de adulto)

• Se absorbe a nivel del intestino 2 sistemas de transporte

1. Asociado al Co(II) inorgánico pero también Fe(II) y Mn(II)

2. Para absorción de Vit B12 presencia de factor extrínseco, proteína de MM = 40000 ayuda en absorción de vitamina, la estabiliza, la protege de la degradación de enzimas digestivas en tracto gastrointestinal

* En el suero Co como metil-cobalamina: 2 proteínas que liga sistemas B12 en el suero: Transcobalamina I y II (transporte a médula ósea síntesis glóbulos rojos)

METABOLISMO DECOBALTO

* Deficiencia de Vit B12 anemia perniciosa : disminución en la producción de eritrocitos, bajos niveles de hemoglobina, grave y progresivo deterioro del SNC