presentacion dea dácil
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ÉSTERES ,-INSATURADOS COMO PRECURSORES DE BUTENÓLIDOSDácil Carballo GonzálezMemoria para la obtención del DEAOctubre 2008
FASE DOCENTE
1. TÉCNICAS ESPECTROSCÓPICAS Y CROMATOGRÁFICAS EN QUÍMICA ORGÁNICA
1ª Parte: Resonancia Magnética Nuclear Profesores: Dr. D. José A. Gavín Sazatornil Dra. Dña. Rosa L. Dorta Díaz
2ª Parte: Cromatografía Profesor: Dr. D. Antonio Jiménez Díaz3ª Parte: Espectrometría de Masas Profesor: Dr. D. Jesús González Díaz
2. ORGANOMETÁLICOS Y SÍNTESIS ASIMÉTRICA
1ª Parte: OrganometálicosProfesor: Dr. D. Víctor S. Martín García
Adiciones oxidativasEliminaciones reductivasReacciones de inserciónHidrogenación e hidrosililaciónReacciones con COComplejos alquino-metal, alqueno-metal y areno-metal
2º Parte: Síntesis asimétricaProfesor: Dr. D. Antonio Galindo Brito
REACCIONESDIASTEREOSELECTIVAS
REACCIONESENANTIOSELECTIVAS
DOBLE DIFERENCIACIÓN
3. QUÍMICA BIOORGÁNICA
1ª Parte: Modelos enzimáticos y Química Supramolecular Profesores: Dra. Dña. Isabel López Bazzochi Dr. D. José Juan Marrero Tellado
2ª Parte: Diseño de Fármacos Profesores: Dr. D. Javier Fernández Castro Dra. Dña. Ana Estévez Braun
Fuentes NaturalesQuímica CombinatoriaSíntesis Orientada a la DiversidadDendrímerosBiotecnologíaMetabolismo de fármacos
4. QUÍMICA COMPUTACIONAL Profesor: Dr. D. José Antonio Palenzuela López
Mecánica MolecularMétodos SemiempíricosMetodos “Ab-Initio”
FASE DE INVESTIGACIÓN
Acetogeninas productos naturales aislados de la familia Annonaceae
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10
Variedad de actividades biológicas pesticidas, antiparasitarias, antimicrobianas, inmunosupresoras y, especialmente, citotóxicas
Uvaricina
Uvaricina primera acetogenina descubierta en un extracto de las raíces de Uvaria accuminata. Activo agente antileucémico in vivo
Jolad, S. D.; Hoffman J. J.; Schram, K. H.; Cole, J. R.; Tempesta, M. S.; Kriek, G. R.; Bates, R. B. J. Org. Chem. 1982, 47, 3151-3153.
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10
Uvaricina
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10-lactona terminal O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
Uvaricina
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10-lactona terminal O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
Uvaricina
Cadena alifátic
a
• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10-lactona terminal O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
Uvaricina
Cadena alifátic
a
• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos
OH5
OHO
O
OH
OH
n-C14H29
Giganina
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10-lactona terminal O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
Uvaricina
Cadena alifátic
a
• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos
8 O
O
n-C14H29
O
Sabadelina
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10-lactona terminal O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
Uvaricina
Cadena alifátic
a
• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos
OOH
HHOH Hn-C10H21
8OH
O
O
HO
Bullatacina
O On-C10H21
H HH HOHAcO
O
O
10-lactona terminal O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
Uvaricina
Cadena alifátic
a
• funciones oxigenadas• insaturaciones• éteres cíclicos
HO OH3 O
OOHOn-C14H29
H H
HOPiragonicina
Acetogeninas inhibidores del complejo mitocondrial I
SAR
• acetogeninas que contienen anillos de THF y/o THP: las que mayor actividad presentan
• la -lactona al final de la cadena es crucial, aunque por sí misma no presenta actividad
• el OH en 2’ no es imprescindible, pero sí se relaciona con una mayor actividad
O O
R
R=H,OH
42
1' 2'
OO OH HOH OH
5
O
H Hn-C12H25
OH
(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama
(+)-Muconina
Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.
OO OH HOH OH
5
O
H Hn-C12H25
OH
(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama
(+)-Muconina
Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.
OO OH HOH OH
5
O
H Hn-C12H25
OH
(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama
(+)-Muconina
Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.
OO OH HOH OH
5
O
H Hn-C12H25
OH
(+)-Muconina aislada en 1996 de las hojas de Rollinia mucosa por McLaughlin y colaboradoresPotente citotoxicidad in vitro contra cáncer de páncreas y mama
(+)-Muconina
Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.; MacDougal, J. M.; MacLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988-7989.
O On-C12H25
MOMOH H H
OHH
O
O
TBDPSO
I+
7 8
O On-C12H25
HOH H HH
9O
O
OO OH HOH OH
5
O
H Hn-C12H25
OH
Crisóstomo, F. R. P.; Carrillo, R.; León, L. G.; Martín, T.; Padrón, J. M.; Martín, V. S. J. Org. Chem. 2006, 71, 2339-2345. Takahashi, S.; Kubota, A.; Nakata, T. Tetrahedron 2003, 59, 1627-1638.
O On-C12H25
MOMOH H H
OHH
O
O
TBDPSO
I+
7 8
O On-C12H25
HOH H HH
9O
O
OO OH HOH OH
5
O
H Hn-C12H25
OH
Crisóstomo, F. R. P.; Carrillo, R.; León, L. G.; Martín, T.; Padrón, J. M.; Martín, V. S. J. Org. Chem. 2006, 71, 2339-2345. Takahashi, S.; Kubota, A.; Nakata, T. Tetrahedron 2003, 59, 1627-1638.
OH H
HO
TMS
O O
OO
TMSOH
OH
OH OH3
(i) (+)-DET, Ti(OPr-i)4, TBHP,CH2Cl2, -20 ºC
(ii) Boc2O, DMAP, tolueno
OBoc3
-20 ºC
O OHO
AD-mix-, t-BuOH:H2O (1:1)
OH H
OH H
HO
OH H
OH H
n-C12H25
(+)-DET, Ti(OPr-i)4, TBHP,CH2Cl2, -20 ºC
HO
HO HO
HO
3
O
O
Co2(CO)6
OH H H
H HO
O H HO
O
OO
OO
OO
BF3 OEt2,CH2Cl2,
CH3SO2NH20 ºC83%
70%
85%
75%
Butenólido motivo estructural frecuente en muchos productos naturales con actividad biológica
OOOH
OHH
HO OH
•
AcO
OO
OHO
OH
O O
H
H
HRO
OH
Vitamina CPeridinina
Digitoxina
Vioxx(Rofecoxib)
O
CH3SO2
O
O
O
O
Furanocembranos
OR1
R2
O*4
2
OR1
R2
O*4
2
O
HO
O
MsCl, TEA,
O OCH2Cl20 ºC
43 44
OR1
R2
O*4
2
O
HO
O
MsCl, TEA,
O OCH2Cl20 ºC
43 44
OEt
O
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
AD-mix-CH3SO2NH2
OR1
R2
O*4
2
O
HO
O
MsCl, TEA,
O OCH2Cl20 ºC
43 44
OEt
O
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
AD-mix-CH3SO2NH2
OR1
HO R2
O** R1 OR
O
R1 OR
O
R2
OEt
O OEt
O
I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq
I47
PF:PP=2.5:1
(a) van der Veen, R. H.; Cerfontain, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 342-346. (b) Roulland, E.; Ermolenko, M. S. Org. Lett. 2005, 7, 2225-2228.
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
36% (2 pasos) O
HO
O
48
AD-mix-CH3SO2NH2
OEt
O OEt
O
I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq
I47
PF:PP=2.5:1
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
36% (2 pasos) O
HO
O
48
AD-mix-CH3SO2NH2
O O
MsCl, TEA,CH2Cl2
0 ºC79%
MsO
49
OEt
O OEt
O
I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq
I47
PF:PP=2.5:1
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
36% (2 pasos) O
HO
O
48
AD-mix-CH3SO2NH2
O O
MsCl, TEA,CH2Cl2
0 ºC79%
MsO
49
OEt
O OEt
O
I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq
I47
PF:PP=2.5:1
DBUCH2Cl2
t.a.
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
36% (2 pasos) O
HO
O
48
AD-mix-CH3SO2NH2
O O
MsCl, TEA,CH2Cl2
0 ºC79%
MsO
49
OEt
O OEt
O
I. 1.1 eq i-Pr2NH, 1.1 eq n-BuLi, 0 ºCII. 3 eq HMPA, THF, -78 ºC 1.1 eq
I47
PF:PP=2.5:1
DBUCH2Cl2
t.a.
O O
MsCl, Py,
50
79%
OO OH H 5
O
H Hn-C12H25 12
34
1'2'
HO OH OH
OO OH H 5
O
H Hn-C12H25 12
34
1'2'
HO OH OH
a) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando un epóxido:
OMe
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºCO
OO OH H 5
O
H Hn-C12H25 12
34
1'2'
HO OH OH
a) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando un epóxido:
OMe
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºCO
O
O
OO OH H 5
O
H Hn-C12H25 12
34
1'2'
HO OH OH
a) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando un epóxido:
OMe
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºCO
O
O
OMe
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC
R=Me; R'=TBDPS, TBS, TES, MOM, MEM
R=C10H21; R'=TBDPS, MOM
OMe
O
IR
OR'R
OR'
b) Ensayo de la -alquilación de un éster ,-insaturado utilizando 1,2-iodoalcoholes protegidos:
OMe
OOMe
O
I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II.HMPA, THF, -78 ºC OMOM
IOMOM 8%
5253
H
OMe
OOMe
O
I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II.HMPA, THF, -78 ºC OMOM
IOMOM 8%
5253
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
45% (88% conv.) O
HO
O
OMOMAD-mix-
CH3SO2NH2
54
OMe
OOMe
O
I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II.HMPA, THF, -78 ºC OMOM
IOMOM 8%
5253
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC
45% (88% conv.) O
HO
O
OMOMAD-mix-
CH3SO2NH2
54
35%
O O
OMOM
MsCl, Py,
55
OTBSI
OEt
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, T(ºC)OEt
O
OTBS
Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción
Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)
1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68
OTBSI
OEt
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, T(ºC)OEt
O
OTBS
Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción
Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)
1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68
OTBSI
OEt
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, T(ºC)OEt
O
OTBS
Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción
Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)
1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68
OTBSI
OEt
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, T(ºC)OEt
O
OTBS
Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción
Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)
1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68
OTBSI
OEt
O I. i-Pr2NH, n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, T(ºC)OEt
O
OTBS
Tiempo de reacción entre la base y el éster ,-insaturado en la formación del enolatoConcentración del éster ,-insaturadoNúmero de equivalentes de base Temperatura de reacción
Entrada eq LDA T (C) (M) t PP+LDA (min) PF:PP Rdto (%)
1 1.1 -78 0.1 10 2:1 2 1.1 -78 0.1 30 0.8:1 3 1.1 -78 0.2 10 0.4:1 4 2 -78 0.1 10 565 2 -40 0.1 10 416 2.5 -78 0.1 10 667 2.5 -78 0.05 10 8 3 -78 0.1 10 68
OTBSI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC68%1.1 eq
OEt
O
OTBS57
56
OTBSI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC68%1.1 eq
OEt
O
OTBS57
56
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC72% O
HO
O
OTBS
58
AD-mix-CH3SO2NH2
OTBSI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC68%1.1 eq
OEt
O
OTBS57
56
t-BuOH:H2O (1:1)0 ºC72% O
HO
O
OTBS
58
AD-mix-CH3SO2NH2
O O55%
OTBS
59
MsCl, Py,
RI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq
OEt
O
R
Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3
2
3 68
4
5 48
6 9
7 45
8 43
I OBn
I OTBS
OMEMI
OBnI
I R
IOTBS
IOMEM
I OTBS
I OMEM
OEt
O
OTBS
OEt
O
OTBS
OEt
O
OBn
OEt
O
OTBSTBSO
OEt
O
OMEMMEMO
OEt
O
OBnBnO
RI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq
OEt
O
R
Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3
2
3 68
4
5 48
6 9
7 45
8 43
I OBn
I OTBS
OMEMI
OBnI
I R
IOTBS
IOMEM
I OTBS
I OMEM
OEt
O
OTBS
OEt
O
OTBS
OEt
O
OBn
OEt
O
OTBSTBSO
OEt
O
OMEMMEMO
OEt
O
OBnBnO
RI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq
OEt
O
R
Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3
2
3 68
4
5 48
6 9
7 45
8 43
I OBn
I OTBS
OMEMI
OBnI
I R
IOTBS
IOMEM
I OTBS
I OMEM
OEt
O
OTBS
OEt
O
OTBS
OEt
O
OBn
OEt
O
OTBSTBSO
OEt
O
OMEMMEMO
OEt
O
OBnBnO
OBn
72
RI
OEt
O I. 3 eq i-Pr2NH, 3 eq n-BuLi, 0 ºC
II. HMPA, THF, -78 ºC1.1 eq
OEt
O
R
Entrada Producto obtenido Rdto. (%)1 3
2
3 68
4
5 48
6 9
7 45
8 43
I OBn
I OTBS
OMEMI
OBnI
I R
IOTBS
IOMEM
I OTBS
I OMEM
OEt
O
OTBS
OEt
O
OTBS
OEt
O
OBn
OEt
O
OTBSTBSO
OEt
O
OMEMMEMO
OEt
O
OBnBnO
Conclusiones:
Estudio de la -alquilación de un éster ,-insaturado:
Desarrollo de una metodología para la síntesis de butenólidos-2,4-disustituidos a partir de ésteres ,-insaturados secuencia de tres reacciones: -alquilación del éster, dihidroxilación asimétrica de Sharpless y formación de la -lactona-,-insaturada.
cadenas saturadas y cadenas portadoras de un grupo hidroxilo protegidorendimientos moderados en la introducción en de cadenas portadoras de un grupo hidroxilo
influencia del grupo protector y de la posición relativa de la función alcohol
Trabajos futuros:
Generalizar la reacción de -alquilación
Mejorar los resultados para la -alquilación de un éster ,-insaturado: número de equivalentes de iodoalcohol, empleo de otra base, método de extracción del producto final, etc
Aplicar a la síntesis de productos naturales síntesis total de la (+)-Muconina
Síntesis de una batería de butenólidos-2,4-disustituidos SAR
Gracias por su atención
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