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Dra. Marcela MuñozClínica de Tuberculosis
Diseño de esquemas de tratamiento
TUBERCULOSIS FARMACORESISTENTE
Historia de la tuberculosis en la humanidad
EdadAntiguaEdad
AntiguaEdadMediaEdadMedia
Edadmoderna
Edadmoderna
EdadContemporánea
EdadContemporánea
4,000 AC Siglo V - XV Siglo XVI-XVIII Siglo XIV
Niño egipcio muerto porTB hace 2,700 años Máxima incidencia por
Tuberculosis 500-900/100,00 hab
El Rey te toca yDios te cura""
Robert Koch24 de marzo 1882
Vacuna BCG(1925)
La era farmacologica (Enero 1944)
Waksman y Shatz trabajando en el laboratorio en la Universidad de Rutgers
Evolución de los fármacos anti-TB
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
1943Estreptomicina (S)
1952Isoniacida (H)
1954Pirazinamida (Z)
1961Etambutol (E)
1963Rifampicina (R)
1965Rifapentina
1975Rifabutina
1948PAS
1955Cicloserina (Cs)
1957Kanamicina (Km)
1961Etionamida
(Eto)1963
Capreomicina (Cm)
1972Amikacina (Am)
1980Ofloxacino (Of)
1992Levofloxacino (Lfx)
1997Moxifloxacino (Mfx)
2012Bedalquiline (Bdq)
2013Delamanid (Dlm)
Primera Línea
Segunda Línea
Evolución del Tx anti-tuberculosis
La administración de monoterapia causa laaparición de cepas resistentes.
Estreptomicina1943
1944 S
1948 S vs PAS vs S/PAS
1952 S/PAS Vs H Vs S/H
1955 1ra Encuesta Nacional de TB
PAS1945
Se demostró que es necesario laasociación de drogas.
Tratamiento prolongado
1964 3SPH/9PHH, S, PAS por 12 a 18m
1970’s H, R, E, S por 9m
1980’s H, R, E, Z por 6m
Isoniacida1952
Eto/Pto y Cs1956
Etambutol1961
Rifampicina1966
Actividad Bactericida Actividad esterilizante
976 cepas2.5% S2.6% PAS1.4% H
Terapia triple
Mecanismos de acción
Ribosoma (50S)• PNU-100480• MacrólidosRibosoma (30S)• Estreptomicina• Kanamicina/Amikacina• Capreomicina
RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa
Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF Translación
Producción de Energía• Pirazinamida• Inhibidores de Maleato
sintetasa• Inhibidores del metabolismo de
energía
Metabolismo de Energía
Diaril• TMC-2017
Síntesis de laPared celular• Isoniacida• Cicloserina• Etambutol• Etionamida/Proteonamida
Replicación yTranscripción
DNA Girasa• Levofloxacino• Moxifloxacino• Gatifloxacino• Nuevos inhibidores de la DNA girasa
RNA polimerasa• Rifampicinas• Nuevos inhibidores de la RNAp
AD ATH+
PABA
DFHA Especiesreactivas
Reducción delNitrógeno
mRNA
Péptidos
Metabolismo del Ac. Fólico• PAS
Múltiples objetivos• OPC-67683• PA-824• Nitroimidazoles
TRATAMIENTOBases bacteriológicas
Asociación de fármacos
Tiempo de terapia suficiente
Administración en una sola toma diariay bajo observación directa.
Asociación de fármacos
La resistencia en tuberculosis escromosómica, definitiva e irreversible.
Causada por mutaciones espontáneas en genes específicos.
Células procariotas, tasa de mutación espontánea 0.0033 por replicación
Mutantes resistentes
Isoniacida 1 x 105-106 BacilosRifampicina 1 x 107-108 BacilosEstreptomicina 1 x 105-106 BacilosEtambutol 1 x 105-106 BacilosPirazinamida 1 x 102-104 BacilosQuinolonas 1 x 105-106 BacilosResto 1 x 105-106 Bacilos
Carga bacilar según población radiológica
TB BK (+) 107-109 Bacilos
Cavitaria 107-109 BacilosInfiltrado 104-107 BacilosNódulos 104-106 BacilosAdenopatías 104-106 BacilosTB Renal 107-109 BacilosTBExtrapulmonar
104-106 Bacilos
Asociación de fármacos
Prevención de la aparición de resistencias
Fenómeno de “Fall and rise”
Los Fármacos Anti-TB SELECCIONANlos Mutantes Resistentes
NO causan lasMUTACIONES
Tiempo de terapia suficiente
Diferentes poblaciones bacilares
Poblaciones bacilares
Poblaciónpersistentedurmiente
Gérmenes metabólicamenteActivos
104 - 109
Gérmenes en fase deinhibición ácida
103 - 105
Gérmenes enmultiplicación
esporádica103 - 105
Población metabólicamente activa
107– 109 bacilos. Son extracelulares. Localizados en las
paredes de lascavernas.
Fármacos con actividad Bactericida:Isoniacida y Estreptomicina
Poblaciones en fase de inhibición ácida
103– 105 bacilos. Son intracelulares. Sin actividad metabólica
importante.
Fármacos con actividad: Pirazinamida
Población en fase de multiplicaciónintermitente
103– 105 bacilos Presentes en el
caseum
Fármacos con actividad esterilizante: RifampicinaPirazinamida
La cuarta población?
Población persistente ototalmente durmiente
Bacilos sin actividadmetabólica
Teóricamente responsables delas recaídas tardías
Bacilos durmientes
Característica bacteriológica Microorganismos en un estado de baja
actividad metabólica.
Permanecen viables pero que no producencolonias.
Pueden ser resucitadas dadas las condicionesadecuadas.
Bacilos persistentes
Microorganismos sensibles
Capaces de sobrevivir indefinidamente en lostejidos a pesar de la exposición continua yapropiada a fármacos antituberculosis
Pueden o no formar colonias
Poblaciones bacilares
Núm
ero de bacilos
TIEMPO
Recaída por selecciónde cepas resistentes
Recaída por cepaspersistentes
Bacilos en fase demultiplicación activa107-109
Bacilos intracelulares enmultiplicación lenta(≤105)
Bacilos extracelularesen multiplicación lenta(105)
Bacilos persistentes
Tratamiento supervisado
Tratamiento en una sola toma
Estrategia TAES
Tipos de resistencia
Monoresistencia
Poliresistencia
Multi-farmaco Resistencia
Extremadamente resistente
Totalmente Resistente
Guías de Tratamiento
PREVENCION DERESISTENCIAS
ACTIVIDADBACTERICIDA
ACTIVIDADESTERILIZANT
ETOXICIDAD
Rifampicina Isoniacida Rifampicina Etambutol
Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Rifampicina
Etambutol FQ FQ Isoniacida
FQ
Inyectables Inyectables Linezolid
FQ Linezolid Clofazimina Inyectables
Pto/Eto Bedaquiline? Bedaquiline? Pirazinamida
Cs/Trd Delamanid? Delamanid?
PAS
Linezolid?
Pirazinamida Pto/Eto Otros
Pirazinamida
ALTA
MO
DER
ADA
BAJ
AB
AJAB
AJAM
OD
ERAD
AM
OD
ERAD
AALTAALTA
BAJA
MO
DER
ADA
ALTA
Rev Clin Esp. 2016;216(2):76-84
Clasificación de los fármacos
GRUPOS FARMACOS
GRUPO 1 Fármacos orales deprimera línea
Etambutol (E); Pirazinamida (Z): Isoniacida (H);Rifampicina (R); Rifabutina (Rfb); Rifapentina (Rpt)
GRUPO 2 Fármacos parenteraleso inyectables
Capreomicina (Cm); Kanamicina (Km); Amikacina(Am); Estreptomicina (S)*
GRUPO 3 Fluoroquinolonas Levofloxacino (Lfx); Moxifloxacino (Mfx);Gatifloxacino (Gfx)
GRUPO 4 Bacteriostáticos oralesde segunda línea
Etionamida/Protionamida (Eto/Pto); Cicloserina (Cs);terizidona (Trd); Ácido p-aminosalicílico (PAS)
GRUPO 5
Fármacos de eficaciapoco clara y/o usoseguro por tiemposprolongados
Bedaquiline (Bdq); Delamanid (Dlm); Linezolid (Lzd);Clofazimina (Cfz); Amoxicilina/clavulanato (Amx/Clv);Tioacetazona (T); Imipenem/cilastatín (Ipm/Cln);Meropenem (Mpm); dosis altas de isoniazida;Claritromicina (Clr)
Fármacos disponibles
Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2014
Drogas de 1ra Línea
• Etambutol• Pirazinamida
Fluoroquinolonas
• Levofloxacino• Moxifloxacino
Inyectables
• Capreomicina• Kanamicina• Amikacina
Drogas de 2da Línea
• Etionamida/Proteonamida• Cicloserina/Tirezidona• PAS
Drogas de 3ra Línea• Linezolid• Clofazimina• Imipenen/cilastatin; Meropenem• Amoxicilida/Clavulanato• Isoniacida a dosis altas• Bedaquiline/Delamanid
Utilizar una o masUtilizar una o masPASO 2PASO 2
Agregar un bacteriostáticooral de 2da línea hastatener al menos 4 fármacosútiles
Considerar utilizarConsiderar utilizarPASO 3PASO 3
SOLO considerar el grupo 5si no logro obtener almenos 4 fármacos activos
Utilizar cualquieradisponible
Utilizar cualquieradisponible Uno de este grupoUno de este grupo Uno de este grupoUno de este grupoPASO 1PASO 1
Utilizar todos los fármacos de1ra línea que se demuestresensibilidad
Utilizar una Fq y un inyectablede acuerdo a la sensibilidad ydisponibilidad
Clasificación 2016A Fluoroquinolonas Levofloxacino
MoxifloxacinoGatifloxacino
LfxMfxGx
B Inyectables de segunda línea AmikacinaCapreomicinaKanamicina(Estreptomicina)*
AmCmKm(S)
C Otros fármacosde 2da línea centrales
Etionamina/ProteonamidaCicloserina/TirezidonaLinezolidClofazimina
Eto/PtpCs/TrdLzdCfz
D Fármacos complementarios D1 PirazinamidaEtambutolDosis altas de Isoniacida
ZEH
D2 BedaquilineDelamanid
BdqDlm
D3 Ac. Para-amino salicílicoImipenem/CilastatinaMeropenemAmoxicilina/Clavulanato(Tiacetazona)
PASIpmMpmAmx/Clv(T)
FAR
MA
CO
SFU
ND
AM
EN
LALE
SFA
RM
AC
OS
FUN
DA
ME
NLA
LES
• Bdq, Dlm
• PAS• Ipm ó Mpm + Amx-Clv• (T)
• FluoroquinolonasLfx, Mfx, GfxAA
• Inyectables de 2da LíneaCm Km AmBB
• Otros fármacos Fundamentales• Pto Cs Lzd CfzCC• Siempre agregar Z• E o H SOLO si aportan Beneficio
FAR
MA
CO
SC
OM
PLE
ME
NTA
RIO
SFA
RM
AC
OS
CO
MP
LEM
EN
TAR
IOS
DD
Al menos 5 drogas efectivas, incluyendo 4 drogas esenciales + PirazinamidaAl menos 5 drogas efectivas, incluyendo 4 drogas esenciales + Pirazinamida
D2 Y D3 SOLO SI NO PUEDO COMPLETAR EL ESQUEMA
SOLO UNA
SOLO UNA
LO NECESARIO
LO NECESARIO
LO NECESARIO
El numero total de fármacos aincluir SE DEBE BALANCEAR deacuerdo al beneficio a obtener y el
riesgo de efectos adversos yadherencia al tratamiento
Por cuanto tiempo?
Fase Intensiva: por lo menos 8 meses
Fase De Mantenimiento: por lo menos 12 meses
LA DURACION DE CADA FASE SE PUEDE MODIFICAR DEACUERDO A LA RESPUESTA CLINICA Y BACTERIOLOGICA DE
CADA PACIENTE
LA DURACION DE CADA FASE SE PUEDE MODIFICAR DEACUERDO A LA RESPUESTA CLINICA Y BACTERIOLOGICA DE
CADA PACIENTE
Estudios publicados a partir 1970 32 cohortes (Mínimo 25 pacientes) 23 países TBP MDR confirmado por microbiología. EXCLUSION XDR
TB extra pulmonar
PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug 28.
PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug 28.
Tratamiento en casos XDR
Siempre agregar una Fq de ultima generación Agregar un inyectable que nunca ha recibido Extender fase intensiva con inyectable hasta
12 meses Utilizar agentes que el paciente nunca ha
usado Considerar el uso de fármacos nuevos
Éxito del Tratamiento
Muy variable Depende: Programa en el que se recibe el Tx Adherencia al Tx Presencia de efectos adversosCalidad de los farmacos antituberculosis
empleados Esquemas de Tx: Individualizado Vs
Estandarizado
Probabilidad de Exito
62-69%62-69% • TB MDR (H,R)
56%56% • TB MDR + Inyectable 2da Línea (Cm, Km, AM)
48%48% • TB MDR + Fq (Ofx, Lfx, Mfx)
44%44% • TB XDR (H,R,Fq,Inyectables)
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692,2010
l Muerte Abandono Recaída☐ Fracaso
Tratamientos acortados (9-12m)
Fase intensiva (4-6m): Km, Mfx, Pto, Cfz, E, Z, H (dosis altas)
Fase de Mantenimiento (5m): Mfx, Cfz,Pto E,Z
Costo aproximado: <1,000 USD Éxito terapéutico: ≅89.9% Pacientes con TB RR, MDR SIN historia de Tx previo SIN posibilidad de resistencia a Fq y/o
inyectables de 2da línea
Conclusiones
La tuberculosis es una enfermedad detratamiento medico, SIEMPRE bajo esquemasde Tx.
Es importante IDENTIFICAR los casosfármaco-resistentes de manera temprana.
TODO paciente fármaco-resistente essusceptible de Tx médico
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