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-
Dislipidemiasu tratamiento
Punto de vistaCardiológico en el 2020Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
-
Revisar los 10 Hitos de la evidencia en Investigación Clínica que marcan el orden terapéutico actual y futuro para la reducción de las lipoproteínas con apo-B100 y el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerosa
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Mi objetivo
el CIC
-
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
https://twitter.com/elcicagshttps://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQhttp://www.academiaelcic.com/
-
10 Hitos y un siglo de evidencia
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
-
No hay aterosclerosis sin colesterol
Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes
Nicolai Anichkov
1885-1964
Hito 1
-
Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes
Ilustración de Nicolai Anichkov
1913. Imagen que por primera
vez ilustró las ahora conocidas
como células espumosas que son
macrófagos conteniendo en su
citoplasma grandes cantidades
de colesterol en conejos
alimentados con yemas de huevo
el CIC
-
El nivel biológico de LDL es ≤25mg en plasma
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Hito 2
-
20%
40%
60%
80%
100%
00%
Unió
n d
e L
DL-I
125
al
R-L
DL
D Reichl, N Myant, Michael S Brown and Joseph L GoldsteinThe Journal f Clinical Investigation. 1978;61:64-71
Concentración mg/dL LDL plasma
5 10 15 20 25
50%
100%
150%
200%
00%
Acti
vid
ad H
MG
CoA
Reducta
sa
pm
ol/
min
/m
g
Concentración mg/dL LDL plasma
5 10 15 20 25
Captación de LDL Síntesis de colesterol
-
Las LDL transportan el 70%
del colesterol
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Hito 3
-
Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisUna molécula de LDL transporta en promedio 1,500 moléculas de colesterol esterificado
Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985
Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
el CIC
-
Akira Endo
Lasker-DeBakey Award
American Nobel
2008
La compactina inhibe la síntesis de colesterol
Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348
Hito 4
-
Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348
Penicilium Citrinum
-
Akira Yamamoto, Hiroshi Sudo and Akira Endo
Therapeutic Effects of ML-236B in Primary Hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1980;35:259-266
el CIC
-
La función de los R-LDL es ∞ al nivel de C-LDL
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Hito 5
∞ Inversamente Proporcional: A Mayor Función, Menor Nivel
-
Billheimer DW, Stone NJ, Grundy SM
J Clin Invest. 1979;64:524-533
Kovanen PT, Billheimer DW, Goldstein JL et al
Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:1194-1198
Producción de LDL por día en mg/kg -VLDL-IDL-LDL-
15 15 15
Coeficiente Fraccional de Catabolismo ∞ R-LDL
1.6 0.8 0.4
LDL plasma
mg/dLLDL plasma
mg/dL
LDL plasma
mg/dL
Perro Chimpance Humano
25 50 100
el CIC
-
Las estatinas exaltan la función de R-LDL
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Hito 6
-
Morales-Villegas E. Estatinas, Endotelio y Estatinas 2011 (www.academiaelcic.com)
Morales-Villegas E. Cardio Lipidología 2012 (www.academiaelcic.com)
SREBP2Cromosoma 19
HMGCoAR
AcetylCoA
HMGCoA
Mevalonato
E
Colesterol
Colesterol libre
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Estatinas
. Mecanismo de acción
ABCG5-ABCG8
B
el CIC
http://www.academiaelcic.com/http://www.academiaelcic.com/
-
El exceso de LDL es el pool de LDL modificada
Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26
Russell Ross
1939-1999
Hito 7
-
Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisNivel fisiológico de C-LDL 25mg/dL
Nivel promedio de C-LDL 125mg/dL, en México 131mg/dL
Delta 106mg/dL potencial de C-LDL aterogénico -modificado-
Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985
Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Infiltración subendotelial y retención electrostática por proteoglicanos de matriz
Oxidación de lipidos contenidos en LDL y modificación de apo-B100 en lisina
Reconocimiento de
LDL modificado como
DAMP y PAMP
endocitosis por
macrofagos a través de
receptores
depredadores
el CIC
-
Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26
Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95
Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38
el CIC
-
Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72
Un nivel bajo de LDL de “por vida”abate el riesgo
Hito 8
-
Incid
encia
de E
nfe
rmedad C
oro
nari
a
00%
04%
08%
12%
No Si
RR
R 8
8%
Mutación null PCSK9
Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72
el CIC
En igualdad de prevalencia de
otros factores de riesgo
cardiovascular no lipídicos
-
La cura de la aterosclerosis es posible
Hito 9
Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14
el CIC
-
Carga Acumulada de C-LDL y Umbral de ECA clínica
0
1,250
2,500
5,000
7,500N
ivel
An
ual
Acum
ula
do d
e C
-LD
L
mg/dL/año
Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14
HoFH naive
HeFH naive
NoFH naive
12.5
años
35
años
55
años
Umbral para ECA clínica
85
años
-
Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857
La Aterogénesis, el yin tiene su balance, el yang
Hito 10
-
Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857
el CIC
En nuestra visión sobre
simplificada de la
Aterogénesis, actualmente
debemos incluir a los
procesos de “curación-
healing” de la placa
aterosclerosa.
Rocco Vergallo y Filippo Crea
-
HipótesisAterogénicaIntegrada
el CIC
-
1.- Lipoproteínas apoB100:. Calidad -lipoproteína apoB100 25mg/dL-. Tiempo de exposición -mg/dL x años de exposición-
2.- Respuesta de retención del subendotelio. Proteoglicanos
3.- Respuesta inflamatoria a la retención:. Innata: LDL modificado. Adquirida: Cristales de colesterol -inflamosoma-
4.- Respuesta de curación “healing”
el CIC
Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26
Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95
Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38
Ference B et al. JAMA Insights. 2020. Published online July 22 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.5685
Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857
Rie
sgo R
esid
ual
-
Estrategiasvs LipoproteínasapoB100
el CIC
-
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
CII
CIII
B100E
VLDL
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
el CIC
-
Estructuración de VLDLIntervenciones terapéuticas:
vs síntesis de apoB100: MipomersenOligonucleotido antisentido -ASO- 2aG vs RNAm apoB100
vs lipidación VLDL: LomitapideMolécula pequeña inhibidora de la Proteína de Tranferencia Microsomal -MTP-
Ray K, Corral P, Morales-Villegas E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6
el CIC
-
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
CII
B100E
IDL
CIII
LELH
el CIC
-
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
Cofactores en la Transformación de una Lipoproteína apoB100
CII
B100E
IDL
CIII
-++
Activa efecto LPL y transformación:
+ Proteoglicanos
+ LMF1 (Lipase Maturation Factor)
+ GPIHBP1 (Glycosyl Phosphatidyl
Inositol -anchored High-density
lipoprotein Binding Protein)
+ Apo AV
Inhibe efecto LPL y transformación:
- ANGPTL III (ANGiopoietin Protein
Like III)
- ANGPTL IV (ANGiopoietin Protein
Like IV)
- Apo CIII
-
LE
el CIC
-
Transformación periférica de VLDL-IDL-LDLIntervenciones terapéuticas:
vs ANGPTL3: Evinacumab, Vupanorsen, ARO-ANG3Anticuerpo monoclonal vs ANGiopoietin Protein Like 3Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de ANGPL3 Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de ANGPL3
vs apoCIII: Volanesorsen, AKCEA-ApoCIII-LRxOligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de apoCIIIOligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de apoCIII enriquecido con GLN-Na
vs DAGATI2 y otros sustratos: AG Omega 3Ácidos grasos inhibidores de la síntesis de TGL, PPL y activadores de lipolisis periférica entre otras acciones.
pro PPAR alfa: Fibratos, SPPARMsMoléculas pequeñas inductoras de enzimas de β-oxidación y lipolisis periférica -LPL, apoAV-, de la incorporación de AGL -CD36, FABP- y la inhibición de apoCIII entre otras acciones.
el CIC
Ray K, Corral P, Morales-Villegas E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6
-
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
B100
LDL
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
CIII
CII
E
el CIC
-
Eliminación hepatobiliar de LDLIntervenciones terapéuticas:
vs HMGCoAR: EstatinasMoléculas pequeñas inhibidoras competitivas de HMGCoAR en la síntesis de colesterol e incrementadoras de RLDL
vs NPC1L1: EzetimibeMolécula pequeña inhibidora selectiva de NPC1L1 en la absorción intestinal de colesterol e incrementadora de RLDL
vs ATPCL: Ácido bempedoicoProdroga con activación hepática a bempedoyl-CoA inhibidora de ATPCL en la síntesis de colesterol e incrementadora de RLDL.
vs PCSK9: Evolocumab, Alirocumab e InclisiranAnticuerpos monoclonales vs PCSK9 circulante e incrementadora de RLDLMolécula silenciadora de RNAm PCSK9, afín a los receptores hepáticos de asialoglicoproteínas, inhibidora de la síntesis de PCSK9 e incrementadora de RLDL
el CIC
Ray K, Corral P, Morales-Villegas E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6
-
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
B100
LDL
CII
CIII
B100E
VLDL
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
Colesterol no-HDL3 horas- vida media circulante +3 días
CII
B100E
IDL
CIII
E
el CIC
-
Estructuración de Lp“a”Intervenciones terapéuticas:
vs síntesis de APO(a): APO(a)LRx o TQJ230 o Pelacarsen.Oligonucleotido anti-sentido silenciador de RNAm de apoA
Ray K, Corral P, Morales-Villegas E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6
el CIC
-
. Estatinas
. Ezetimibe
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
-
Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005;366:1267-1278
Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2010;376:1670-1681
Yusuf S et al. HOPE3. N Engl J Med. 2016; 374:2021-2031
el CIC
-
182,705 individuos en 27 CVOT=Estatinas
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CIC
-
Con C-LDL basal
de 147mg/dl, 42
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
22% menos de
riesgo en 5 años
de tratamiento.
Regla 40/20
Reducció
n %
en E
CA
Reducción mg/dl en C-LDL
20 40 60 8000
10
20
30
40
50
5 años
Estatina de Intensidad Media vs Placebo o Control
00
42
22
Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005;366:1267-1278
el CIC
-
Con C-LDL basal
de 98mg/dl, 20
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
15% extra
menos de riesgo
en 5 años de
tratamiento.
Reducció
n %
en E
CA
Reducción mg/dl en C-LDL
20 40 60 8000
10
20
30
40
50Estatina de Intensidad Alta vs Intensidad Media
5 años
00
20
15
Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2010;376:1670-1681
42
22
el CIC
-
Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015
el CIC
-
18,144individuos en 1 CVOT=Eze-Estatina
Enrique C. Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes
el CIC
-
7 años
Con C-LDL basal
de 94mg/dl, 16
mg/dL menos de
C.LDL es igual a
6% extra menos
de riesgo en 7
años de
tratamiento.Reducció
n %
en
MA
CE
Reducción mg/dl en C-LDL
20 40 60 8000
10
20
30
40
50
Canon CP et al. N Engl J Med. 2015; 372: on line June 3 2015
Ezetimibe + Simvastatina 40mg vs Simvastatina 40mg
00
16
6
42
22
el CIC
-
Documento 121 páginas
. 550 referencias
Suplemento RS 252 páginas
. 282 referencias
Basado en RCTOrientación Costo-Eficiencia
Umbrales con beneficio neto
Grundy SM, Stone NJ et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the
management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical
Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018;---:---
el CIC
-
Francois Mach, Colin Baigent, Alberico Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid
modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of
Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal (2019) 00, 1-78.
doi:10.1093/eurheartj/ehz455
Documento 78 páginas
. 608 referencias de RCTs y
otras evidencias no RCTs
Suplemento 18 páginas
. 85 referencias
Basada no solo en RCTNo Costo-Eficiencia
Metas independiente del $el CIC
-
AccesoSociedad/Gobierno/Big Pharma
PacienteEmpoderamiento
Arte MédicoIndividualización
Evidencia
GuíasBeneficio vs Daño
Jugadores para
el Éxito
Terapéutico
Mi Visión…
Mi Practica…
Mi Consejo…
Enrique C. Morales-Villegas
Cardio Diabetología. Edición 2020
(www.academiaelcic.com)
http://www.academiaelcic.com/
-
Escoge tus GuíasEstima el riesgoEstratifica al individuoEstatiniza basado en GuíasEzetimibe basado en Guías
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica, Aguascalientes, México.
el CIC
-
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
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