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PEPTIDOS INTESTINALES. NUEVOS CONOCIMIENTOS

Natalia Martín Suñé R3 Medicina Interna

•  Los péptidos gastrointestinales se clasifican en familias en función de su estructura primaria.

•  Mecanismos de acción: autocrino, paracrino, endocrino, neurocrino

INTRODUCCION

•  Producción:antro, ID, pancreas, extraGI. •  Receptores:

–  familia CCK/gastrin –  CCK1 y CCK2 

•  ¿qué sabíamos? –  Responsable de la secreción ácida (ulcus,

Zollinger-Ellison) –  Tumores gastrointestinales: carcinoide,

colon,pancreas –  Pentagastrina

Rehfeld, JF. The new biology of gastrointestinal hormones. Physiol Rev 1998; 78:1087. Grabowska, AM, Watson, SA. Role of gastrin peptides in carcinogenesis. Cancer Lett 2007; 257:1.

GASTRINA

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

Targeted Tumor Diagnosis and Therapy with Peptide Hormones as Radiopharmaceuticals Khan IU, Beck-Sickinger AG. Anticancer Agents Med Chem. 2008;8(2):186-99.

•  Producción: SNC.

•  ¿qué sabíamos? –  vasodilator –  regulador activ.musculo liso –  secreción celulas epiteliales –  flujo sanguíneo en tracto GI.

•  ¿qué hay de nuevo?Inmunomodulador

VIP

Tuning immune tolerance with vasoactive intestinal peptide: a new therapeutic approach for immune disorders. Pozo D, Gonzalez-Rey E, Chorny A, Anderson P, Varela N, Delgado M Peptides. 2007;28(9):1833-46.

Clin Exp Immunol. 2009 August; 157(2): 225–234

New therapies for pulmonary arterial hypertension: an update on current bench to bedside translation Laurence Dewachter, Céline Dewachter, Robert Naeije Expert Opinion on Investigational Drugs April 2010, Vol. 19, No. 4 : Pages 469-488

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

OBESIDAD

•  Producción:cel.endocrinas ID y SNC. •  Receptores:

–  familia CCK/gastrina –  CCK1 y CCK2 

•  ¿qué sabíamos? –  contracción vesicula –  secreción pancreas –  enlentece vaciamiento gástrico –  induce saciedad –  secreción insulina –  neurotransmisor

COLECISTOQUININA

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

•  Producción: PP celulas islotes, NPY SNC y SNP, PYY celulas endocrinas tracto GI.

•  Formas moleculares: PYY(1-36) y PYY(3-36)

•  ¿qué sabíamos? –  inhibe la secrecion exocrina pancreatica –  inhibe contraccion vesicula y motilidad

intestinal

PEPTIDO Y

Peptide YY: a potential therapy for obesity. D. Renshaw, R. L. Batterham Current Drug Targets Volume 6 Issue 2;p171-179

Obesity now represents a modern epidemic in western society with major health and economic consequences. Unfortunately, previous pharmacological approaches to the treatment of obesity have been associated with life-threatening side effects and limited efficacy. Over recent years there has been a marked increase in our understanding of the physiological mechanisms that regulate body weight and how these are perturbed in obesity. One therapeutic strategy is to develop drugs which both mimic and enhance the body;s own satiety signals. The gut hormone peptide tyrosine tyrosine (PYY), which is released postprandially from the gastrointestinal tract, has recently been shown to be a physiological regulator of food intake. Peripheral administration of PYY reduces feeding in rodents via a mechanism which requires the Y2 receptor and is thought to primarily involve modulation of the hypothalamic arcuate nucleus (ARC) circuitry. In humans a single 90-minute infusion of PYY has been shown to markedly reduce subsequent 24-hour caloric intake in lean, normal-weight and obese subjects. Moreover, obese subjects have been found to have low levels of fasting and postprandial PYY suggesting a role for this hormone in the pathogenesis of obesity. Although studies examining the effects of chronic peripheral administration of PYY to humans are awaited, the results from continuous infusion studies in a number of obese rodent models are encouraging with reductions in food intake, body weight and adiposity observed. Potential therapeutic manipulations based on the PYY system include development of Y2 agonists, exogenously administration of PYY or increased endogenous release from the gastrointestinal tract.

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

GRELINA

•  Producción: estómago y duodeno –  Aumenta la secreción de GH –  Aumenta el vaciamiento gástrico –  Pico preprandial y supresión postprandial

–  La administración periférica aumenta el apetito

–  Niveles bajos en obesidad que correlacionan inversamente con IMC

–  Niveles altos en ayuno, caquexia y anorexia

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

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GPL-1 (Glucagon-like Peptide-1)

•  Producción: celulas endocrinas L del ileon y colon.

•  Acciones: –  Incretina: estimula la liberación de insulina dependiente

de glucosa. –  Enlentece vaciamiento gástrico –  Aumenta la secreción de calcitonina –  Estimula la proliferación de celulas madre mesenquimales

e inhibe la diferenciacion de adipocitos.

C. Yamada, Y. Yamada, K. Tsukiyama, K. Yamada, N. Udagawa, N. Takahashi, K. Tanaka, D.J. Drucker, Y. Seino, N. Inagaki, Endocrinology 149 (2008) 574–579. C. Sanz, P. Vazquez, C. Blazquez, P.A. Barrio, M.M. Alvarez, E. Blazquez, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 298 (2010) E634–E643.

•  Análogos de GLP-1 e inhibidores de DPP-IV

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

- La exposición a corto plazo a exenatida podría restablecer el patrón de secreción de insulina en respuesta a concentraciones altas de glucosa en pacientes con DM tipo 2 Fehse F, Trautmann M, Holst JJ, et al. Exenatide augments first- and secondphase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5991–5997.

- Liraglutida restauró la respuesta fisiológica de las células B a la hiperglucemia en pacientes con DM tipo 2. Chang AM, Jakobsen G, Sturis J, et al. The GLP-1 derivative NN2211 restores beta-cell sensitivity to glucose in type 2 diabetic patients after a single dose. Diabetes 2003; 52:1786–1791.

- La concentración de glucosa postprandial se redujo tras 4 semanas de tratamiento con vildagliptina Åhren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, Svensson M, Holmes D, Schweizer A. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia,sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078–84.

- Sitagliptina fue bien tolerada, en monoterapia o asociada a metformina o pioglitazona, sin hipoglucemia o aumento de peso significativo. Aschner P, Kipnes M, Lunceford J, Mickel C, Davies M, Williams-Herman D. Sitagliptin monotherapy improved glycemic control in the fasting and postprandial states and beta-cell function after 24 weeks in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55 (suppl 1): 462 (abstr 1995-PO). Karasik A, Charbonnell B, Liu J, Wu M, Meehan A, Meininger G. Sitagliptin added to ongoing metformin therapy enhanced glycemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2006; 55 (suppl 1): 119–20 (abstr 501–P).

AMILINA

•  Producción: células beta pancreas junto con la insulina

•  Análogo sintético: pramlintida • Enlentece vaciamiento gástrico • Reduce niveles postprandiales de glucosa • Mejora niveles de HbA1C en pacientes con DMtipo1 y 2.

-Secretina: homeostasis agua (SIADH?), papel en DM, ictus

International Review of Cytology. Volume 265, 2008, pages 159-190

-Octreotido: tto de tumores endocrinos, cuadros diarreicos, hemorragia por varices, tumores secretores de hormonas (VIPoma) y radiología diagnóstica

- Oxintomodulina: producción: células L intestinales. Inhibe la secreción acida gástrica y reduce la ingesta

Quizá la ciencia empieza en la imaginación

Julio Verne