patogenia de las infecciones fúngicas invasoras · las transfusiones de repetición se asocian a...

Patogenia de las infecciones Patogenia de las infecciones

fúngicas invasorasfúngicas invasoras

Carolina Garcia-Vidal

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitari de Bellvitge

Inmunidad, infección fúngica invasora y trasplante

Reunión científica GESITRA y GEMICOMED

8 Abril 2014

Aumento de población susceptible

Candidiasis

Mortalidad por enfermedades fúngicas invasorasen pacientes no-VIH en Estados Unidos

Tasa

por

100

.000 0.4

0.6

Aspergilosis

Hongos emergentes

1981 1986 1991 1997

McNeil MM. Clin Infect Dis 2001

Tasa

por

100

.000

0

0.2

.

Interaction of Interaction of AspergillusAspergillus with the hostwith the host

A unique microbialA unique microbial--host interactionhost interactionFrequency of aspergillosis

Fre

quen

cy o

f as

perg

illos

is

Acute IA

Subacute IA

ABPAAllergic sinusitis

Immune dysfunction

Frequency of aspergillosis

Immune hyperactivity

Fre

quen

cy o

f as

perg

illos

is

Subacute IACNPA

AspergillomaChronic cavitaryChronic fibrosing

. www.aspergillus.man.ac.ukwww.aspergillus.man.ac.uk

1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune

innata (los PAMS y los PRRs).

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

adaptativa

3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la

acción/disfunción del sistema inmunitario

4. Comentarios finales

1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune

innata (los PAMS y los PRRs).

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

adaptativa

3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la

acción/disfunción del sistema inmunitario

4. Comentarios finales

Fisiopatología de la infección por cándida

COLONIZACIÓN

Tracto Urinario

Mucosa genital femenina

PIEL TUBO DIGESTIVOCandida

COLONIZACIÓN

INVASIÓN

Candida

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

Fisiopatología de la infección por Aspergillus

COLONIZACIÓN

ABPA

Inhalación aerosoles agua contaminada

Lesiones quirúrgicas

Catéteres contaminados

PULMÓN

ABPA

ASPERGILOMA

INVASIÓN

Aspergillus

Catéteres contaminados

Aspergillus

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

¿Qué es la aspergilosis?

Garcia-Vidal C, Salavert M. R ev Iber Micol 2014

Defensa del húesped frente a la infección fúngica

ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:

�Sistema inmune INNATO�Sistema inmune INNATO

�Sistema inmune ADAPTATIVO

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

Defensa del húesped frente a la infección fúngica

ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:

�Sistema inmune INNATO

INFLAMACIÓNPROTECCIÓN

�Sistema inmune INNATO

�Sistema inmune ADAPTATIVO

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:

�Sistema inmune INNATO

Defensa del húesped frente a la infección fúngica

�Sistema inmune INNATO

�Sistema inmune ADAPTATIVO

INFLAMACIÓN

PROTECCIÓN

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:

�Sistema inmune INNATO

Defensa del húesped frente a la infección fúngica

�Sistema inmune INNATO

�Sistema inmune ADAPTATIVO

INFLAMACIÓN

PROTECCIÓN

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

Receptores

del sistema

inmune innato

Respuesta

citocínicaACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:

�Sistema inmune INNATO

Defensa del húesped frente a la infección fúngica

INFLAMACIÓNPROTECCIÓN

inmune innato�Sistema inmune INNATO

�Sistema inmune ADAPTATIVO

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Enf Infecc Microb Clin 2012

Sistema inmune innato: ¿inespecífico?

PMAPPatrón molecular

Proteinas y polisacáridos

(manano, glucano, Patrón molecular asociado a patógenos

� Son característicos de los microorganismos patógeno s y no se encuentran nunca en el húesped

�Son invariables en diferentes especies

�Son esenciales para la supervivencia o patogenicida d del microorganismo

(manano, glucano, quitina)

Reconociendo a los PAMP

PMAPNeutrófilos

Monócitos

Célula dendrítica

Receptores reconocedores de

patrones(Pattern recognition receptors; PRRs)

Receptores reconocedores de patrones

Candida

Solubles:

Rs de la lectina

De membrana:

Aspergillus

Solubles:

Pentraxina-3

De membrana:De membrana:

Receptores de la lectina

Receptores tipo Toll

Receptores NOD-like

(inflammasomes)

De membrana:

Receptores de la lectina

Receptores tipo Toll

Receptores NOD-like

(inflammasomes)

Garcia-Vidal C, Carratalà J. Curr Opin Infect Dis 2013

Dectina 1

Es un tipo de lectina específica para

los beta-glucanos .

•

Holland M, et al. N Engl J Med 2010

Favorece la fagocitosis del hongo,

inicia la cascada de citoquinas y

activa procesos oxidativos .

•

Ferwerda B, et al. N Engl J Med 2010

Receptores tipo Toll

Polimorfismos TLR y riesgo de aspergilosis invasora

Boychud PY, Marr K, Boeckh M. NEJM 2008

Cunha C et al, NEJM 2014*HLA-maching, total body irradiation, GVHD, antifun gal prophilaxis

Van de Veerdonk, et al. N Engl J Med 2011STAT1 IS AN INTRACELLULAR INFLAMMASOME

También son importantes…

Receptores de manosa

Otras lectinas

Factores humorales:

•

•

• Factores humorales:

Complemento

Péptidos catiónicos

Lisozimas

•

1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune

innata (los PAMS y los PRRs).

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

adaptativa

3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la

acción/disfunción del sistema inmunitario

4. Comentarios finales

De los PAMS y los PRRs a las citoquinas

Roeder A, Trends in Microbiology 2004

Fisiopatología molecular de la infección fúngica in vasora

IL-10IL-4

TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15

Citoquinasproinflamatorias

Citoquinas antiinflamatorias

PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA

PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA

Th 1/Th17

Rolides E, J Inmunl 1997

Grazziuti M, J Infect Dis, 1997

Netea M, J infect Dis 2003

Hebart H, Blood 2003

SistemaInmune innato Th 2/Treg

Fisiopatología molecular de la infección fúngica in vasora

IL-10, IL-4TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15

Citoquinasproinflamatorias

Citoquinas antiinflamatorias

PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA

PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA

SistemaInmune innato

Mecanismos de escape al SI del microorganismo

Netea M, Journal of Leukocyte Biology 2004

La red del sistema inmunitario

lectin

Mannose-binding lectin

Dectina-1

+

+

+-

TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15

IL-10IL-4

+

+

+

+

-

-

+

Respuesta inmune adaptativa: Th1/Th2

Cassone A. Lancet Infect Dis 2008

Respuesta inmune adaptativa

Células BMaduración de las células T

Liberación de citoquinas

¿Recordáis como funciona la respuesta inmunitaria?

ACTIVACIÓN GLOBAL DELSISTEMA INMUNE

Y RECUERDO INMUNOLOGICO

Mi libro de fisiología de la facultad (Gyton!)

RESPUESTA AQUÍ Y AHORA

Respuesta inmune adaptativa

Células BMaduración de las células T

Liberación de citoquinas

- Formación de anticuerpos- Efectores básicos de la inmunidad

- Capaces de lisar microorganismos

- Células reguladoras básicas

- Activadoras de macrófagos

- Función poco conocida en IFI- Algunos Ac potencian la acción

de las células fagocíticas

1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune

innata (los PAMS y los PRRs).

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

adaptativa

3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la

acción/disfunción del sistema inmunitario

4. Comentarios finales

Factores de riesgo para candidiasis invasora

Pacientes críticos no ID

Colonización

Estancia hospitalaria prolongada

Catéter vascular

Pacientes ID

Colonización

Uso previo de antibióticos

Spellberg, CID 2006Marr K, JID 2000

Sondas vesicales

Nutrición parenteral

Cirugía GI o cardíaca

Uso previo de antibióticos

Anti-H2

Enfermedad injerto-huésped

Infección por CMV

Neutropenia

Corticoesteroides

Eggimann P, Lancet Infectious Disease 2003

Factores de riesgo para Aspergilosis invasora

> 40 años

Enfermedades de base

Características del transplante

Citopenias

INFECCIÓN PRECOZ

Garcia-Vidal C, Clin Infect Dis 2008

Citopenias

Virus respiratorios

Enfermedad por CMV

Enfermedad Injerto-húesped

Corticoesteroides

Nº de transfusiones sanguíneas

INFECCIÓN TARDÍA

Factores de riesgo para EFI

> 40 años

Enfermedades de base

Características del transplante

Citopenias

Th2

El envejecimiento se asocia a una sustitución progresiva de la respuesta Th1 por la Th2

La recuperación de células tras el TPH es

diferente según la enfermedad de base y las

características del traspalnte

Sin células no hay respuestaCitopenias

Virus respiratorios

Enfermedad por CMV

Enfermedad Injerto-húesped

Corticoesteroides

Nº de transfusiones sanguíneas

Th1

Sin células no hay respuesta

� CMV dificulta la habilidad de los linfocitos y monocitos

para producir citoquinas pro y antiinflamatorias y modular

la respuesta Th-1.

Randolph-Habecker J, J Clin Virol 2002; Schrier Rd, JID 1986; Kapasi K, J Virol 1988

� CMV es capaz de producir una molecula viral igual que una

citokina humana : IL-10 viral homóloga .

Kotenko SV, Proc Natl Acad Sci USA 2000; Lockridge KM, Virology 2000

citokina humana : IL-10 viral homóloga .

� Los virus respiratorios alteraran la inmundad local en la

zona de infección (macrófagos alveolares)

� VRS es capaz de producir secreción de IL-10

Franke-Ullmann G. J Immunol 1995, Kauth M. Int Arch Allergy Immunol 2007

Aspergilosis invasora tras infección por influenza A(H1N1)

• 8.8% de pacientes con LAM y/o transplante ingresados por Influenza

A(H1N1) tuvieron como complicación aspergilosis invasora

Garcia-Vidal C, Clin Infect Dis 2011

Factores de riesgo para EFI

> 40 años

Enfermedades de base

Características del transplante

Citopenias

Th2

El envejecimiento se asocia a una sustitución progresiva de la respuesta Th1 por la Th2

La recuperación de células tras el TPH es

diferente según la enfermedad de base y las

características del traspalnte

Sin células no hay respuestaCitopenias

Virus respiratorios

Enfermedad por CMV

Enfermedad Injerto-húesped

Corticoesteroides

Nº de transfusiones sanguíneas

Th1

Sin células no hay respuesta

Efecto inmunodoulador de los virus

Rompen barreras epiteliales

¡¡son capaces de crear IL-10 like!!!

Refleja la disfunción de la respuesta Th1 por la Th2

Entre sus múuuuuuuultiples efectos inhibe la respuesta Th1 y potencia la acción Th2

Las transfusiones de repetición se asocian a una elevación de la IL-10 y la respuesta Th2

1. Contacto entre huésped y hongo: respuesta inmune

innata (los PAMS y los PRRs).

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

Patogenia de las infecciones fúngicas invasoras

2. Las citocinas y la activación de la respuesta inmune

adaptativa

3. Relación entre los factores de riesgo clínicos y la

acción/disfunción del sistema inmunitario

4. Comentarios finales

Comentarios finales

• El sistema inmune (SI) juega un papel clave en la protección

frente a las IFI.

• El SI innato es específico. Los receptores reconocedores de

patrones más importantes en la defensa frente al hongo son

las lectinas, los rs tipo toll y la pentraxina-3.

• El balance entre las citocinas inflamatorias y

antiinflamatorias condicionará la respuesta adaptativa .

• Los factores de riesgo clínicos de IFI son un reflejo de las

disfunciones del sistema inmunitario frente a la IFI.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

Contacto: carolina@bellvitgehospital.cat