nuevas alternativas para el tratamiento de las infecciones por grampositivos · 2015-11-20 ·...

Nuevas alternativas para el tratamiento de las infecciones por Grampositivos

Alex SorianoHospital ClínicProfesor asociado de la U. B.

Long KS. et al. Mutations in 23S rRNA at the Peptidyl Transferase Center and TheirRelationship to Linezolid Binding and Cross-

Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4705–4713

la diana de linezolid es original y por este motivo no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos

Locke J. et al. Structure-Activity Relationships of Diverse Oxazolidinones for Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus

Strains Possessing the cfr Methyltransferase Gene or Ribosomal Mutations. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 5337-43

linezolid tedizolidZhanel G, et al. Drugs 2015;75: 253

MIC90

0.5

0,5

0,5

0,5

0,25

0,25

0,25

0,25

MIC90

2

2

2

4

1

2

2

2

microorganismo

S. aureus (S-RM)

ECN (S-RM)

E. faecalis (S-RV)

E. faecium (S-RV)

S. pyogenes

S. agalactiae

S. pneumoniae

L. monocytogenes

Flanagan Sh. et al. Pharmacokinetics of Tedizolid Following Oral Administration: Single and Multiple Dose, Effect of Food, and Comparison of Two Solid Forms of the

Prodrug. Pharmacotherapy 2014; 34: 240–250

600 mg/12hT1/2 5-6 hABC24h 130 mg x h/L

16

12

8

4

0 6 12 18 24

1er día

200 mg/24hT1/2 10.5 hABC24h 17 mg x h/L

ABC24h /MIC ≥50

ABC24h /MIC ≥ 3

Conc

entra

ción

séric

a (m

g/L)

Tiempo (h)

20.5

Falagas M, et al. Linezolid versus glycopeptide or b-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of

randomised controlled trials.Lancet Infect Dis 2008; 29:377–82

Duane TH, et al. Linezolid and Vancomycin in Treatment of Lower-Extremity Complicated Skin and Skin Structure

Infections Caused by Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in Patients with and without Vascular Disease.

Surgical Infections 2012; 13: 1-7

Shorr AF, et al. Analysis of the Phase 3 ESTABLISH Trials ofTedizolid versus Linezolid in Acute Bacterial Skin and Skin

Structure Infections. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 864-871

TDZ 200 mg/24h x 6 d (n=612)

LND 600 mg/12h x 10 d (n=613)

Shorr AF, et al. Analysis of the Phase 3 ESTABLISH Trials ofTedizolid versus Linezolid in Acute Bacterial Skin and Skin

Structure Infections. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 864-871

*

* P<0.05

< 150.000 plaquetas / mm3alt. GI:nauseas,vómitos,diarrea

Flanagan Sh. et al. Pharmacokinetics of Tedizolid Following Oral Administration: Single and Multiple Dose, Effect of Food, and Comparison of Two Solid Forms of the

Prodrug. Pharmacotherapy 2013; 34: 240–250

16

12

8

4

0 6 12 18 24

Conc

entra

ción

séric

a (m

g/L)

Tiempo (h)

2

21 día

Flanagan Sh. et al. Pharmacokinetics of Tedizolid Following Oral Administration: Single and Multiple Dose, Effect of Food, and Comparison of Two Solid Forms of the

Prodrug. Pharmacotherapy 2013; 34: 240–250

Linezolid (mg/L)Cmax

Cmin

ABC24

Tedizolid (mg/L)Cmax

Cmin

ABC24

21 días1 día

12-

130

1.8-

17

165230

1.80.422

antibiótico

• Infección sobre implantes

• osteomielitis

• Infecciones por Mycobacteriasspp, Nocardia spp

0

5

10

15

20

25

30

0 10 20 30 40 50 60 70

Time of treatment (days)

Line

zolid

(μg/

ml)

Toxicidad hematológica

Éxito clínico

Fracaso clínico

•Fracaso renal (FG≤50)•Cirrosis hepática (Child- B,C)

Sousa R, et al. Usefulness of Monitoring Linezolid TroughSerum Concentration in Prolonged Treatments.

Rev Esp Quimioter 2011; 24: 151-153

Flanagan S, et al. Pharmacokinetics of Tedizolid in Subjects with Renal or Hepatic Impairment.

Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6471-76

200 mg dosis única

ü Insuficiencia renal. 8 pacientes conFG<30 mL/min y 8en HD.

¢ 8 controles sanos (ajustadospor sexo, edad y IMC)

Flanagan S, et al. Pharmacokinetics of Tedizolid in Subjects with Renal or Hepatic Impairment.

Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6471-76

200 mg dosis única

¢ Insuficiencia hepática. 8 Ch-P B, 8 Ch-P C

ü 16 controles sanos (ajustadospor sexo, edad y IMC)

22% y 34% de incremento en el ABC en pacientes con Ch-P B y C, respectivamente

Lee M, et al. Linezolid for Treatment of Chronic Extensively Drug-Resistant Tuberculosis.

N Engl J Med 2012; 367: 1508-1518

600 mg/24h

Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect

Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85

ABC: 200 mg·h/LModelo animal de exposición a tedizolid durante 9 meses

Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect

Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85

mitocondriacitosol

Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect

Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85

IC50 : concentración necesaria para inhibir el 50% de la síntesis proteica mitocondrial (MPS)

PK esperable de LNZ y TDZ a >21 d de tratamiento.

T < IC50

Flanagan S, et al. Nonclinical and Pharmacokinetic Assessments ToEvaluate the Potential of Tedizolid and Linezolid To Affect

Mitochondrial Function.Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 178-85

IC50 : concentración necesaria para inhibir el 50% de la síntesis proteica mitocondrial (MPS)

Horst S, et al. A Novel Mouse Model of Staphylococcus aureusChronic Osteomyelitis That Closely Mimics the Human Infection.

Am J Pathol 2012; 181: 1206-14Mo

delo

anim

al de

ost

eom

ieliti

s hem

atóg

ena

Fase aguda (10 d)

Fase crónica (28 d)

Recidiva (56 d)

Lemaire S, et al. Cellular pharmacokinetics and intracellular activityof torezolid (TR-700): studies with human macrophage (THP-1)

and endothelial (HUVEC) cell lines.J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1035–1043

Relac

ión e

ntre l

a con

centr

ación

ce

lular

y ex

trace

lular

1 mg/L = 10 mg/L

8 mg/L = 8 mg/L

Lemaire S, et al. Cellular pharmacokinetics and intracellular activityof torezolid (TR-700): studies with human macrophage (THP-1)

and endothelial (HUVEC) cell lines.J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1035–1043

TDZ: 0.5 5LNZ: 2 20

Long KS. et al. Mutations in 23S rRNA at the Peptidyl Transferase Center and TheirRelationship to Linezolid Binding and Cross-

Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4705–4713

mutaciones puntuales del rRNA confieren resistencia a linezolid (y a tedizolid)

Long KS. et al. Mutations in 23S rRNA at the Peptidyl Transferase Center and TheirRelationship to Linezolid Binding and Cross-

Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 4705–4713

metilación mediada por cfr-gen (plásmido) confiere resistencia a linezolid

Locke J. et al. Structure-Activity Relationships of Diverse Oxazolidinones for Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus

Strains Possessing the cfr Methyltransferase Gene or Ribosomal Mutations. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 5337-43

metilación mediada por cfr-gen (plásmido) confiere resistencia a linezolid

tedizolid es de 4-10 veces más activo que linezolid

conclusiones

Tedizolid es una alternativa a linezolid en:1.- infecciones de piel y partes blandas en pacientes con:

a) insuficiencia renal (FG<30 mL/min)b) alteraciones hematológicas (anemia, plaquetopenia)

2.- tratamientos prolongados (>21 días), como alternativa desde el inicio del tratamiento o a partir de la aparición de efectos adversos relacionados con linezolid:

a) infecciones sobre implantes (prótesis articulares)b) osteomielitis-espondilodiscitis-artritisc) infecciones por Mycobacterium spp (tuberculosis, atípicas)

3.- aquellas infecciones producidas por cepas resistentes a linezolid por la presencia del gen cfr.

Lipoglicopéptidos: dalbavancin

Van Hal S, et al. The Clinical Significance of Vancomycin MIC in S. aureus Infections: A Systematic Review and Meta-analysis.

Clin Infect Dis 2012; 2012; 54: 755-71

* High MIC ≥ 1.5 mg/L

Cheng M, et al. Anti-cooperative ligand binding anddimerisation in the glycopeptide antibiotic dalbavancin.

Org. Biomol. Chem 2014; 12: 2568

teicoplanina dalbavancina

Biedenbach DJ, et al. Activities of Dalbavancin against a Worldwide Collection of 81,673 Gram-Positive Bacterial Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1260-3

Biedenbach DJ, et al. Activities of Dalbavancin against a Worldwide Collection of 81,673 Gram-Positive Bacterial Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1260-3

Biedenbach DJ, et al. Activities of Dalbavancin against a Worldwide Collection of 81,673 Gram-Positive Bacterial Isolates. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1260-3

Dorr MB et al. Human pharmacokinetics and rationale for once-weekly dosing of dalbavancin, a semi-synthetic glycopeptide

J Antimicrob Chemother 2005;55 (Suppl2):25-30

0

50

100

150

200

250

300

0 8 14 days

mg/L

Total

free

1000 mg

500 mg

• no ajuste en FR leve• no nefrotóxico• bien tolerado

>20 mg/L, PBS frente a SARM*

* Leighton, et al. AACh 200430’ infusión

Nicolau D et al. Pharmacokinetics of dalbavancin in plasma andskin blister fluid. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 681–684

Boucher H et al. Once-Weekly Dalbavancin versus DailyConventional Therapy for Skin Infection

N Engl J Med 2014;370:2169-79.

conclusiones

Dalbavancina es una alternativa a VNC/TEI/DAP en:1.- infecciones de piel y partes blandas en pacientes con:

a) riesgo derivado del uso de catéteres vasculares (VC, MCP) o acceso vascular limitado (UDVP, flebitis recurrentes)b) infección no grave que pueden tratarse en domicilio, pero no disponemos de alternativas p.o. (SARM) o no podemos garantizar el cumplimiento (ancianos, UDVP).

Raad I et al. Efficacy and Safety of Weekly DalbavancinTherapy

for Catheter-Related Bloodstream Infection Causedby Gram-Positive Pathogens

Clin Infect Dis 2005; 40:374–80

Estudio abierto y aleatorizado. Pacientes con sospecha de BRC

Raad I et al. Efficacy and Safety of Weekly DalbavancinTherapy

for Catheter-Related Bloodstream Infection Causedby Gram-Positive Pathogens

Clin Infect Dis 2005; 40:374–80

Estudio abierto y aleatorizado en pacientes con sospecha de BRC

1000 mg – 500 mg (8 d)* 1 g/12h*

* En caso de BRC por CoNS con retirada del catéter, se administró dalbavancina en dosis única y vancomicina 7 días

retirada inmediata del catéter(23)

Raad I et al. Efficacy and Safety of Weekly DalbavancinTherapy

for Catheter-Related Bloodstream Infection Causedby Gram-Positive Pathogens

Clin Infect Dis 2005; 40:374–80

(21 días)

(8-14 días)

Belley A, et al. Oritavancin Kills Stationary-Phase and BiofilmStaphylococcus aureus Cells In Vitro

Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 918–925

a 24h biofilms (MBEC)b without polysorbate 80 (decrease the biofilm formation)

a a

Dunne MW, et al. Extended duration dosing and distributionof dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother 2015 in press

On Day 1, subjects received 1000mg of dalbavancin IV over 30 minutes, followed by 500 mg IV over 30 minutes IV weekly for a total of 4 weeklyinfusions (Cohort 1), 6 weekly infusions (Cohort II) or 8 weekly infusions(cohort III).Two adverse events; transient urticaria and pain in the forearm.

N=6 N=6 N=6

Dunne MW, et al. Extended duration dosing and distributionof dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother 2015 in press

Administración de 1000 mg 0.5, 1,3,7,10 y 14 días antes de una artoplastia

Dunne MW, et al. Extended duration dosing and distributionof dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrob Agents Chemother 2015 in press

Simultation of 1500 mg 2-doses1 week apart.

Simultation of 1000 mg single dose and 500 mg weekly.

conclusiones

Dalbavancina es una alternativa a VAN/TEI/DAP en:1.- infecciones de piel y partes blandas en pacientes con:

a) riesgo derivado del uso de catéteres vasculares (VC, MCP) o acceso vascular limitado (UDVP, flebitis recurrentes)b) infección no grave que pueden tratarse en domicilio, pero la no disponemos de alternativas p.o. (SARM) o no podemos garantizar el cumplimiento (ancianos, UDVP).

2.- bacteriemia relacionada con un catéter vascular por un GP, particularmente en aquellos pacientes que no requieren un nuevo acceso vascular.

3.- bacteriemia/infección complicada por SARM (endocarditis, osteomielitis, espondilodiscitis, infecciones sobre implantes), para completar el tratamiento (4-6 semanas) reduciendo los días de cateterización.