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Mutaciones a Inhibidores de la Integrasa en la vida real
Viciana Ramos I
UGC Enfermedades Infecciosas y MicrobiologíaHospital Universitaria Virgen de la Victoria, Málaga
Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA)
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IntroducciónINSTI
Bloquean el paso de transferencia de hebra de ADN viral en proceso de
integración
Raltegravir (RAL) Elvitegravir (EVG) Seguros y eficaces
Modesta barrera genética
Dolutegravir (DTG) Mayor barrera genética
Mantiene eficacia frente a cepas resistentes a
RAL y EVG
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Mutations in the Integrase Gene Associated With Resistance to Integrase Strand Transfer Inhibitors
Dolutegravir
Elvitegravir
Raltegravir
2017 IAS-USA WENSING ET AL 2017
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Objetivos
Analizar la presencia de mutaciones a INI en pacientes naïve y en aquellos que
fracasan con pautas que incluyen inhibidores de integrasa
Material y Métodos
Se analizaron los pacientes con un estudio de resistencias genotípicas a INI entre los años 2012 a 2016, en nuestro área de referencia
Trugene Siemens®ViroSeq integrasa (Abbot®)
Junior GS 454 (Roche®)
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Resultados
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Resultados
258 pacientes
86 naive
151 fracaso
21 abandono
78% hombres
Edad media 48 años
CV 6860 copias/mL
CD4 364 células/ul.
82%subtipo B
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Pacientes naïve
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Paciente Mutaciones1 V151A2 L74M3 E138K4 V72I,L101I,E157Q5 V72I,L101I6 E138K, G193E7 L74M8 V72I9 V72I10 V72I ,L101I,G118R11 V72I, L101I12 V72I13 G140S, Q148R
86 pacientes NAIVE
HombresMujeres
7412
Subtipo BSubtipo no B
84%16%
11 hombres y 2 mujeres11 subtipos B
Sin mutaciones acompañantes
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Naive, L74M 0.5% a 10% L74I 3% a 20% of pacientesPoco efecto en la resistencia.
V151A es una mutación seleccionada in vitro. Asociada a una reducción mínima de
sensibilidad a RAL y EVG.
E138K aparece asociada a Q148Sola: poco efecto en resistencia
E157Q polimorfismo con poco efecto en resistencia
G118R. Seleccionada por RTG y DTGAumentar la dosis de DTG
MUTACION DTG EVG RALL74M 0 0 0V151A 0 30 15E138K 10 15 15E157Q 0 10 10G118R 15 30 30
. HIVdb version 8.3 (last updated 2017-03-02)
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Pacientes en fracaso
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127 (73,4%)
Segundo fracaso
34(19,7%)Primer fracaso
21(12%)Multifracaso
48 años
Abandono
VaronesEdad
26 (15%)
91(52%)
Pacientes en fracaso
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Mutaciones al fracaso
N155H/S/T 16 (35%)
Q148H/K/R 16 (35%)
Y143C/H/R 7 (15%)
G140A/C/S 8 (17%)
E92Q 7 (15%)
T97A 9 (20%)
V151A/Y 7 (15%)L74M 6 (13%)
E138A/K 6 (313%)V72I 4 (9%)L101I 2 (4%)
45 pacientes con mutaciones (26%)
Combinaciones más frecuentes
148H+140A/C 8
148H+138K 5
155H+151A/I 3
155H+148H 2
155H+otras 8
92Q+97A 5
148+1: 10148+2: 4148+3: 1155+1: 8155+2: 5155+3: 2143+2: 2143+3: 2
N155H/S/T: 1Q148H/K/R: 1Y143C/H/R: 2
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Tratamiento Fracasos MutacionesTruvada+RAL 31 6(19%)Kivexa+RAL 10 4(40%)
Etravirina+RAL 6 3(50%)Etravirina+DRV+RAL 10 2(20%)Etravirina+MRV+RAL 2 1(50%)
Darunavir+RAL 6 4(66%)DRV+MVC+RAL 3 1(33%)TNF+ddI+RAL 1 1(100%)TNF+T20+RAL 1 1(100%)TNF+EFV+RAL 1 1(100%)TNF+ETR+RAL 2 1(50%)ABC+DRV+RAL 3 1(33%)ABC+ATV+RAL 3 1(33%)ABC+ETR+RAL 2 1(50%)
Tratamiento Fracaso Mutaciones
3TC+EFV+RAL 2 2(100%)
Combivir+RAL 3 2(66%)
Stribild 13 7(53%)
DTG 7 4(57%)
Truvada+DTG 2 0
Kivexa+DTG 3 0
RPV+DTG 1 0
Tratamientos al fracaso83,4% Raltegravir8,3% Elvitegravir8,3% Dolutegravir
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Pacientes que fracasan con mutaciones (45)
10 (22%) • Primer fracaso
7 (15%)• Segundo fracaso
28 (62%) • Multifracaso
31 (69%) con mutacionesacompañantes
184V (12)215Y (4)65R (1)
103N/S (7)181C (4)190A (1)90M (5)
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MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1. H51Y 103N2.E92Q, T97A SIN MUTACIONES3. E92Q, T97A SIN MUTACIONES4.V72I, L101I, Y143CHR,N155H 184V5. V72I, E92Q, T97A 67N,70E, 184V6.Q95K, N155H 41L,67N,184V,118I, 215Y, 219Q7. E92Q, T97A, Q148HKR ?
Patrón de mutaciones al fracaso con elvitegravir (TDF+FTC+EVG/c)
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MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1. H51Y 103N2.E92Q, T97A SIN MUTACIONES3. E92Q, T97A SIN MUTACIONES4.V72I, L101I, Y143CHR,N155H 184V5. V72I, E92Q, T97A 67N,70E, 184V6.Q95K, N155H 41L,67N,184V,118I, 215Y, 219Q7. E92Q, T97A, Q148HKR 184V
Patrón de mutaciones al fracaso con elvitegravir (TDF+FTC+EVG/c)
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Patrón de mutaciones al fracaso con dolutegravir
MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1.E138K, Q148HR SIN MUTACIONES2. L74M, E138K, G140CS,Q148HR SIN MUTACIONES3. T97A,N155H, R263K SIN MUTACIONES4. E92Q, R263K 98S
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MUTACIONES INI MUTACIONES RT/PR1.E138K, Q148HR SIN MUTACIONES2. L74M, E138K, G140CS,Q148HR SIN MUTACIONES3. T97A,N155H, R263K SIN MUTACIONES4. E92Q, R263K 98S
Patrón de mutaciones al fracaso con dolutegravir
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Interpretación de las resistencias
Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir
Resistente 36(80%) 36(80%) 11(24%)
Actividad disminuida
5(11,1%) 2(4,4%) 4(8,9%)
Sensible 4(8,9%) 7(15,6%) 30(66,7%)
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Conclusiones
La petición de estudios de resistencias a INI se realizó
principalmente a pacientes en fracaso terapéutico
Las mutaciones primarias en naïve son infrecuentes (1,1%).
La selección de mutaciones de resistencias a INI se presenta
fundamentalmente en pacientes con fracaso virológico, sobre todo a
RAL y EVG, asociadas a mutaciones de resistencia a otros fármacos
DTG mantendría sensibilidad en más de la mitad de los pacientes
con resistencia a RAL ó EVG
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H. Virgen de la Victoria
• R. Palacios
• CM González
• J. Santos
H. Carlos Haya
• M. Delgado
• M. Castaño
• M Mayorga
H Costa del Sol
• J de la Torre
• A del Arco
• F Jarilla
H. Axarquía
• S Fernández
H. Ronda
• M Grana
H. Algeciras
• M Torres
H. Puerto Real
• F Téllez
H La línea
• . I Pérez
Participantes
Mutaciones a Inhibidores de la Integrasa en la vida real�IntroducciónDianummer 3Dianummer 4Dianummer 5ResultadosResultadosPacientes naïveDianummer 9Dianummer 10Pacientes en fracasoDianummer 12Dianummer 13Dianummer 14Pacientes que fracasan con mutaciones (45)Dianummer 16Dianummer 17Patrón de mutaciones al fracaso con dolutegravirDianummer 19Interpretación de las resistenciasConclusionesDianummer 22
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