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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de Digoxina

María Victoria Calvo Hernández

Servicio de Farmacia

Hospital Universitario de Salamanca

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Digoxina. Desde 1785

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Efectos farmacológicos de digoxina

Inotropico positivo Cronotrópico negativo

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Descubrimiento efecto diurético. W. Withering 1785

Efecto inotrópico. 1970…

Elevada toxicidad, Nuevos medicamentos

Nuevo interés. 1980…

Beneficio en insuficiencia cardiaca, Monitorización

Reevaluación, resurgimiento. 1990….

Ensayos RADIANCE, DIG

Incremento mortalidad ?. 2000

Digoxina

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"Based on our study, digoxin should be avoided in patients with AFib, particularly if symptoms can be

alleviated with other treatments," Lopes said. "We showed that starting digoxin was associated with increased

risk of death and sudden death, regardless of the presence of heart failure. Thus, based on our findings,

avoiding digoxin in patients with AFib—irrespective of the presence of heart failure—seems to be the right

approach." - See more at: http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2017/03/13/17/58/sun-1045-am-

aristotle-digoxin-and-mortality-in-afib-patients-with-and-without-hf-acc-2017#sthash.z5SOWgU1.dpuf

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

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Nearly 20 years after the digoxin in heart failure (DIG) trial showed that digoxin reduced

hospital admissions for heart failure by 28% with no effect on mortality, many clinicians

still see this drug as a last resort—reflected in guidelines that reserve it only for those

with severe or worsening heart failure when first and second line treatments have

failed.One reason might have been the numerous observational studies indicating the

potentially worrying trade-off that digoxin is associated with an increased risk of death.

The linked article by Ziff and colleagues (doi:10.1136/bmj.h4451), a meta-analysis of

digoxin treatment for heart failure or atrial fibrillation (or both), sheds light on the

discordant findings between randomised and observational studies.They show that the

mechanism of the association with mortality in observational studies is that clinicians

preferentially gave digoxin to sicker patients: when these patients died, there was

therefore a true but misleading association between death and digoxin. The paper paints

… http://www.bmj.com/content/351/bmj.h4662

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Problemas digoxina

Estrecho margen

terapéutico

Interacciones

No reduce mortalidad

Indicado en pacientes

debilitados

Efectos adversos

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Farmacocinética de digoxina

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Insuficiencia renal

Insuficiencia cardiaca Edades extremas

Hipocalemia

Alteraciones del tiroides

Interacciones farmacocinéticas

Factores que modifican la farmacocinética de digoxina

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Efecto de la insuficiencia cardiaca

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Efecto de la edad

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Efecto de la edad

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• Hipotiroidismo: Cl, Vd

• Hipertiroidismo: Cl, Vd

Alteraciones del tiroides

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Interacciones farmacocinéticas con digoxina

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Justificación de la monitorización

Estrecho margen terapéutico (0,6-1,0 ng/ml)

No existe correlación dosis-respuesta

Difícil evaluación de eficacia terapéutica o toxicidad

Buena correlación niveles en plasma-tejidos

Aceptable correlación niveles en plasma-eficacia

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Margen terapéutico de digoxina

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Justificación de la monitorización

Estrecho margen terapéutico (0,6-1,0 ng/ml)

No existe correlación dosis-respuesta

Difícil evaluación de eficacia terapéutica o toxicidad

Buena correlación niveles en plasma-tejidos

Aceptable correlación niveles en plasma-eficacia

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Variabilidad cinética interindividual

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Justificación de la monitorización

Estrecho margen terapéutico (0,6-1 ng/ml)

No existe correlación dosis-respuesta

Difícil evaluación de eficacia terapéutica o toxicidad

Buena correlación niveles en plasma-tejidos

Aceptable correlación niveles en plasma-eficacia

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Relación concentración-respuesta

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Relación concentración-respuesta

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Dosis

Indicaciones monitorización

Tiempo de muestreo

Duración del tratamiento

Situación clínica del paciente

Modificaciones en la función renal

Interacciones

Interferencias analíticas

Farmacodinamia

Monitorización de digoxina

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Frecuencia indicaciones monitorización digoxina (Honestam 2003)

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Indicaciones de la monitorización

Individualización posológica

1. Insuficiencia renal

2. Pacientes geriátricos

3. Interacciones medicamentosas

4. Hipotiroidismo/hipertiroidismo

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Indicaciones de la monitorización

1. Individualización posológica

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Indicaciones de la monitorización

1. Individualización posológica

1. Insuficiencia renal Toxicidad digoxina, incremento de Clcr de 1ml/min riesgo relativo de 0.93

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Indicaciones de la monitorización

1. Individualización posológica 2. Pacientes geriátricos

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Modificación de la farmacocinética con la edad

Ochs. 1978

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SOB

RED

OSI

FIC

AC

IÓN

(%)

Errores de prescripción en pacientes geriátricos

24%

47%

55%

8%

ANTI-H2 ANTIMICROBIANOS DIGOXINA ALOPURINOL

Medicina Interna - 1 mes: 217 pacientes. Hospital Universitario de Salamanca 2000

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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90(%)

Urgencias

M.I.

Cardiología

U.C.I.

Otros

Intoxicaciones digoxina prevenibles.

Hospital Universitario Salamanca. 2 año

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Indicaciones de la monitorización

1. Individualización posológica 3. Interacciones farmacocinéticas

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Interacciones farmacocinéticas con digoxina

Calvo MV, 1988

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Efecto de propafenona en aclaramiento de digoxina

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Ajuste posológico en interacción con digoxina

Calvo MV. 1988

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Efecto de antiarrítmicos en concentraciones de digoxina

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Interacción claritromicina-digoxina

PARAMETRO DIGOXINA DIGOXINA+CLARITRO

T1/2 (H) 67,6 (11,7) 85,7(13,5)

Vd (L) 292,4 (37,1) 228,6 (90,5)

Cl ( ml/min/Kg) 3,3 (0,9) 1,94 (0,71)

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3,534,61

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

p = 0,0001

Efecto de fenitoína en el aclaramiento de digoxina

(L/h)

DIGOXINA

DIGOXINA + FENITOINA

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Requerimientos de dosificación de digoxina

Dosis (mg/día)

Dosis estimada en presencia de fenitoína

Dosis poblacional

p =

0,00

01

0,4

0,3

0,2

0,1

0,5

p = 0,0001

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0

10

20

30

40

50

60

70

*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3

Porcentaje de pacientes

Distribución de las variantes alélicas del CYP2C9

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Influencia de las variantes 2C9*3 y 2C9*2 en la dosis de acenocumarol

Variable O.R.(**) I.C. 95%

CYP2C9*3 6.02 1-5 – 24.18

CYP2C9*2 2.7 1.1 – 6.58

(**) Riesgo de necesitar una dosis inferior cuando el paciente presenta la variante alélica correspondiente

Hermida J. et al. Bllod 2002, 99; 4237

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0.125

0.250

0.375

*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *1/*3

7

14

21

VARIANTE ALÉLICA DEL CYP2C9

Acenocumarol

Digoxina

Dosis individualizadas de digoxina y acenocumarol

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Monitorización digoxina en mujeres embarazadas

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Indicaciones de la monitorización

2. Pacientes de alto riesgo 1. Función renal no estable

2. Alteraciones electrolíticas Hipocaliemia, hipomagnesemia, hipercalcemia

3. Hipoxia

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Nivel sérico de K+ e intoxicación

Digoxina (ng/ml)

Po

tasi

o (

mM

/L)

Shapiro 1978

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Indicaciones de la monitorización

3. Respuesta subterapéutica 1. No mejora o empeora la situación clínica

2. Sospecha de incumplimiento 3. Síndrome de malabsorción

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Indicaciones de la monitorización

4. Sospecha de intoxicación 5. No se conoce el grado de digitalización 6. Retirada del tratamiento con digoxina

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0

10

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40

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60

70

80

90(%)

Urgencias

M.I.

Cardiología

U.C.I.

Otros

Intoxicaciones digoxina prevenibles

HUS

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Planteamiento de la monitorización

1. Selección del tiempo de muestreo

2. Selección de la técnica analítica

3. Interpretación de los resultados

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Planteamiento de la monitorización

1. Selección del tiempo de muestreo Desde inicio tratamiento Dentro del intervalo posológico Otros factores (hemodiálisis, heparina, ejercicio) Seguimiento niveles tóxicos Tratamiento con anticuerpos

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Distribución relativa de digoxina

Dosis:0,5 mg oral

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Relación concentración - respuesta

Dig

oxi

na

(ng/

ml)

Re

spu

est

a (%

máx

imo

)

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Co

ncen

tració

n d

igo

xin

a (

ng

/ml)

Horas que está el paciente sentado

Cmin

Efecto del ejercicio físico en la concentración de digoxina

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Planteamiento de la monitorización

2. Selección de la técnica analítica MEIA, FPIA, EMIT, HPLC Precisión, Exactitud Interferencias analíticas Metabolitos Otros medicamentos

Sustancias endógenas

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Envio como control de calidad

Envio como muestra

Resultados de concentración determinada de digoxina en una muestra con concentración real de 1,8 ng/ml

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Concentraciones de digoxina en IR

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Variabilidad analítica en las concentraciones de digoxina

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Efecto de la temperatura en la determinación de falsos positivos de digoxina en pacientes con IR. ( TDX)

Calvo MV.1994

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Interferencia de espironolactona en la determinación de digoxina

__050(20)Spiranolactone

dose (mg/day)

0.051 (*)0.125(0.05)0.107(0.02)Digoxin dose

(mg/day)

0.024 (**)11/94/16Male/Female

0.020 (**)1.1(0.4)1.6(1.1)Creatinine

(mg/dL)

0.049 (*)77.6(7.0)82.4(7.6)Age (years)

p VALUECONTROL GROUP

Mean (SD)

STUDY GROUP

Mean (SD)

__050(20)Spiranolactone

dose (mg/day)

0.051 (*)0.125(0.05)0.107(0.02)Digoxin dose

(mg/day)

0.024 (**)11/94/16Male/Female

0.020 (**)1.1(0.4)1.6(1.1)Creatinine

(mg/dL)

0.049 (*)77.6(7.0)82.4(7.6)Age (years)

p VALUECONTROL GROUP

Mean (SD)

STUDY GROUP

Mean (SD)

(*) Independent samples T-test

(**) Mann Whitney U- test. Calvo MV 2006

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CONCENTRACIÓN DE DIGOXINA M

ean

SD

C´s

(n

g/m

l)

GRUPO DE ESTUDIO

1.35(0.56) 1.27(0.55)

0

0.5

1

1.5

2

MEIA FPIA

GRUPO CONTROL

Co

nc.

med

ia d

e d

igo

xin

a (n

g/m

l)

p=0.07

1.45(0.68) 1.71(1.04)

0

0.5

1

1.5

2

MEIA FPIA

p=0.015

Efecto de la espironolactona en la concentración de Digoxina determinada por MEIA y FPIA

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Ther Drug Monit 2010;32:169–176

However, after more than 40 years, analytical interferences are still causing serious errors in digoxin TDM.

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Evaluation of Repercussions on Digoxin Dosing

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RESULTS. Evaluation of Repercussions on Digoxin Dosing

Discordantes: 30%

Discordantes: 43.5%

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Métodos de dosificación digoxina

1. Iniciación del tratamiento Posología habitual Peso dosificación: PCI + ( PCT-PCI) x 0,28 Ecuaciones poblacionales, Nomogramas (Clcr) 2. Reajuste de dosis

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Factores que modifican la respuesta a digoxina

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Dosificación inicial de digoxina

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Validación retrospectiva

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Validación prospectiva

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Ecuación HUGE_DIG

Nomograma dosificación digoxina en pacientes edad >70 años

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Digoxina en mujeres embarazadas

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Concentraciones digoxina y respuesta terapéutica

EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY,

2017. VOL. 10, NO. 8, 911–917

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Parametros farmacocinéticos digoxina embarazo

EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY,

2017. VOL. 10, NO. 8, 911–917

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Dosificación digoxina en mujeres embarazadas

EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY,

2017. VOL. 10, NO. 8, 911–917

Recomendaciones

Dosis choque

-0,5 mg/8h, 3 dosis

Dosis mantenimiento

- 0,5 mg/12 h

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Árbol de decisión para la dosificación

y monitorización de digoxina