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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Monitorización de Digoxina
María Victoria Calvo Hernández
Servicio de Farmacia
Hospital Universitario de Salamanca
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Digoxina. Desde 1785
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Efectos farmacológicos de digoxina
Inotropico positivo Cronotrópico negativo
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Descubrimiento efecto diurético. W. Withering 1785
Efecto inotrópico. 1970…
Elevada toxicidad, Nuevos medicamentos
Nuevo interés. 1980…
Beneficio en insuficiencia cardiaca, Monitorización
Reevaluación, resurgimiento. 1990….
Ensayos RADIANCE, DIG
Incremento mortalidad ?. 2000
Digoxina
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
"Based on our study, digoxin should be avoided in patients with AFib, particularly if symptoms can be
alleviated with other treatments," Lopes said. "We showed that starting digoxin was associated with increased
risk of death and sudden death, regardless of the presence of heart failure. Thus, based on our findings,
avoiding digoxin in patients with AFib—irrespective of the presence of heart failure—seems to be the right
approach." - See more at: http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2017/03/13/17/58/sun-1045-am-
aristotle-digoxin-and-mortality-in-afib-patients-with-and-without-hf-acc-2017#sthash.z5SOWgU1.dpuf
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Nearly 20 years after the digoxin in heart failure (DIG) trial showed that digoxin reduced
hospital admissions for heart failure by 28% with no effect on mortality, many clinicians
still see this drug as a last resort—reflected in guidelines that reserve it only for those
with severe or worsening heart failure when first and second line treatments have
failed.One reason might have been the numerous observational studies indicating the
potentially worrying trade-off that digoxin is associated with an increased risk of death.
The linked article by Ziff and colleagues (doi:10.1136/bmj.h4451), a meta-analysis of
digoxin treatment for heart failure or atrial fibrillation (or both), sheds light on the
discordant findings between randomised and observational studies.They show that the
mechanism of the association with mortality in observational studies is that clinicians
preferentially gave digoxin to sicker patients: when these patients died, there was
therefore a true but misleading association between death and digoxin. The paper paints
… http://www.bmj.com/content/351/bmj.h4662
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Problemas digoxina
Estrecho margen
terapéutico
Interacciones
No reduce mortalidad
Indicado en pacientes
debilitados
Efectos adversos
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Farmacocinética de digoxina
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Insuficiencia renal
Insuficiencia cardiaca Edades extremas
Hipocalemia
Alteraciones del tiroides
Interacciones farmacocinéticas
Factores que modifican la farmacocinética de digoxina
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
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Efecto de la insuficiencia cardiaca
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Efecto de la edad
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Efecto de la edad
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• Hipotiroidismo: Cl, Vd
• Hipertiroidismo: Cl, Vd
Alteraciones del tiroides
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Interacciones farmacocinéticas con digoxina
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Justificación de la monitorización
Estrecho margen terapéutico (0,6-1,0 ng/ml)
No existe correlación dosis-respuesta
Difícil evaluación de eficacia terapéutica o toxicidad
Buena correlación niveles en plasma-tejidos
Aceptable correlación niveles en plasma-eficacia
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Margen terapéutico de digoxina
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Justificación de la monitorización
Estrecho margen terapéutico (0,6-1,0 ng/ml)
No existe correlación dosis-respuesta
Difícil evaluación de eficacia terapéutica o toxicidad
Buena correlación niveles en plasma-tejidos
Aceptable correlación niveles en plasma-eficacia
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Variabilidad cinética interindividual
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Justificación de la monitorización
Estrecho margen terapéutico (0,6-1 ng/ml)
No existe correlación dosis-respuesta
Difícil evaluación de eficacia terapéutica o toxicidad
Buena correlación niveles en plasma-tejidos
Aceptable correlación niveles en plasma-eficacia
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Relación concentración-respuesta
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Relación concentración-respuesta
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Dosis
Indicaciones monitorización
Tiempo de muestreo
Duración del tratamiento
Situación clínica del paciente
Modificaciones en la función renal
Interacciones
Interferencias analíticas
Farmacodinamia
Monitorización de digoxina
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Frecuencia indicaciones monitorización digoxina (Honestam 2003)
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Indicaciones de la monitorización
Individualización posológica
1. Insuficiencia renal
2. Pacientes geriátricos
3. Interacciones medicamentosas
4. Hipotiroidismo/hipertiroidismo
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Indicaciones de la monitorización
1. Individualización posológica
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Indicaciones de la monitorización
1. Individualización posológica
1. Insuficiencia renal Toxicidad digoxina, incremento de Clcr de 1ml/min riesgo relativo de 0.93
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Indicaciones de la monitorización
1. Individualización posológica 2. Pacientes geriátricos
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Modificación de la farmacocinética con la edad
Ochs. 1978
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SOB
RED
OSI
FIC
AC
IÓN
(%)
Errores de prescripción en pacientes geriátricos
24%
47%
55%
8%
ANTI-H2 ANTIMICROBIANOS DIGOXINA ALOPURINOL
Medicina Interna - 1 mes: 217 pacientes. Hospital Universitario de Salamanca 2000
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90(%)
Urgencias
M.I.
Cardiología
U.C.I.
Otros
Intoxicaciones digoxina prevenibles.
Hospital Universitario Salamanca. 2 año
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Indicaciones de la monitorización
1. Individualización posológica 3. Interacciones farmacocinéticas
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Interacciones farmacocinéticas con digoxina
Calvo MV, 1988
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Efecto de propafenona en aclaramiento de digoxina
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Ajuste posológico en interacción con digoxina
Calvo MV. 1988
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Efecto de antiarrítmicos en concentraciones de digoxina
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Interacción claritromicina-digoxina
PARAMETRO DIGOXINA DIGOXINA+CLARITRO
T1/2 (H) 67,6 (11,7) 85,7(13,5)
Vd (L) 292,4 (37,1) 228,6 (90,5)
Cl ( ml/min/Kg) 3,3 (0,9) 1,94 (0,71)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
3,534,61
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
p = 0,0001
Efecto de fenitoína en el aclaramiento de digoxina
(L/h)
DIGOXINA
DIGOXINA + FENITOINA
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Requerimientos de dosificación de digoxina
Dosis (mg/día)
Dosis estimada en presencia de fenitoína
Dosis poblacional
p =
0,00
01
0,4
0,3
0,2
0,1
0,5
p = 0,0001
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
0
10
20
30
40
50
60
70
*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3
Porcentaje de pacientes
Distribución de las variantes alélicas del CYP2C9
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Influencia de las variantes 2C9*3 y 2C9*2 en la dosis de acenocumarol
Variable O.R.(**) I.C. 95%
CYP2C9*3 6.02 1-5 – 24.18
CYP2C9*2 2.7 1.1 – 6.58
(**) Riesgo de necesitar una dosis inferior cuando el paciente presenta la variante alélica correspondiente
Hermida J. et al. Bllod 2002, 99; 4237
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0.125
0.250
0.375
*1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *1/*3
7
14
21
VARIANTE ALÉLICA DEL CYP2C9
Acenocumarol
Digoxina
Dosis individualizadas de digoxina y acenocumarol
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Monitorización digoxina en mujeres embarazadas
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Indicaciones de la monitorización
2. Pacientes de alto riesgo 1. Función renal no estable
2. Alteraciones electrolíticas Hipocaliemia, hipomagnesemia, hipercalcemia
3. Hipoxia
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Nivel sérico de K+ e intoxicación
Digoxina (ng/ml)
Po
tasi
o (
mM
/L)
Shapiro 1978
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Indicaciones de la monitorización
3. Respuesta subterapéutica 1. No mejora o empeora la situación clínica
2. Sospecha de incumplimiento 3. Síndrome de malabsorción
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Indicaciones de la monitorización
4. Sospecha de intoxicación 5. No se conoce el grado de digitalización 6. Retirada del tratamiento con digoxina
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90(%)
Urgencias
M.I.
Cardiología
U.C.I.
Otros
Intoxicaciones digoxina prevenibles
HUS
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Planteamiento de la monitorización
1. Selección del tiempo de muestreo
2. Selección de la técnica analítica
3. Interpretación de los resultados
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Planteamiento de la monitorización
1. Selección del tiempo de muestreo Desde inicio tratamiento Dentro del intervalo posológico Otros factores (hemodiálisis, heparina, ejercicio) Seguimiento niveles tóxicos Tratamiento con anticuerpos
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Distribución relativa de digoxina
Dosis:0,5 mg oral
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Relación concentración - respuesta
Dig
oxi
na
(ng/
ml)
Re
spu
est
a (%
máx
imo
)
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Co
ncen
tració
n d
igo
xin
a (
ng
/ml)
Horas que está el paciente sentado
Cmin
Efecto del ejercicio físico en la concentración de digoxina
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Planteamiento de la monitorización
2. Selección de la técnica analítica MEIA, FPIA, EMIT, HPLC Precisión, Exactitud Interferencias analíticas Metabolitos Otros medicamentos
Sustancias endógenas
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Envio como control de calidad
Envio como muestra
Resultados de concentración determinada de digoxina en una muestra con concentración real de 1,8 ng/ml
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Concentraciones de digoxina en IR
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Variabilidad analítica en las concentraciones de digoxina
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Efecto de la temperatura en la determinación de falsos positivos de digoxina en pacientes con IR. ( TDX)
Calvo MV.1994
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Interferencia de espironolactona en la determinación de digoxina
__050(20)Spiranolactone
dose (mg/day)
0.051 (*)0.125(0.05)0.107(0.02)Digoxin dose
(mg/day)
0.024 (**)11/94/16Male/Female
0.020 (**)1.1(0.4)1.6(1.1)Creatinine
(mg/dL)
0.049 (*)77.6(7.0)82.4(7.6)Age (years)
p VALUECONTROL GROUP
Mean (SD)
STUDY GROUP
Mean (SD)
__050(20)Spiranolactone
dose (mg/day)
0.051 (*)0.125(0.05)0.107(0.02)Digoxin dose
(mg/day)
0.024 (**)11/94/16Male/Female
0.020 (**)1.1(0.4)1.6(1.1)Creatinine
(mg/dL)
0.049 (*)77.6(7.0)82.4(7.6)Age (years)
p VALUECONTROL GROUP
Mean (SD)
STUDY GROUP
Mean (SD)
(*) Independent samples T-test
(**) Mann Whitney U- test. Calvo MV 2006
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CONCENTRACIÓN DE DIGOXINA M
ean
SD
C´s
(n
g/m
l)
GRUPO DE ESTUDIO
1.35(0.56) 1.27(0.55)
0
0.5
1
1.5
2
MEIA FPIA
GRUPO CONTROL
Co
nc.
med
ia d
e d
igo
xin
a (n
g/m
l)
p=0.07
1.45(0.68) 1.71(1.04)
0
0.5
1
1.5
2
MEIA FPIA
p=0.015
Efecto de la espironolactona en la concentración de Digoxina determinada por MEIA y FPIA
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Ther Drug Monit 2010;32:169–176
However, after more than 40 years, analytical interferences are still causing serious errors in digoxin TDM.
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Evaluation of Repercussions on Digoxin Dosing
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RESULTS. Evaluation of Repercussions on Digoxin Dosing
Discordantes: 30%
Discordantes: 43.5%
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Métodos de dosificación digoxina
1. Iniciación del tratamiento Posología habitual Peso dosificación: PCI + ( PCT-PCI) x 0,28 Ecuaciones poblacionales, Nomogramas (Clcr) 2. Reajuste de dosis
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Factores que modifican la respuesta a digoxina
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Dosificación inicial de digoxina
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Validación retrospectiva
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Validación prospectiva
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Ecuación HUGE_DIG
Nomograma dosificación digoxina en pacientes edad >70 años
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Digoxina en mujeres embarazadas
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Concentraciones digoxina y respuesta terapéutica
EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY,
2017. VOL. 10, NO. 8, 911–917
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Parametros farmacocinéticos digoxina embarazo
EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY,
2017. VOL. 10, NO. 8, 911–917
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Dosificación digoxina en mujeres embarazadas
EXPERT REVIEW OF CLINICAL PHARMACOLOGY,
2017. VOL. 10, NO. 8, 911–917
Recomendaciones
Dosis choque
-0,5 mg/8h, 3 dosis
Dosis mantenimiento
- 0,5 mg/12 h
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Árbol de decisión para la dosificación
y monitorización de digoxina