lupus eritematoso sistemico, enfermedad mixta de tejido conjuntivo, sÍndrome sjogren

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Luis Mario Salazar Astrain

Historia Huam Manardus (1462-1536) úlceras de la pierna

que destruían las partes circundantes con estos términos:".. .como si un lobo hambriento se estuviera comiendo la carne que le rodea»

Manardus dijo: lesión cutánea que "devoraba" el exceso de sangre

EDAD MEDIA Rogerius XII – LUPUS

Móric Kaposi en 1872 reconoció las manifestaciones sistémicas

1894 se divulgo la eficacia del tratamiento con quininas

1948 – se descubrieron las células del LE

10 de Mayo de 2004

1981 – LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Definición

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica autoinmune sistémica caracterizada por la producción de autoanticuerpos y una diversidad de manifestaciones clínicas

Epidemiologia Mujeres en edad fértil [hasta 90%] Predominio femenino 9/1 Estados Unidos = 15-50 : 100 000 casos TODAS LAS EDADES AMBOS SEXOS TODOS LOS GRUPOS ÉTNICOS [mayor en

personas con descendencia africana] Mortalidad por:

o Infecciones en primera decada de la enfermedad o Afeccion renal

Etiopatogenia Hay factores genéticos y ambientales que

contribuyen a la pérdida de la tolerancia inmunológica

! DESCONOCIDA !

Factores GenéticosAlelos están

presentes de manera combinada

Interactúan con un

detonante ambiental apropiado

Fenotipo tipo Lupus +

La mayoría de los alelos asociados a LES están presentes en individuos sanos

PRINCIPAL FACTOR PARA DESARROLLAR LES !

Factores Hormonales

Estrógenos

Reducción de apoptosis de cel. Mononucleares

en sangre periférica

Reducción de niveles de TNF α

Activacion de celulas

dendriticas

Reducción del numero de colonas de

granulocitos y macrófagos

Estudios correlacionan embarazo,

menstruación y uso de

anticonceptivos orales con altas dosis de

estrógenos con actividad

de la enfermedad.

La prolactina es otra hormona asociada a LES. Altos niveles de prolactina han sido reportados en el 20% de los pacientes con LES.

ANDROGENOS

Bajos niveles de testosterona y altos

niveles de estrógenos en

hombres.

Bajos niveles de testosterona y de

dehidroepiandrosterona (DHEA) en

mujeres

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Factores Ambientales Toxicos: sílice desde 13 años antes al inicio de la

enfermedad Farmacos: Procainamida, hidralazina y

quinidina Infecciones virales: virus Epstein-Barr

o Estudio con y adultos jóvenes mostró que los anticuerpos anti VEB estaban presentes en el 99% de los casos y el DNA del virus, en el 100% de los pacientes con lupus

Luz UV: Es el factor ambiental más claramente asociado a LES, pues exacerba la enfermedad en muchos individuos.

Apoptosis de queratinocitos por daño directo sobre su ADN

Factores Inmunológicos

Disminución de la supresión de linfocitos supresores = Linfo. B producirán grandes cantidades de autoAc

Específicos (antifosfolipido) Inmunocomplejos (circulantes o “in situ”)

o Hipersensibilidad tipo III

Respuesta inflamatoria

Manifestaciones Clinicas

CLASIFICACIÓN DE LA NEFRITIS LÚPICA (INTERNATIONAL SOCIETY OF NEPHROLOGY

Y RENAL PATHOLOGY SOCIETY)

Clase I: nefritis lúpica con afección mínima del mesangio  Glomérulos normales en el examen con

microscopio de luz, pero depósitos inmunitarios en el mesangio en el examen con inmunofluorescencia

DIAGNÓSTICO 4 o mas criterios

Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos en >98% de los individuos durante el curso de la enfermedad

TRATAMIENTO

Manifestaciones leves

• AINES • Artralgias• Artritis • Mialgias• Fiebres• Astenia• Serositis

Manifestaciones cutáneas

• Fotoproteccion

• Corticoides tópicos

Manifestaciones graves

• Corticoides a dosis altas (1-2 mg/kg/día)• Afección

difusa del SNC

• GMN proliferativa

• Neumonitis, trombopenia, anemia hemolítica, etc.

HIDROXICLOROQUINA 400 mg/día• Lesion Retiniana

Ciclofosfamida • GMN proliferativa difusa• Evolucionan menos a insuficiencia renal

Azatiprina• Menos eficaz

Micofenolato• Alternativa en el tx de nefritis lupica • Inhibe proliferacion de linfocitos y

produccion de anticuerpos

Rituximab• Altamente efectivo en la

deplecion de cel. B

trasplante de citoblastos hemopoyéticos autólogos

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.

LUIS MARIO SALAZAR ASTRAIN

DEEFINICIÓN

Fue definida como una combinación de manifestaciones de lupus eritematoso

generalizado, esclerodermia y

polimiositis.

Las manifestaciones clínicas son:

Fenómeno de Raynaud

(85%)

Artritis o artralgia

Edema de las manos

Hipomotilidad esofágica

(80%)

Disminución de la

capacidad de difusión

pulmonar (80%)

Signos de miopatía

inflamatoria.

EPIDEMIOLOGÍA

El fenotipo HLA-DR4 es frecuente en estos pacientes y se han descrito casos de

asociación familiar.

Generalmente al final de la cuarta década de la vida.

Afecta sobre todo a las mujeres (80%).

FISIOPALOGÍA

La lesión más característica es la proliferación generalizada de la íntima de las arterias de mediano calibre. • Ocasionalmente se han encontrado lesiones

similares en las arterias de mayor calibre (coronarias, pulmonares, renales y aorta).

Esto contrasta con la ES, en la que la proliferación de la íntima se limita a las arterias de pequeño calibre.

Manifestaciones clinicas

El fenómeno de Raynaud es el síntoma más precoz hasta el mas grave.

Manifestaciones clinicas

Esclerodactilia, con tumefacción de los dedos (dedos "en salchicha") e hinchazón del dorso de las manos.

Manifestaciones musculoesqueléticas

La aparición de artralgias y artritis es muy frecuente (80%-90%)

Suelen ser simétricas y se afectan sobre todo las articulaciones interfalángicas proximales, las metacarpofalángicas, las muñecas y rodillas.

Pueden ser erosivas y deformantes.

Miositis, con alteraciones anatomo-patológicas similares a las encontradas en los pacientes con polimiositis.

Calcinosis cutis, ejemplo de lesiones erosivas.

Manifestaciones Pulmonares

En ocasiones puede aparecer pleuritis, alveolitis y fibrosis pulmonar difusa,

hipertensión pulmonar y endarteritis pulmonar

proliferativa.

Los pulmones se afectan en alrededor del 80% de

los pacientes.

Manifestaciones cardíacas

Alrededor del 20% de los pacientes desarrollan pericarditis

La aparición de alteraciones de la conducción cardiaca

miocarditis e insuficiencia cardiaca congestiva conlleva un mal pronóstico

ya que son las causas de muerte en muchos pacientes con esta enfermedad.

Manifestaciones digestivas

malabsorción por afectación del íleon, diverticulosis colónica y neumatosis quística intestinal.

dilatación de la segunda y tercera porción duodenales.

Las más habituales son pérdida del peristaltismo esofágico.

Las alteraciones en el tracto digestivo son similares a las de la Esclerosis Sistémica.

Laboratorio La velocidad de sedimentación globular (VSG) se eleva casi siempre en algún estadio de la enfermedad.

Alrededor del 75% de los pacientes presenta anemia

En los pacientes con afección del sistema nervioso central es frecuente la aparición de leucopenia.

También puede aparecer trombocitopenia, ocasionalmente grave, sobre todo en los niños.

Frecuentemente se detecta la presencia de hipergammaglobulinemia.

Serología

Estos anticuerpos están dirigidos contra epítopos existentes en una fosfoproteína de 68 kDal que sólo

se encuentra en la RNP y que contiene ARN nuclear pequeño

rico en ácido uridílico (U-snRNP).

Los marcadores serológicos característicos de esta enfermedad

son los anticuerpos anti-U1- RNP, que se detectan a títulos elevados.

Serología

También se detectan habitualmente

anticuerpos antinucleares (ANA)

con patrón moteado.

El factor reumatoide está presente en el 25% de los casos.

Además, pueden detectarse

inmunocomplejos circulantes, niveles

bajos de complemento y positividad de la

prueba de Coombs

Diagnóstico

Criterios Diagnósticos Alarcón, Segovia para EMTC• Criterio serológico: anticuerpo anti U1 RNP

positivo con un titulo de la hemaglutinación mayor de 1 : 1600

• Criterios clínicos: edema de manos, sinovitis, miositis, fenómeno de Raynaud acroesclerosis.

• Requerimientos: Serológico, al menos 3 características clínicas y la asociación de edema de manos, el fenómeno de R.

Tratamiento Tratamiento análogo al que reciben los

pacientes con LES, polimiositis o ES que presentan unas manifestaciones similares.

Prednisona, a una dosis inicial de 15 a 30 mg/día. • Manifestaciones inflamatorias como miositis, artritis, serositis, fiebre o tumefacción de las manos.

La artritis puede responder a la administración de AINES, • Crónica = Metotrexato (10-20 mg/semana) o antipalúdicos.

Manif. esclerodermiformes, como engrosamiento de la piel, esofagitis o

fenómeno de Raynaud. NO RESPONDEN al tx

esteroideo

El fenómeno de Raynaud suele controlarse con medidas locales, como la utilización de guantes. • A veces responde a

corticoides o• Antagonistas de los

canales del calcio (nifedipino 10-30 mg/día).

• Infusión intravenosa de prostaglandinas

La disfagia por hipomotilidad esofágica puede mejorar con corticoides, pero la respuesta no es constante. • Para tratar o prevenir la

esofagitis: metoclopramida (10 mg/8 h),

• Ranitidina (150-300 mg/día)

• Omeprazol (20 mg/día).

Las manifestaciones pulmonares:• Corticoides,

incluso en caso de enfermedad intersticial pulmonar o hipertensión pulmonar

La miocarditis responde a

dosis elevadas de corticoides y ciclofosfamida.

Síndrome de SjögrenLuis Mario Salazar Astrain.

Historia Las primeras descripciones de pacientes con

sequedad de mucosas se realizaron a finales del siglo XIX

Mickulicz en 1888, presentó el caso de un varón con tumefacción de las glándulas parótidas en relación con un infiltrado linfocítico.

Henrick Sjögren en 1933, describió a 19 mujeres con queratoconjuntivitis seca y sequedad bucal, siendo el primer autor que englobó estos hallazgos dentro de una enfermedad sistémica.

En 1960, se descubrieron los primeros autoAc implicados en el SS.

Definición El síndrome de Sjögren es una enfermedad

autoinmunitaria crónica y de avance lento caracterizada por Infiltración linfocítica de las glándulas exocrinas que acaba produciendo xerostomía y sequedad ocular.

Un tercio aproximadamente de los pacientes presenta además manifestaciones generales

Epidemiologia La enfermedad afecta fundamentalmente a

mujeres de mediana edad (proporción mujer-varón de 9:1),

Todas las edades, incluida la infancia. Sx. Sjögren primario de 0.5 a 1.0%. 30% de los px con enf. reumática de origen

inmunitario presenta un síndrome de Sjögren secundario

Etiopatogenia Se caracteriza por infiltración de linfocitos T en

las glándulas exocrinas e hiperreactividad del linfocito B

TEORÍAS Alteración del reconocimiento inmunitario:

por la presencia de factores intrínsecos (autoantígenos) o extrínsecos (infecciones virales)

Alteración de la respuesta: disfunción de linfo B y alteración de linfo T

Alteración de la respuesta inmune: Alteración de citoquinas con incremento en sangre periférica

Factores genéticos : halotipos HLA DR2, DR3, DRw52

Factores externos virales: Epstein Barr, Herpes Simple, citomegalovirus

Autoantígenos: ribonucleoproteinas y acuaporinas

Disfunción de linfo B: bandas B oligoclonales o monoclonales

Incremento del factor activador de células B(BAFF), también conocido como estimulador de linfocitos B(Blas), que incrementa la proliferación y la supervivencia de linfocitos B y produce mayor apoptosis y destrucción glandular.

Falla glandular causada por:

Inhibicion de

liberacion de

acetilcolina

Metabolismo

aumentado de

acetilcolina

Bloqueo de receptores muscarinic

os

Alteracion de la

produccion de NO

Alteracion de la

produccion de

Acuaporinas

Manifestaciones clínicas

Síntomas relacionados con la disminución de función de las glándulas lagrimales y salivales.

Glandulares

Extraglandular

es

Glandulares

Xeroftalmia:• Sequedad• Disminucion

del lagrimeo• Prurito• Fotofobia• Hiperemia de

conjuntiva

Xerostomia• Glándulas

salivares mayores y menores

• Disminución de flujo salival• Predispone a

Candidiasis, caries y enf. Periodontal

Tumefacción de glándulas salivales

Extraglandulares

Musculo-esqueléticas• Artralgias con o sin

artritis

Afección neuropsiquiátri

ca

Afección cutanea• Linfoma• Fenómeno de

Raynaud

Afección gastrointestinal y hepática• Gastritis atrófica• Anemia perniciosa

Afección Renal• Sindrome de

Fanconi

Afección Pulmonar• Disnea progresiva• Tos seca• Dolor pleurítico

Diagnóstico Alteraciones de laboratorio

o VSG en la mayoria de los pacientes (80 – 90%)o Proteina C Reactiva = NEGATIVAo Gammapatia monoclonal (70%)

• Debemos descartar proceso linfoproliferativoo Anemia 15 – 50%o Leucopenia 12 – 33%o PATRON DE SJÖGREN : VSG elevada, PCR negativa,

Hipergammaglobulinemia y FR positivo.

Alteraciones inmunológicaso Positividad de Ac

antinucleares > 80% (raynaud)

o FR elevado 50% de los px.

o Ac anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B (30-70% casos)

Determinación de afección glandular

o Estudio de función lagrimal• Test Schrimer• Tinción Rosa Bengala

o Estudio de las glándulas salivales• Gammagrafia parotídea• Sialometría• Sialografía

Tratamiento Xerostomia = sustitutivos de saliva y sialogogos

(bromexina, N-acetilcisteina)

Xeroftalmia= lagrimas artificiales (derivados de celulosa, derivados polvinilicos, polisacaridos)

Bibliografia Evelyn Silva. Inmunopatogenia del Lupus

Eritematoso Sistémico, Parte I: Factores Predisponentes y Eventos Iniciales. Rev. chil. reumatol. 2009; 25(3):108-113

Reumatología. MANUAL CTO DE MEDICINA INTERNA. 7ma Edición

HARRISON. PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA 17 EDICIÓN

Factores de riesgo relacionados con lupus eritematoso sistémico en población mexicana. salud pública de México/vol.44, no.3, mayo-junio de 2002

Bibliografía

Alfredo Mendoza Amatller.Enfermedad mixta del tejido conectivo

Diez Merrondo C, et al. Aspectos actuales del Síndrome de Sjögren: etiopatogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento. Semin Fund Esp Reumatol. 2010