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CURSO BÁSICO DE INMUNOLOGÍA E INMUNOTERAPIA Y CÁNCER

Luis Martinez Lostao

Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular

Instituto de Nanociencia de Aragón

Conceptos generales de la

inmunoterapia aplicada al cáncer

Cáncer: ¿ una enfermedad moderna ?

Cáncer de mama

Cáncer: ¿ una enfermedad moderna ?

Y

LOS

TRATAMIENTOS ??

Historia del tratamiento del cáncer

1500AC 460AC 25AC 130 1720 1850 1900 1940 1974 1990 1997 2001 2010

cáncer

Cirugía Radioterapia

Quimioterapia

Mecloretamina

(mostaza nitrogenada)

Tratamiento hormonal (ovario-pecho) (testiculo-prostata)

Inhibidores quinasas

War on cancer (1971-Today)

Se declaró el 23 de

diciembre de 1971 en el

National Cancer Act.

Un centro de investigación

en armas biológicas (Fort

Detrick, Maryland) se

convirtió en el Frederick

Cancer Research Center.

Aumentaron el presupuesto

a 100.000.000$.

¿Por qué?

• El cáncer es la segunda causa de muerte en Estados Unidos.

• Roosevelt war on polio (Salk vaccine), Kenedy man on the moon, Nixon cure of cancer.

Are we winning ??

War on cancer (1971-Today)

Are we winning ??

Sistema

Inmunológico

Sistema

Inmunológico

Sistema

Inmunológico

¿ Sólo nos defiende frente a agentes dañinos

externos ?

¡¡ No !! También nos defiende frente a agentes dañinos

internos

CANCER

Relación entre sistema inmune y cáncer

Paul Ehrlich

(1854-1915)

Frank M. Burnet

(1899-1985)

Lewis Thomas

(1913-1993)

L. Thomas: teorizó que los organismos suficientemente complejos y de larga vida a estar ésta amenazada por el cáncer deben poseer mecanismos capaces de proteger contra los tumores.

F. M. Burnet: postuló que los antígenos tumorales específicos podrían provocar una reacción inmunológica eficaz que eliminaría los cánceres en desarrollo.

P. Ehrlich: Hipotetizó que el sistema inmunitario reprime el crecimiento de los carcinomas que de lo contrario ocurriría con mucha frecuencia.

INMUNOVIGILANCIA

ANTITUMORAL

Relación entre sistema inmune y cáncer

R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth. Science. 2011.

El 5% de los pacientes con inmunodeficiencias congénitas desarrollan cáncer (frecuencia

200 veces superior a la población normal).

Pacientes trasplantados sometidos a inmunosupresión de manera crónica desarrollan

cáncer con una frecuencia 80 veces superior a la población normal.

Pacientes con infección por VIH presentan alta incidencia de ciertos tumores.

…

Mecanismo propuesto para la

inmunidad antitumoral natural

G.P. Dunn, et. al. Nature Immunol, 2002.

(CXCL10) (CXCL9)

(CXCL11)

Relación entre sistema inmune y cáncer

inmunoedición del cáncer

(“cancer immunoediting”)

R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth. Science. 2011.

Relación entre sistema inmune y cáncer

El sistema inmune en su

intento de eliminar el cáncer

puede “seleccionar” las

células menos inmunogénicas

(y generalmente más malignas)

y promover de una manera

involuntaria la progresión del

cáncer

Historia del tratamiento del cáncer

Inmunoterapia

Willian B. Coley (1862-1936) Toxina de Coley

Coley W.B. Ann. Surg.

1891;14:199–220.

Coley W.B. Proc. R. Soc. Med.

1909:3(Surg.Sect.):1-48.

Paciente con sarcoma de células redondas en mandíbula y metástasis abdominales

…tras 63 inyecciones de la “Toxina de de Coley”

3 pacientes con sarcomas óseos tratados mediante administración repetida de Streptococcus pyogenes.

2 pacientes mueren por infección durante el tratamiento. En todos se observó reducción del tumor.

Inmunoterapia

Estrategias de tratamiento para

reponer o estimular

el sistema inmune frente al cáncer

Inmunoterapia: tipos

1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores

(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e

independiente de la situación del sistema inmune del paciente

Anticuerpo monoclonales

Inmunoterapia adoptiva

LAK (“Lymphokine Activated Killers”)

TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)

CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)

2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para

favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. Requiere que el paciente sea

inmunocompetente

No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2

Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente

Inmunoterapia: tipos

1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores

(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e

independiente de la situación del sistema inmune del paciente

Anticuerpos monoclonales

Inmunoterapia adoptiva

LAK (“Lymphokine Activated Killers”)

TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)

CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)

2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para

favorecer una respuesta efectiva frente al tumor

No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2

Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente

Estrategias de tratamiento para

reponer o estimular

el sistema inmune frente al cáncer

Anticuerpos monoclonales: inmunoterapia pasiva

Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013

Anti-CD20 +111In

Anti-CD20+131I

Anti-CD33+caliqueamicina

Anti-CD30+auristatin E

Anticuerpos monoclonales: inmunoterapia pasiva

Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013

Anti-CD20 +111In

Anti-CD20+131I

Anti-CD33+caliqueamicina LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

EN SU MAYORIA ESTÁN DIRIGIDOS

CONTRA ANTÍGENOS TUMORALES

(MOLÉCULAS QUE O BIEN SE EXPRESAN SÓLO EN CÉLULAS TUMORALES

O BIEN ESTÁ AUMENTADA SU EXPRESIÓN EN CÉLULAS TUMORALES)

Anticuerpos monoclonales: tipos

ANTICUERPOS MURINOS

Toda la molécula del anticuerpo procede del ratón.

ANTICUERPOS QUIMÉRICOS

En este tipo de anticuerpos las regiones variables proceden de ratón y las regiones constantes son humanas.

Se construyen mediante técnicas de ingeniería genética.

ANTICUERPOS HUMANIZADOS

En estos anticuerpos solamente las regiones CDR de las partes variables de los anticuerpos proceden de ratón siendo el resto del anticuerpo de origen humano.

ANTICUERPOS HUMANOS

Estos anticuerpos son en su totalidad de origen humano, reduciendo así el riesgo de producir una respuesta inmune.

“-MOMAB" “-XIMAB" “-ZUMAB" “-MUMAB"

Anticuerpo monoclonal bi-específico

Inmunoconjugados con toxinas o con agentes quimioterapéuticos

Inmunoconjugados con radioisótopos

- Anti-Her/Neu+emtasine (Trastuzumab emtansine) - Anti-CD30 + auristatin E (Brentuximab vedotin)

Linfocito T

Célula tumoral

- Anti-CD20+ 111In (Ibritumomab tiuxetan) - Anti-CD20+ 131I (131I-Tositumomab)

- Anti-CD3+ Anti-EpCAM (Catumaxomab) - Anti-CD3+ Anti-CD19 (Blinatumomab)

Anticuerpos monoclonales: tipos

Mecanismos de acción antitumoral de mAbs

Opsonización y lisis

mediada por complemento

Muerte celular por apoptosis

- Anti Her/Neu contra tumores mamarios

- Anti-CD20 (rituximab) contra linfomas no-Hodgkin’s

- Anti-CD53 (CAMPATH) contra leucemias T

Célula tumoral

ADCC (Antibody-Dependent Cell Cytotxicity)

mediada por macrófagos y células NK

M/NK FcR

C1

Anticuerpos monoclonales: mecanismo de acción

Anticuerpos monoclonales: inmunogenicidad

USO TERAPÉUTICO DE LOS

ANTICUERPOS MONOCLONALES

NO COMPLETAMENTE HUMANOS

PRINCIPAL PROBLEMA !!!

INMUNOGENICIDAD

Generación de anticuerpos humanos

anti-anticuerpos monoclonales

EFICACIA TERAPÉUTICA

MUERTE O INIACTIVACION

DEL LINFOCITO T (falta de respuesta frente al tumor)

Immune check-points

Anticuerpos monoclonales: Mecanismo de acción

MUERTE O INIACTIVACION

DEL LINFOCITO T (falta de respuesta frente al tumor)

LINFOCITO T

SIGUE ACTIVO

FRENTE AL TUMOR

Célula tumoral Linfocito T

Anticuerpos que bloquean la señal “bloqueante” que el tumor usa para evitar la respuesta del sistema inmune

CTLA-4 CD80/86

PDL-1 PD-1

CD80/86

PDL-1

Nivolumab (anti-PD-1 moAb):

Ipililumab (anti-CTLA-4 moAb):

CTLA-4

PD-1

Steven A. Rosenberg

(1940)

Inmunoterapia adoptiva: inmunoterapia pasiva

LAKs:“Lymphokine Activated Killers” TIL s: Tumor Inflitrating Lymphocytes”

¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!

A. J Lankester et. al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014.

Chimeric Antigen Receptor: inmunoterapia pasiva

Inmunoterapia: tipos

1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores

(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e

independiente de la situación del sistema inmune del paciente

Anticuerpo monoclonales

Inmunoterapia adoptiva

LAK (“Lymphokine Activated Killers”)

TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)

CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)

2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para

favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. Requiere que el paciente sea

inmunocompetente

No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2

Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente

Estrategias de tratamiento para

reponer o estimular

el sistema inmune frente al cáncer

William B. Coley

(1862-1936)

o Promueve una respuesta inflamatoria que atrae células inflamatorias (leucocitos, macrófagos) en

primer lugar y luego células mononucleares (linfocitos T CD4 y CD8, células NK y linfocitos B).

o Se modifica el entorno intravesical de citocinas hacia una respuesta Th1 (IFN-, IL-12, TNF-).

BCG: inmunoterapia activa no específica

Immu-Cyst BCG Inmunoterapéutico

MECANISMO DE ACCION

o Es un modificador de la respuesta biológica.

o No posee efecto antitumoral directo.

o Requiere que el paciente sea inmunocompetente.

Bacilo de Calmette-Guerin

¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!

VACUNAS INFECCIOSAS

VACUNAS NEOPLASICAS

Antígeno conocido no siempre

Inmunogenicidad alta normalmente baja

Finalidad preventiva terapéutica

VACUNAS NEOPLASICAS: inmunoterapia activa específica

Gardasil: HPV tipos 6, 11, 16 y 18

Cervarix: HPV tipos 16 y 18

Harald Zur Hausen

(Nobel de Medicina 2008)

HPV

1

3 4

Compendio iconográfico de inmunología. M. Labrador, L. Martinez Lostao. 1ª Ed.

VACUNAS NEOPLASICAS: inmunoterapia activa específica

¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!

2

CELULA TUMORAL

antígeno

antígeno

antígeno

sintético

antígeno antígeno

antígeno

antígeno

Células dendríticas: inmunoterapia activa específica

Células tumorales del paciente DCs inmaduras del paciente

Señales de maduración

DCs maduras presentando antígenos

tumorales en MHC-II y MHC-I

MUERTE CELULAR

1Elución

de péptidos 2

3IL-2

4LinfocitoTh

LinfocitoTh Linfocito

CD8+ naiveCTL

CTL

Célula tumoral

CTL

5 6

¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!

Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013

Proteína de fusión PA2024:

PAP: Fosfatasa Ácida Prostática

GM-CSF: Factor estimulador de

colonias granulocitos y monocitos

Sipuleucel-T: inmunoterapia activa específica

Immu-Cyst BCG Inmunoterapéutico

“El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología,

que la inmunología por el cáncer”

(un inmunólogo clínico)