lipoproteínas plasmáticas de alto densidad tthdl-colesterol · transporte de colesterol desde los...
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CONFERENCIA CLlNICO-FARMACOLOGICA
Lipoproteínas Plasmáticasde alto densidadttHDL-Colesterol11
Karl Schosinsky *Gennan F. Sáenz R. *Eliécer Valenciano V. *
1. Revisión sobre sus interrelaciones lipoproteicas, metabolismo y papel antiaterogénico.
INTRODUCCIONEn la actualidad los estudios de los 1ípidos
plasmáticos no se circunscriben únicamentehacia la detenninación cuantitativa del colesterol y de los triglicéridos (TG). Avancestecnológicos evidentes en la úl tima década,permiten ahora la cuantificación de loscomplejos macromoleculares que median enla absorción, transporte y metabolismo de los1ípidos sangu íneos, es decir, de las lipoproteínas. Las cuatro familias más importantesde estas últimas son los quilomicrones (ricosen triglicéridos exógenos), las LDL o debaja densidad -betalipoproteínas- (ricas enésteres de colesterol), las VLDL o de muybaja densidad -prebetalipoproteínas- (ricasen TG endógenos), y las HDL o de muy altadensidad -a1fa-lipoproteínas- (ricas enapoproteínas). La llamada lipoproteína dedensidad intermedia (IDL) es un productointermedio en la vía catabólica de la VLDLhacia LDL. Las características más relevantesde las familias Iipoprotéicas se indican en elcuadro 1.
Estructuralmente, las Iipoproteínas sepuede diferenciar básicamente en dos clases,las que contienen fundamentalmente
*Departamento de Análisis Clínicos, Facultad deMicrobiología, Hospital San Juan de Dios.
Apoproteína-B (apo-B) como serían losquilomicrones, VLDL, IDL y LDL, Y las que?poseen apolipoproteína A (apo-A) comounidad estructural básica, tal es el caso de lasHDL. Sin embargo, funcionalmente, laslipoproteínas están dinámicamente interrelacionadas, en especial por el intercambio y lainteracción de sus constituyentes apoproteicos (63).
La función mayor de las lipoproteínas esbásicamente el transporte de los ácidos grasosde cadena larga (como TG) y del colesterol(como ésteres de colesterol). Estos doslípidos no polares son transportados en el"core" de las 4 principales lipoproteínasplasmáticas (29).
Recientemente se ha tratado de individua·lizar el papel de cada una de las Iipoproteínasen cuanto se refiere a su carácter aterogénico,toda vez que se cree que la concentraciónindividual de cada una de ellas indicaría unamayor importancia clínica que la simplecuantificación de colesterol o de TG. Porotra parte cada día se considera más el importante papel de las apoproteínas en el transporte y metabolismo de las lipoproteínas(38,57), por lo que la tecnología analíticanos llevará en breve a poder cuantificarlas.En el cuadro 2 se puede apreciar la concentración de las diferentes apoproteínas en lasIipoproteínas humanas, y en el 3, algunosaspectos metabólicos de las mismas. Estasconsideraciones han provocado que en laactualidad se sepa más acerca de los pará-
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metros de los lípidos sanguíneos -y porende de las lipoproteínas-, a los cuales se lesdebe poner especial hincapié a la hora deevaluar en particular la enfennedad de lascoronarias. La interrogante -todavíavigente- del problema, es qué podemosaprender con la medición de cada una de laslipoproteínas del plasma que el colesteroly los TC no nos puedan decir (26). Desdehace varias décadas se viene señalando, en laliteratura médica mundial, al colesterol total,o en su defecto, a las LDL, como un factorde riesgo importante en el desarrollo deenfermedad coronaria isquémica (ECI), yestudios muy serios al respecto respaldan talevidencia (6,8,18,33,34,36,41,51,58). Concarácter ilustrativo, en la figura 1 se indicanlos varios factores que se hallan involucradosen la aterosclerosis. El papel aterogénico delas VLDL y los :¡uilomicrones es limitado,no tanto así los remanentes metabólicos deambas, que sí pueden serlo potencialmente,como sería la producción de niveles aumentados de IDL y LDL como resultado en partedel catabolismo de las VLDL. Quiere decirentonces, que excepto por los quilomicrones,los cuales contienen pocos ésteres de colesterol y apo-B, todas las lipoproteínas plasmáticas que contienen estos dos componentes en grado importante, son potencialmente aterogénicas, a pesar de que se desconozca en el hombre las bases fisiopatológicasque hacen precisamente aterogénicas a laslipoproteínas ricas en ésteres de colesterol yen apo-B, vale decir las LDL y los productosremanentes, en particular, de las VLDL (29).Al margen de estas considera<.:iones inicialessobre el metabolismo de las lipoproteínas,recientemente las HDL o alfa-lipoproteínasparecen tener una relación negativa o inversapara con el riesgo de ECI, en el sentido de queentre menor sea su concentración, en ténninos de su contenido en colesterol (HDL-C),mayor el riesgo de tal enfennedad. La literatura al respecto es convincente (4,12,25,35,43,44,45,51,62,63). Las HDL captan elcolesterol de las células del organismo y lomantienen en circulación para ser transportado al hígado. La excreción del colesterol,por esta vía, disminuye la posibilidad dedesarrollo de la ECI, por lo que a mayorconcentración de las HDL se hará más efectivo este mecanismo de protección (43).Pareciera también, que las HDL bloquean
la deposición tisular del colesterol por partede las LDL, de manera que actúan en ambossentidos en la protección anti-aterosclerótica(10). Cordon et al. (25) han demostrado quetanto en hombres como en mujeres sobre los50 años de edad, las HDL-C tienen la relaciónpositiva más fuerte con respecto a ECI. Alternativamente, es posible que la medición delas apo-HDL (fundamentalmente las apo-A)lleguen a ser un mejor indicador de riesgo(63). Esta particular relación en donde altosniveles de una lipoproteína parecen serprotectores contra ECI puede ser una de lasrazones para que a las HDL se les pusierapoca atención por parte de los investigadoresque habían venido abordando tan importante problema de salud pública.
Considerando los autores que debemostener un mejor conocimiento de las HDL ennuestro medio, nos hemos propuesto presentar en tres entregas la modesta investigaciónque en este sentido hemos venido realizando.En la presente comunicación nos circunscribimos al metabolismo y a la fisiología de lasHDL-C y a sus interrelaciones con otraslipoproteínas. Los dos siguientes trabajosversarán, por un lado, sobre metodologíaanalítica para una rápida y exacta cuantifi·cación de las HDL-C y, un último, sobre loshallazgos de la misma en diferentes condiciones el ínicas.
METABOUSMO DE LAS HDL Y SUSINTERRELACIONES CON OTRAS UPOPROTEINAS
El colesterol existe en el organismo enforma libre y esterificada y solamente el noesterificado puede intercambiarse fácilmenteentre los tejidos y las lipoproteínas plasmá·ticas (21). Es bien sabido que las fuen tes delcolesterol del organismo provienen de 2orígenes, la dieta y la síntesis, y de que lasalteraciones en el metabolismo del colesterolson más dependientes de variaciones en susíntesis que de su absorción (6). Por otraparte el colesterol se sintetiza en todos lostejidos, pero son el hígado y el intestino losque muestran mayor actividad, siendo transportado en el plasma por las lipoproteínas(especialmente en las LDL), y solamenteestos órganos sintetizan las lipoproteínascapaces de transportarlo fuera de las células(56). Parte del colesterol de la dieta es solubi\izado por micelas de sales biliares, absor-
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bido, esterificado y transportado por lalinfa como quilomicrones (28). Cuandoéstos alcanzan los tejidos periféricos lamayoría de los TG, algunos fosfolípidosy apo-C son hidrolizados dando origen a unapartícula rica en colesterol (50), la cual, esrápidamente captada por el hígado (5,13,46,52) Y en este proceso la apo-C estransferida a las HDL (15).
Las VLDL, pobres en colesterol, sonsintetizadas en el retículo endoplásmicoliso, siendo luego estas partículas transportadas al aparato de Golgi de las célulashepáticas y secretadas al plasma por pinocitosis inversa (15). Circulan a los tejidosperiféricos, donde algunos TG, fosfolípidosy apo-C son removidos por la lipasa plasmática de las lipoproteínas (LPL), originándose partículas esféricas de menor tamañodenominadas IDL (46), siendo la apo-Ctransferida a otras lipoproteínas, preferentemente a las HDL (15). Durante lacirculación, las VLDLy las IDL fijan parte decolesterol libre que es posteriormente esterificado por la acción de la lecitin-colesterolaciltransferasa (LCAT) (21), de manera quelas VLDL y las IDL adquirirán mayor cantidad de ésteres de colesterol conformecirculan. Las IDL son captadas por elhígado y transformadas en parte en unapartícula más pequeña rica en ésteres decolesterol denominada LDL (53). Estasúltimas discurren por los tejidos suministrando colesterol a todo el organismo, graciasa que muchas células poseen receptores paraellas, fijándose éstas a la superficie de lascélulas en donde ingresan por endocitosis,siendo catabolizadas en su interior por enzimas lisosómicas, dando origen a colesterollibre que se utilizará --entre otras cosas- enla estructura de membranas (9,23). Por otraparte, los tejidos sintetizan colesterol a travésdel mecanismo microsómico-endoplásmico,especialmente cuando hay deprivación exógena de aquél (53). De esta manera, el organismo posee un sistema dual de suplementode colesterol que asegura un nivel adecuadodel mismo a nivel celular.
En 1968, GLOMSET (21) sugirió que eltransporte de colesterol desde los tejidosperiféricos al hígado -para su subsecuentemetabolismo y excreción-, podría ser función de las lipoproteínas de alta densidad.Posteriormente MILLER y MILLER (43)
presentaron nueva evidencia acerca de laregulación de las HDL, llamando la atenciónacerca de la asociación de niveles bajos deHDL-C con el cuadro clínico de ECI, sugiriéndose que una reducción de la concentración de las HDL-C puede perturbar el aclaramiento normal del colesterol de las paredesarteriales y, por lo tanto, acelerar el desarrollode la aterosclerosis. En la enfermedad deTangier, en la cual prácticamente hay ausencia de HDL, el colesterol se acumula en muchos tejidos, incluyendo las paredes de losvasos sanguíneos (19). Se ha sugerido que eldesarrollo de la aterosclerosis podría ser prevenida si se incrementaran los niveles de HDL,ya que ello facilitaría la depuración del colesterol de las paredes arteriales, medida tal vezmás eficaz que los protocolos convencionalesque intentan la reducción del colesterolplasmático (43).
La baja incidencia de ECI en los esquimalesde Groenlandia, a despecho de altos nivelesde las LDL, da consistencia al papel protector que ofrecen los altos niveles de las HDL(3). Estos hallazgos se han visto tambiénsoportados por el efecto diferente del clofibrato y de la colesteramina en pacientes conhipercolesterolemia familiar. Se sabe que lacolesteramina y resinas semejantes sonusualmente más potentes que el clofibratoen la reducción del colesterol plasmático yde las LDL (37). En tales pacientes elúltimo producto es más efectivo en la movilización y remoción del pool tisular del colesterol (24), ya que el clofibrato y el ácidonicotínico tienen la propiedad de incrementar las HDL, más no la colesteramina (32).
Varios investigadores han sugerido que lasHDL o sus precursores discoidales se producen en el hígado y en el intestino, siendo losprecursores directamente secretados alplasma, así como también los que se derivande los componentes de la superficie de losquilomicrones y las VLDL, durante su delipidación en los tejidos periféricos (62). Quieredecir entonces que las HDL están en uncontinuo intercambio en la circulación,y un constante intercambio de proteínas(especialmente apo-C) ocurre entre las HDLy las recién formadas VLDL. Por otra parte,un intercambio de colesterol libre y de fosfo1ípidos ocurre aparentemente entre laspartículas de HDL y los tejidos, generándoseésteres de colesterol dentro de esta lipopro-
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en términos generales, la siguiente reacción(35):
El HDL2 es la principal sub fracción queemerge como un segundo remanente en elcatabolismo de las VLDL, asumiéndose queentre mayor actividad LPL se producirámayor cantidad de HDL2 , por 10 que se hasugerido que la antiaterogenicidad de lasHDL sería en realidad un reflejo de la antiaterogenicidad de la actividad de la LPL (35).
La estrecha relación entre la concentración de las HDL y el metabolismo de lasVLDL se ha obtenido por la observación debajos niveles de HDL en pacientes con elevadas concentraciones de las VLDL (78). Lacorrelación también se presenta en sujetosadultos sanos (43). Además cambios recí·procos entre las VLDL y HDL son inducidospor diferentes factores tales como la dietarica en carbohidratos, reducción de peso,ejercicio y c1ofibrato (65). Toda vez que laconcentración de VLDL está determinadapor la razón entre el grado de su secreciónhepática y su remoción periférica, cualquierdisminución de las HDL que se acompañe deun incremento en la concentración de lasVLDL debe estar ligado ya sea a un incre·mento en la síntesis y secreción de las VLDLo a una disminución en su catabolismo;inversamente altos niveles de HDL podríanresultar de una baja producción de VLDL ode un alto grado de su catabolismo (43). Entodo caso, se cree que la concentración de lasHDL-C es más dependiente del grado decatabolismo de las VLDL que de la concen·tración de éstas por sí mismas (48). Esteconcepto se halla soportado por el hallazgode concentración muy bajas de HDL en casosde deficiencia de la LPL tal y como se observa en los tipos l y V de hiperlipoproteinemias(48).
El tratar de incrementar los niveles de lasHDL, en opinión de KINNUMEN (35), sólodebe imponerse como criterio médico cuandose crea que los bajos niveles de las mismassean debidos a baja actividad de la LPL. Enopinión del autor, solamente la actividadfísica, un consumo moderado de alcohol yciertas drogas hipolipémicas llenan tal presun-
teína a través de la acción de la LCAT (16,29,62). Morfo1ógicamente las HDL son agregados globulares muy pequeños de lípidosy proteínas que circulan en los plasmaslinfático y sanguíneo (17). Aproximadamente el 90"10 por peso de la proteína de lasHDL humana está constituida por la apo-Aly AH, prevaleciendo sustancialmente el tipoAl, el cual, por otra parte, posee el mayorpeso molecular (62). Los principales lípidosde las HDL son ésteres de colesterol, colesterol, fosfolípidos y lecitina como fosfolípido predominante. Al igual de lo quesucede con otras lipoproteínas, la propiedaddetergente de las apoproteínas hace posiblela solubilidad de los componentes lipídicosde esa macromolécula lipoprotéica en unmedio acuoso, en donde los fosfolípidos y elcolesterol libre forman un sistema estructurallamelar de doble capa. Si bien es cierto quelas apo-A disuelven fosfolípidos y colesterol,ellas no solubilizan ésteres de colesterol porla incorporación de estas moléculas insolubles a las HDL debe hacerse a través de laacción de la LCAT (62), la cual requiereap o -Al como cofactor, catalizándose lasiguiente reacción:
Lecitina + Colesterol apo-Al
Ester-Colesterol + Lisolecitina
Los pacientes que presentan ausencia deLCAT no tienen ésteres de colesterol y susHDL· son de forma discoidal (17,49), muysemejante a la que se produce in vitro cuandose incuba apo-HDL más lecitina y colesterol,revertiéndose a la forma normal globularo esférica cuando al tubo de prueba se añadeplasma normal o LCAT purificada, factoresque promueven la producción de ésteres decolesterol dentro de la partícula con elsiguiente cambio estructural.
Loe quilomicrones y las VLDL son parcialmente degradados en el músculo esquelético,en el tejido adiposo y en otros tejidos por laLPL una enzima del endotelio capilar (62).
Toda vez que las HDL se pueden estruc·'turar como resultado de la lipolisis de familiaslipaproteicas ricas en TG (quilomicrones yVLDL), su síntesis probablemente se halleacelerada cuando al incrementarse el flujo deéstas se asocia una actividad normal o incrementada de la LPL. Esta enzima cataboliza,
VLDL + HDL3
LDL + HDL2
LPL
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ción. Los factores que se conocen queinfluencian los niveles de las HDL plasmáticas (como colesterol o apoproteínas) sepueden observar en el cuadro 4. La influencia del etanol sobre las lipoproteínasplasmáticas es un hecho bien documentadoa pesar de que existe una extrema variaciónindividual en la susceptibilidad hacia lalipemia inducida por dicho alcohol. Lahipertrigliceridemia inducida por el etanol,algunas veces disminuye completamentecuando se priva del mismo, pero es más amenudo frecuente revelar una hipertrigliceridemia primaria de fondo (14), por otro ladose observa aumento de la concentración delas HDL luego de la ingesta de alcohol (7,11,40,48,64), Y elevaciones importantes son laregla en pacientes admitidos al hospitalluego de un agudo abuso de etanol (31),las cuales luego disminuyen en 1-4 semanas.Experimentalmente en sujetos normales seha visto que la respuesta al alcohol eleva enun 30% los niveles de HDL, fenómeno quese desarrolla más tarde en relación al incremento de las VLDL, lográndose el picomáximo de concentración unas 3 semanasdespués de los valores más altos que seobservan en las VLDL (4). No obstante hayevidencias a través de dos estudios hechos enindividuos aparentemente sanos, que unaingesta relativamente modesta de alcohol,puede influenciar la concentración de lasHDL (11,39), Y de que existe una relaciónrecíproca evidente entre el consumo estimado de alcohol y los niveles de HDL,independientemente de otras variables comopeso, sexo y niveles de la VLDL (40). Elejercicio provoca un incremento de la extracción de TG a partir de los quilomicrones,también de la Iipasa, y por ende las HDL.En una investigación realizada por STREJA yMYMIN (59) en la que sometieron a ejerciciomoderado a pacientes sedentarios de edadmedia con ECI, se pudo demostrar elevaciones moderadas de las HDL-e, así comodisminuciones también moderadas de lainsulinemia, ocurriendo estos importantescambios bioquímicos en ausencia de variaciones en la dieta, hábito de fumado, adiposidad o concentración de TG plasmáticos. Encuanto a hepatopatías se reporta (16)ausencia de las HDL en la obstrucción biliar,baja concentración en el fallo hepatocelular,baja o ausente en la hepatitis infecciosa, y
normal en la hepatitis colangiolítica. Mayores detalles sobre las variaciones Iipoproteicasen las enfermedades hepáticas pueden oonsul·tarse en el trabajo de Marten (42). Al estimular la insulina a la LPL los pacientes diabéticos que reciben una terapia adecuada de insulina deberían mostrar una elevada actividadde la lipasa y niveles mayores de HDL encomparación con aquellos pacientes quereciben dosis inadecuadas de la hormona(62). Por otra parte un catabolismo defectuoso o inapropiado de las Iipoproteínas ricasen TG puede onginar un bloqueo parcial enla formación de HDL. Estas anormalidadesse observan en pacientes hipertrigliceridémicos por deficiencia congénita de la LPL(20) y en urémicos deficientes en Iipasahepática (47), en los que la acumulación detriglicéridos refleja un catabolismo defectuoso de las lipoproteínas ricas en losmismos, asociado ello a bajos niveles de HDL.pequeñas micelas discoidales solubles de salesbiliares con lecitina (1 ,54), posiblementesecretadas directamente eI1 el canalículobiliar (55). Precisamente un desbalance en larelación entre el colesterol y las sales biliaresy/o lecitina da como resultado una cantidadrelativamente excesiva de colesterol libresecretado en la bilis, pudiendo ese excesode colesterol precipitar y formar cálculosbiliares (I,55).
El sistema de las HDL juega un papel muyimportante en la remoción del colesteroltisular (10,22,30,48,49). Las apoproteínasde las HDL, particularmente la Al, por elcarácter anfifílico, tienen la propiedad, aligual que las sales biliares, de formar micelassolubles discoidales en presencia de lecitina(60), por lo que el colesterol libre de lasmembranas tisulares se incorpora fácilmentea estas micelas. Posteriormente la LCATconvierte las micelas discoidales en micelasesféricas al actuar la enzima sobre la lecitinay colesterol, formando lisolecitina y ésteresde colesterol. La lisolecitina es removida dela partícula en presencia de albúmina y losésteres de colesterol se incorporarán en laparte central de la micela, transformando laforma discoidal a micela esférica. La reacciónde la LCAT sobre las micelas muestra trescaracterísticas interesantes (56): a) convieneel colesterol libre a ésteres de colesterolpermitiendo que mayor cantidad de colesterol asociado a membranas sea desplazado
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FIGURA 1:Diagrama esquemático que ilustra las interrelaciones de los varios factores que han sido asociados con laetiología, desarrollo y progresión de la aterosc1erosis (41).(Los factores de riesgo primarios se hallan encerrados en un cuadro)
HIPERTENSION LIPIDOS SERICOS
FACTORESHUMORALESFACTORES
AMBIENTALESY OTROS
RELACIONADOSAutoinmune ------'
Hemodinámico ~~-t"------------,---------~--Trombogénico
Hormonal
Enzimático
Viscosidad
Toxinas
Traumático ------1FACTORES
Estructural ------1 LOCALES
Metabólico~-~--1
FUMADO
StressDrogas
EjercicioNutriciónObesidad
a las micelas; b) da origen a un producto(lisolecitina) que rápidamente es removidopor la albúmina evitando la inhibición enzimática; y c) la apo-AI actúa como cofactoren la reacción. Las micelas esféricas perderánmoléculas de apo-AI para dar origen apartículas deficientes de esta proteína y amicelas discoidales. Las primeras por sucarácter hidrofóbico, formarán partículas de"HDL grandes" al colisionar con otraspartículas semejantes (61). Estas partículasson rápidamente reconocidas por el hígadoy removidas.
Un resumen de los principales pasosmetabólicos del sistema de remoción delcolesterol se ofrece a continuación: losdiscos de lecitina ricos en apo-AI y arginina,con parte de colesterol libre, son secretadosen el plasma por el hígado y en parte por elintestino. Estos discos permanecerán en elplasma un corto tiempo durante el cualtoman rápidamente colesterol de otras lipoproteínas circulantes, eritrocitos y leucocitos,por lo que aumenta la relación colesterol/fosfolípidos en los discos macromoleculares.Estos últimos pueden ingresar al fluído intersticial en donde fijan más colesterol de los
tejidos.Al mismo tiempo, tanto en el plasma
como en el líquido intersticial, se pone enjuego la acción de la LCAT sobre los discos.produciéndose ésteres de colesterol a partirde la lecitina, así como de colesterol libre.Esta reacción tiene el efecto de reducir laconcentración de colesterol libre en lainterface de tal suerte que mayor cantidadde colesterol puede fijarse a la superficie.Al aumentar la concentración de ésteres decolesterol (hidrofóbicos) se desplazarán a laporción hidrofóbica de la micela, la cual seencuentra entre las colas de la lecitina y porlo tanto se formará eventualmente unapartícula de forma esférica llamada HDL, alhenderse las dos capas del disco original. Estaconversión disco-esfera modifica la conformación de la apo-AI de tal manera que partede ella se desprenderá de la esfera al colisionar con las membranas celulares, "disectando" de éstas más fosfolípidos y colesterollibre a fin de regenerar nuevas micelasdiscoidales, las que de nuevo serán atacadaspor la LCAT. Por lo tanto, la transformacióndisco-esfera liberará apo-AI regener~ndosenuevas micelas discoidales. Finalmente, las
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esferas deficientes de apo-AI se presentan"desnudas" por lo que coalecen formando"HDL grandes" que son catabolizadas rápidamente por el hígado. En este órgano, losésteres de colesterol pueden ser hidrolizadosy luego actuar como sustrato en la síntesisde sales biliares. Parte del colesterol libre essecretado de nuevo como componente de lasmicelas discoidales, esta vez con sales biliarescomo detergente. Estas macromoléculassolubles de sales biliares, lecitina y colesterollibre son transportados al intestino y excretados en parte por las heces.
AGRADECIMIENTOLos autores deseamos dejar constancia de
nuestro profundo agradecimiento al ConsejoNacional de Investigaciones Científicas yTecnológicas (CONICIT) por haber patrocinado parte de la presente investigación.
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Cuadro 4FACTORES QUE INFLUENCIAN LOS NIVELES PLASMATICOS DE LAS HDL-e (48)
Factores que los incrementan
Sexo femenino
Alta actividad física
Honnonas estrógenas
Alcohol
Hidrocarburos clorínados
Insulina (? )
Clofibrato
Acido Nicotínico (Nicolar)
Infusión de heparina
Hiper-HDL-emia familiar
Factores que los disminuyen
Sexo masculino
Andrógenos (? )
Dieta alta en carbohidratos
Deficiencia de insulina
Resistencia a la insulina
Uremia
Tabaquismo
Enfennedad hepática (*)
Obstrucción biliar
Hiperlipoproteinemia 1o IV
Enfennedad de Tangier
Otras fonnas familiares de hipo-HDL-emias
Obesidad
Infecciones virales agudas (2)
(*)Obstrucción biliar, hepatitis infecciosa y fallo hepatocelular (16)
Act. Méd. Costo - Vol. 23 - No. 2, 1980 - 177-189 189
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