inotropicos y vasopresores farmacologia clinica

Inotrópic

os y

vasopres

oresAngélica María Téllez

Arévalo

Residente de

Farmacología Clínica

Universidad de la Sabana

Inotrópicos

↑contractilidad

Vasopresores

↑Tono vascular

Flujo sanguíneo no es suficiente para satisfacer las necesidades metabólicas

MAP= GC X RVS

• Insuficiencia cardíaca

• IAM, arritmias, enfermedad valvular

• Hipovolemia

• Hemorragias,pérdidas GI

• Vasodilatación

• Sepsis, fármacos, anafilaxia, insuficiencia hepática aguda, o neurotrauma

• Trauma mayor

PAM <50 mm Hg

↓PPCo, PP

C

Isquemia miocárdica y cerebral

Aporte de oxígeno a los tejidos DO2

DO2 = gasto cardiaco x contenido arterial

de oxígeno x 10

Gasto cardíaco = volumen sistólico X

frecuencia cardiaca

CaO2= O2 unido a la hemoglobina + O2

disuelto en plasma

1,39 x hemoglobina x saturación arterial

de oxígenoPaO2X0

,003

Consumo de oxígenoVO2 = (contenido arterial de oxígeno –

contenido venoso de oxígeno) x

gasto cardiaco x 10

CvO2= O2 unido a la hemoglobina + O2

disuelto en plasma

1,39 x hemoglobina x saturación venosa

mixta de oxígenoPvO2X0

,003

VO2 =250 mL/minuto

IVO2=120 – 150 mL/min/m²

DO2 = 900 - 1.100 mL/min

IDO2=530 - 600 mL/min/m²

%de O2 que llega a los tejidos y es

consumido se conoce como

extracción de oxígeno= 25% -

35%

Extracción de O2= VO2 /DO2 X100

Norm

alRegión

dependient

e de aporte

Punto

crítico

VO

2

DO20

Anaerobiosis y deuda de oxígeno a

nivel tisular y mitocondrial

Prámetros para

determinar este punto

crítico

Dx precoz para

disminuírmortalidad

Mortalidad por shock séptico o cardiogénico

30- 50%No piedra

angular

Hipertenso

PAS <90 mm Hg

Inadecuada entrega de

O2 y nutrientes a los órganos

vitales en relación con

sus demandas

metabólicas que

amenazan la vida

Shock

Perfusión

regional

Monitoreo de la perfusión

tisular

Reanimación insuficiente con hipoperfusión tisular o excesiva

incrementan mortalidad

CVC

Catéter de Swan-Ganz:

Directa: gasto cardiaco por la técnica de termodilución,

saturación venosa mixta, y presión en cuña de la pulmonar. Indirecta:

resistencias vasculares, VO2, DO2, EO2, volumen sistólico e índice de trabajo del ventrículo

izquierdo y derecho

↑Mortalidad

Hiperlactatemia>4 mmol/L

Défi cit de base> 4

Saturación venosa de oxígeno

mixta<75%

Presión arterialGasto cardíaco

Presión arterial de oxígeno

PaO2/FiO2

No informan

directamente el estado

de oxigenación o

perfusión celular

Dx precoz de

hipoperfusión

tisular

Lactato

Hiperlactatemiatipo A

Disminución de la

perfusión tisular

Hiperlactatemiatipo B

B1: Enfermedades subyacentes

B2: Medicación o intoxicación

B3: Errores innatos del

metabolismoUtilidad pronóstica e

Intervención

Déficit de base

Cantidad de base ó ácido requerida necesario para regresar el pH a 7,40 a 37 grados y a una PaCO2 de 40 mm Hg

Base exceso = 0.93 x ([HCO-3] -24.4+14.8x (pH - 7.4))

Más sensible para identificar hipoperfusión que el pH y el

bicarbonato

Marcador temprano de hipoperfusión o un indicador

de disfunción orgánica

Saturación venosa de oxígeno

La ↓ aporte de O2 requerirá una >extracción

de O2 y por ende una ↓ de la SvmO2 o

SvcO2

En sepsis severa y shock séptico la SvcO2 permite evaluar la

reanimación apropiada en las primeras seis horas y su

cumplimiento como meta reduce la mortalidad

Metas guiada por objetivos

Corrección de la hipoperfusión tisular

Corregir alteraciones del VO2

GC, CaO2

CaO2: Hb, PaO2

Transfusión y adecuado aporte de O2

GC

Inotrópicos y expansores de volúmen

Inotrópicos incrementan la FC y el volúmen de

eyección

Expansoresincrementan precarga

Ba

se

s fis

ioló

gic

as d

e los

age

nte

s ino

tróp

ico

s

Excitación-contracción miocitos

Fuerza y frecuencia de contracción

Tono vascular

Inadecuados niveles de ATP

Ba

se

s fis

ioló

gic

as d

e los

age

nte

s ino

tróp

ico

s

Excitación-contracción miocitos

Fuerza y frecuencia de contracción

Ley de Starling

Tono vascular

A > estiramiento del

músculo >

fuerza contráctil

A> frecuencia

cardiaca>fuerza

contráctil

Sensibilidad al calcio

Ba

se

s fis

ioló

gic

as d

e los

age

nte

s ino

tróp

ico

s

Excitación-contracción

miocitos

Fuerza y frecuencia de contracción

Tono vascular

Postcarga

Efecto directo sobre GC

Efecto indirectoReflejo

baroreceptor

Terminales nerviosas libres que se

encuentran en la pared del vaso que

son estimulados por el efecto de la

presión sanguínea

sobre la pared vascular

↑ Mortalidad en

pacientes con

falla cardíaca

Down

regulation β

Uso de

bloqueadores

PDEIII

vasodilatación:

hipotensión

Fa

rma

co

log

ía d

e h

orm

on

as

vaso

acti

vas

en

dó

gen

as

Tirosín

hidroxilasa

Decarboxilasa

10-20%

10%: Hb ó

Proteínas

plasmáticas

90%

Deposito y lugar de metabolismo

Excreción hepática, pulmonar y a

nivel renal sin cambios

La sustitución sobre el grupo amino reduce la afinidad por receptores α, pero incrementa la

afinidad por el receptor β. La afinidad por β2

incrementa al aumentar la longitud del

sustituyente

> β2

Relación estructura-actividad

Las sustituciones del grupo metilo confieren

resistencia a metabolismo por la MAO

Las interacciones fármaco-receptor están

también influenciadas por polimorfismos de

los receptores adrenérgicos

Relación estructura-actividad

Relación estructura-actividad

Función y distribución de los receptores

adrenérgicos

β

La mayoría de los efectos del AMPc mediada por protein kinasa A

β1

β1

β2

α1

• D1-D5; D2, D3, D4

• Todos RD en el riñón: natriuresis y diuresis

• DR1 y DR5 a nivel cardíaco: efecto inotrópico

• D1 : vasodilatación

• D2: vasodilatación o constricción

Titulación

Sulfatación: dopamina

sulfato

Imagen de la semana. Med Clin (Barc). 1998;111:520-. - vol.111 núm 13

http://www.google.com.co/imgres?um=1&hl=es&newwindow=1&tbm=isch&tbnid=jYjep3I32H74ZM:&imgrefurl=http://www.facebook.c

om/MedicalMCQ/posts/138616772943907%3Fcomment_id%3D224124%26offset%3D54%26total_comments%3D112&docid=otbuFL

tmUNKmdM&imgurl=http://sphotos-a.xx.fbcdn.net/hphotos

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Hormonas vasoactivas endógenas

Dopami

na

Receptores dopaminérgicos y

adrenoceptores

Dosis bajas (hasta 5 mg · kg · min-1):

principalmente dopa (disminución en la

resistencia vascular y ligero aumento del

gasto cardíaco, ↑flujo esplácnico y renal).

Dosis 5-15 mg · kg · min-1: b-adrenérgicos

(↑GC, FC)

Dosis >15 mg · kg · min-1: α adrenoceptores

(↑RVP)

Ligero ↑ tasa metabólica, pero sin

hiperlactatemia

En pacientes críticos supresión de prolactina,

TSH y GH

• Análogo sintético de la dopamina

• >potencia en b2 pero <dopaminérgicos

• Agonismo muy débil b1-adrenérgicos

• Inotrópico, cronotrópico

• Vasodilatación en lechos mesentéricos,

esqueléticos y renal

Dopexamina

• α-adrenérgico

• Aumenta la cantidad de noradrenalina en

la hendidura sináptica

• Resistencia a MAO y COMT

• Bradicardia refleja

Metaraminol

• Inhibe recaptación de noradrenalina

• Taquifilaxia

• ↑ GC x ↑FC y volumen sistólico

• ↑Consumo de oxígeno

• Broncodilatación, estimulación

respiratoria, midriasis y tocólisis

• ↓RVpulmonar y ↑flujo sanguíneo pulmonar

• Resistencia a MAO y COMT

Efedrina

Dopexamina y dobutamina< Dopamina, noradrenalina y adrenalina ≈efectosobre el flujo en choque sépticomoderado

Choque séptico severo la

adrenalina>noradrenalina

Fenilefrina>noradrenalina

Flujo sanguíneo regional

↓Flujo hepatoesplénico

y renal

α: (-) liberación de insulina

β: (+)secreción de glucagón, glucogenólisis, gluconeogénesis, lipóli

sis

b2 (-) proteólisis

↑dosis proteólisis

Cambios metabólicos

Sistema inmune

Sobrecrecimiento bacteriano por aumento de absorción de hierro bacterianoLeucocitosis

Modulación de la expresión de integrinas sobre los leucocitosDisminución de quimiotaxis y fagocitosis

Disminución de diferenciación de linfocitos

Disminución secreción de Ig por células B

Incremento de la apoptosis de linfocitos

↓liberación de citoquinas proinflamatorias por b2

↑Antiinflamatorias como IL-10

Dopamina y adrenalina efectosinmunosupresión>noradrenalina (<b2)

Catecolaminas y PDEI pueden inducir apoptosis miocárdica, músculo liso

vascular, músculo esquelético

Quinonas alteran la permeabilidad mitocondrial al inducir apertura del

MPTP

Agonismo persistente adrenérgico incrementa respuestas apoptóticas

y antiinflamatorias

Enzimas involucradas en supervivencia (glucógeno sintasakinasa 3B, PI-3-

kinasa, ERK) activadas poragonismo α1 y α2.

Apoptosis

Duración de la señalización

dependiente de proteínas reguladoras

de señalizaciòn de proteínas G

Down regulation

de receptores

Down regulation

de isoformasde

adenilciclasaen

endotoxemia

Sepsis: radicales

libres

GRKs

sobrerregulado

s en sepsis

Inducibles por

endotoxinas,

FNT-IL1-IL6

Peroxinitrilos: alt

catecolaminas y

fnc rcp

Superóxido:

degradan

catecolaminas a

qunonas:

SHOCK Y

ACIDOSIS

Estados de shock refractariedad a

catecolaminas

Cambios en el paciente crítico

Sistema regulador GRK-β arrestina

PKA y PKC pueden

fosforilar GRK

αGTP

γEstimula la

actividad de la adenil ciclasa

Activación de la proteína G

ATP

AMPc

PKA

Calcio

ATPasa

Retículo sarcoplásmico

Complejo actinamiosina

Canal de calcio dependiente de voltaje tipo L

Receptor β

5´ AMP

PDE

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Cronotropismo

Inotropismo

Lusitropismo

Falla cardíaca derecha e hipertensión

pulmonar

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Acetiladores

Una pequeña parte

glucuronidación

Sulfoxidació

n

HFVVC

↓Cp

Fármac

o

Comentarios

Amrinon

e

Derivado

biperidino

PDEI III

Trombocitopenia

asociado al metabolito N

acetil amrinone

Milrinon

e

Derivado

biperdino

PDEI III

Análogo más potente a

amrinone

Perfil CV ≈dobutamina,

pero <↑FC

↓RVPulmonar,

↓PAPulmonar, bajo

efecto sobre demanda

de O2 miocárdico

Enoxim

one

Imidazolo

na

PDEI III

<Inotropía y cronotropía

>Lusitropía

↑Metabolismo de ácidos

grasos

• Arritmias ventriculares

– Taquicardia ventricular no sostenida

– CVP

– Mayor riesgo de muerte súbita

– 12,1%

– TdP

– Taquicardia supraventricular 3,8%

– Pacientes con fibrilación auricular o aleteo

auricular preexistente pueden mostrar un

aumento de la respuesta ventricular

– Arritmias no asociadas a concentraciones

plasmáticas

Inhibidores de la fosfodiesterasa

• Hipotensión

• Palpitaciones

• Síncope

• Dolor torácico

• Cefalea

• Náuseas / vómito

• Trombocitopenia (0,4%)

• Hipocalemia

• Temblor

• Anafilaxia

• Elevación de enzimas hepáticas

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Vasopresina

Levosimendán

No afecta la

relajación

diastólica, la

FC, ni

aumenta la

demanda de

O2.

Clase III de sensibilizadores del calcio

Inhibición PDEIII a altas dosis (leve)

Derivado piridazinona-dinitrilo

Acetiladore

s

Carga: 6–12 μg/kg en 10 min, y se continúa infusión de 0.05–0.2 μg/kg/min (↓50% en pte renal)

Metabolitos OR-1855 y OR-1896 acción sensibilizadora al calcio.

Levosimendanuso por 24 h por acumulación de OR-1896 (t1/2 96 h).

IPDE III y dobutamina Levosimendán

Incrementan la fuerza de

contracción del corazón

Digoxina

• Estímulo parasimpático

– Incrementa la liberación de Ach por aumento

del calcio intracelular

– Disminución en la despolarización y

conducción

– Prolongación del PR

• Incremento de calcio intracelular

– Acorta QTc

– Anormalidad repolarización (cubeta)

– Excesivo puede inducir despolarizaciones

retardadas: ondas U y ocasionalmente

contracciones ventriculares prematuras

Digoxina: Efectos sobre la conducción

cardíaca

• Acciones simpaticolíticas a dosis bajas

• A altas dosis puede incrementar la

estimulación simpática y exacerbar

arritmias

Digoxina

Inicio de

acción

1.5-6h VO

5-30 min IV

Máximo

efecto

4-6h VO

1.5-3 h IV

Vida media 36 horas

Vd

Cruza BHE

6-7L/Kg adultos

16L/kg niños

10L/kg neonatos

4-5L/kg ERC

Digoxina: Farmacocinética

Digoxina: interacciones con medicamentos

Rango 0.5-1.0 µg/L (0.6-1.2

mmol/L) digoxina• Ajustes en la dosis para evitar toxicidad en:

– Alcalosis

– Insuficiencia renal

– Hipotiroidismo

– Hipoxemia crónica

– Enfermedad coronaria

– Cor pulmonar

– Hipomagnesemia

– Hipopotasemia

– Hipercalcemia

– Hipernatremia

Ancianos: (Mayores de

70 años con buena

función renal) : 0.125

mg VO día

Falla renal: 0.125 mg

VO/día; severa : 0.0625

mg VO/día; titular dosis

cada dos semanas

Digoxina

Interacciones

medicamentosas

Digoxina

Digoxina: interacciones con medicamentos

• Trastornos del ritmo cardíaco

– Palpitaciones

– Extrasistolia ventricular

– Contracciones ventriculares prematuras

– Taquicardia/Bradicardia sinusal

– Paro cardíaco

– Diversos grados de bloqueo AV

– Taquicardia supraventricular

– Taquicardia auricular con o sin bloqueo

– Ritmo de la unión

– Fibrilación ventricular y taquicardia ventricular

Digoxina: Reacciones adversas

Digoxina

– Hipopotasemia

– Hiperpotasemia intoxicación aguda

• Anorexia

• Náuseas

• Diarrea

• Dolor abdominal, isquemia intestinal,

necrosis intestinal

• Cefalea

• Mareo

Digoxina: Reacciones adversas

• Ansiedad

• Alucinaciones

• Debilidad, apatía y confusión

• Xantopsia

• Rash maculopapular y

trombocitopenia

Digoxina: Reacciones adversas

Perfil hemodinámico de los diferentes

inotrópicos

Descompensación de falla cardíaca crónica

IAM ó Falla de bomba (aguda) Qx cardíaca

Utilidad clínica de los inotrópicos

Muchas gracias…