implicaciones fisiopatolÓgicas en la insuficiencia cardiaca muerte celular programada
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IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
MUERTE CELULAR PROGRAMADA
Apoptosis
Autodestrucción de las celulas de forma
programada codificada
geneticamente
“ Donde aparezca una célula tiene que haber existido una célula previa, del mismo modo que los animales sólo pueden surgir a partir de otros animales y las plantas a partir de otras plantas.”
Rudolf Virchow 1858- teoría celular
CICLO CELULAR
transmisión de la información genética a la siguiente generación de
células
Duplicación del DNA
10-12 horas
Entrada fase M
Salida fase M
Punto de replicació
nEntrada fase S
Punto de restricció
n
Actuan a traves de señales
intracelulares negativas
Sistema de control se basa en proteinas cinasa que se activan ciclicamente que fosforilan a las proteinas encargadas de iniciar cada fase del ciclo
Dependen de otras proteinas llamadas ciclinas para activarse
La ciclina además de activar a la proteina cinasa la dirige a sus proteinas diana específicas
Existe una proteolisis regulada de las ciclinas que limita su actividad
Condiciones normales la
proteina Mdm2 funciona a modo de ubiquitina
En la vida de cualquier célula siempre se produce un bajo nivel de daño sobre el DNA
En la mitad de los canceres humanos se han detectado mutaciones del gen p53
En los organismos eucariotas la salud del organismo tiene
prevalencia sobre la vida de la célula
condensación
fragmentación
fagocitosis
Sucede en grupos de celulas
No requiere energia
Se produce liberación de contenido celular
Respuesta inflamatoria secudaria
Sucede en celulas aisladas
Requiere energia
Reciclaje del contenido celular
No respuesta inflamatoria
NECROSIS APOPTOSIS
EQUILIBRIO
ADAPTABILIDAD
ACTIVACIÓN DE LAS CASPASAS
Via extrinseca Via intrinseca
+
-
Bak
Bcl-2
Bid
MASA CELULAR TOTAL
Tamaño celularNúmero total de células
División celular
Muerte celular
APOPTOSIS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
La apoptosis es la principal responsable de la perdida de los miocitos
Isquemia miocardica- infarto de miocardio
Isquemia con reperfusión posterior
Hipoxia mantenida
Sobrecarga de presión
Taquicardia inducida por marcapasos
Stress oxidativo
APOPTOSIS DE LOS CARDIOMIOCITOS
COMO SE DETECTA LA APOPTOSIS ?
DNA marcado Condensación de
cromatina
No diferencias en la cantidad y la distribución de la apoptosis entre
cardiopatía isquémica y miocardiopatía dilatada idiopática
La distribución de la apoptosis fue independiente de las areas cicatriciales
sugestivas de necrosis
No hubo correlación entre el diametro de los miocitos y el grado de apoptosis
Se observó un aumento de la expresión de los niveles de BCL-2 en los corazones
enfermos siendo los niveles de Bax similares a los de los controles
NEJM 1997, 336 (16) 1131-41
Narula et al. NEJM 1996; 335:1182-9
Increased expression of
adult isoforms of sarcomeric genes
HIPERTROFIA MIOCARDICA
La apoptosis del cardiomiocito se encuentra anormalmente estimulada en los corazones hipertrofiados de los pacientes con HTA esencial sin
evidencia de cardiopatia isquémica.
El índice de activación de la caspasa 3 es mayor en los corazones hipertróficos con fallo cardiaco
La apoptosis y perdida de miocitos precede al deterioro de la función ventr¡cular
VIAS DE SEÑALIZACIÓN HIPERTROFIA
Expresión aumentada en hipertrofia miocardica y miocardiopatia dilatada
Induce apoptosis, disminuye expresion de proteinas sarcomericas en
cardiomiocito, deprime la contractilidad
Ensayos clínicos con Infliximab y Etanecerpt como antogonistas directos
del TNF alfa tuvieron que ser suspendidos precozmente
El factor nuclear kappaB forma parte de la via de señalización del TNF alfa, la inhibición selectiva de su función se ha
asociado a mejoria de la función cardiaca y supervivencia en el raton
transgénico a diferencia del que tenía bloqueo completo del TBF alfa
ROL DEL TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA ( TNF )
AUTOFAGIA
Recientemente se ha demostrado la existencia de muerte celular por
autofagia en el miocardio hibernado, hipertrofico y en la insuficiencia
cardiaca
Sistema ubiquitina-proteosoma
Se han demostrado acumulos de proteinas poliubiquitinizadas en los cardiomiocitos que mueren
por autofagia
Se sugiere una alteracion el sistema ubiquitina-proteosoma que conduce a un exceso de la
función lisosomal
DEBERIAMOS ACTUAR SOBRE LA APOPTOSIS?
COMO PODEMOS HACERLO?
Modelo cardiorenal
1950
Modelo hemodinámico
1970
1990
Modelo neurohormonal
Modelo molecular
2001
Gracias por vuestra atención
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