hematopoese – eritropoiese e fisiologia do eritrÓcito prof. dimas j campiolo

HEMATOPOESE – ERITROPOIESE EHEMATOPOESE – ERITROPOIESE EFISIOLOGIA DO ERITRÓCITOFISIOLOGIA DO ERITRÓCITO

PROF. DIMAS J CAMPIOLOPROF. DIMAS J CAMPIOLO

FORMAÇÃO DAS CÉLULAS DO SANGUE

Eritrocitos

Plaquetas

Eosinófilo NeutrófiloBasófilo Mastócito

ProgenitorMielóide

MonócitoMacrófago

ProgenitorLinfóide

Célula Pluripotencial

Célula T

Célula B

Célula NK

Plasmócito

Célula Dendritica

Medula Óssea

CaracterísticasCaracterísticas  

•   Constituinte principal do esqueleto;Constituinte principal do esqueleto;•   serve de suporte para partes moles;serve de suporte para partes moles;•   protege órgão vitais;protege órgão vitais;•   aloja e protege a medula óssea;aloja e protege a medula óssea;  •    apóia  os  músculos  esqueléticos  e  amplia  as  forças  geradas apóia  os  músculos  esqueléticos  e  amplia  as  forças  geradas 

por eles;por eles;•   serve de depósito de cálcio, fosfato e outros íons.serve de depósito de cálcio, fosfato e outros íons.

T e c i d o Ó s s e oT e c i d o Ó s s e o

Medula óssea

HEMATOPOIESE

• Medula óssea vermelha: ao nascimento, é muito ativa,

gradativamente substituída pela medula óssea amarela

(tecido adiposo)

• Fase adulta: hematopoiese acontece nos ossos de

localização central (esterno, costelas, clavícula e crista

ilíaca)

HEMATOPOIESE

• Terminologia utilizada

Stem-cell

Célula tronco

Celula totipotente

Célula mãe hematopoiética

Formação do sangue que começa desde a fase intra-uterina

HEMATOPOIESE

Vida intra-uterina

Linhagem primitiva

Ao nascimento

Linhagem definitiva

Diferenciações das células-tronco:

CÉLULAS-TRONCO MIELÓIDES

originam hemácia, plaquetas e glóbulos brancos(neutrófilos, basófilos,

eosinófilos e monócitos)

CÉLULAS-TRONCO LINFÓIDES

originam glóbulos brancos

(linfócitos B e T)

MEDULA ÓSSEA VERMELHA

Rico em células-tronco medulares

(São pluripotentes ou multipotentes = originam diversos tipos de células do

sangue)

As células-tronco medulares se originam de células Totipotentes

(capazes de originar qualquer tipo de célula do corpo)

FETO ADULTOOoO

HEMATOPOIESE

meses anos

SacoVitelínico

EsqueletoAxial

Fígadoe

Baço OssosLongos e

distais

ÓRGÃOS DA HEMATOPOESE

HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL

HEMATOPOIESE

Fases de produção das células sangüíneas

1) Fase mesoblástica (7ª semana ao 4º mês)

2) Fase hepática (4º ao 6º mês)

3) Fase espleno-tímica (4º ao 6º mês)

4) Fase medular (6º mês em diante)

HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL

PERÍODO MESOBLÁSTICO ERITRÓCITOS

PERÍODO HEPATO ESPLÊNICO: 5 semana de vida

ERITRÓCITOS, GRANULÓCITOS E PLAQUETAS

EMBRIÃO DE 6 SEMANAS

HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL

MEDULA ÓSSEA (aumento 100 x)

FETO COM 8 MESES

ERITRÓCITOS, GRANULÓCITOS E PLAQUETAS

HEMATOPOESE EMBRIONÁRIA E FETAL

PERÍODO MIELÓIDE: Terceiro mês de gestação

HEMATOPOESE DEFINITIVA

HEMATOPOESE DEFINITIVA MEDULA ÓSSEA

MEDULA ÓSSEA VERMELHA

Rico em células-tronco medulares

(São pluripotentes ou multipotentes = originam diversos tipos de células do sangue)

As células-tronco medulares se originam de células Totipotentes ou célula mãe (capazes de originar qualquer tipo de célula do corpo)

Células Pluripotenciais 

basófilo eosinófilo

Células Hematopoéticas Primitivas e Progenitoras

primitiva pluripotente

CFUGEMM

progenitor mielóide misto

BFU-E

CFU -E

unidade formadora de“explosão” eritróide

hemácias

progenitor eritróide

plaquetas

CFUMeg

progenitormegacariocítico

CFUGM

neutrófilo monócito

progenitor granulócito/monócito

linfócitos

B

progenitor linfóide

T

timo

UNIDADES FORMADORAS DE COLÔNIAS (UFC)

UNIDADES FORMADORAS DE COLÔNIA E FATORES DE CRESCIMENTO

• UFC – GEMM

• UFC – L

• UFC - Meg

• UFC - LT

• UFC - LB

• UFC - GM

• UFC - E

• UFC - G

• UFC - M

Hematopoese - Linhagem Mielóide

CFU - Eos

BFU - E

CFU - GM

BFU - Meg

CFU - Mast/Bas

Eosinófilos

CFU - E Eritrócitos

CFU - G Granulócitos

CFU - M Monócitos

Basófilos

Plaquetas

Stem cell

Mielóide

CFU-GEMM

Stem cell

CFU - Meg

Hematopoese - Linhagem Linfóide

Progenitor T

Progenitor B

Célula T

Célula B

Stem cell

Linfóide

Stem cell

ERITROPOIESE

A PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS

SANGUE PERIFÉRICO

CÉLULA PLURIPOTENCIAL PRIMITIVA

PROERITROBLASTO

ERITROBLASTO BASÓFILO

ERITROBLASTO POLICROMÁTICO

ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO

RETICULÓCITO

ERITRÓCITO

MEDULA ÓSSEA

FATORES DA ERITROPOIESE

ERITROPOIETINA ATUA NO ESTÍMULO DA ERITROPOIESE

VIT. B12 E FOLATOSATUA NA SÍNTESE DE DNA PARA REPRODUÇÃO DE PROERITROBLASTOS E ERITROBLASTOS BASÓFILOS

FERROATUA NA SÍNTESE DE HEMOGLOBINA E NA MATURAÇÃO DOS ERITRÓCITOS

PROERITROBLASTO

• Diâmetro: 14 a 19 .

• Citoplasma:  É  condensado  e homogêneo,  apresentanso-se mais  intensamente  basófilo (hiperbasofilia) do que a célula indiferenciada. Cora-se em azul intenso.

• Núcleo:  Cromatina  mais grosseira  que  a  célula indiferenciada,  contém  um  a dois nucléolos.

ERITROBLASTO BASÓFILO

• Diâmetro: 12 a 17 .

• Citoplasma:  É  menos basófilo  que  o  pró-eritroblasto,  cora-se  em azul celeste.

• Núcleo:  A  cromatina começa  a  condensar-se em  grossas  trabéculas,  é desprovido de nucléolos.

ERITROBLASTO POLICROMÁTICO

• Diâmetro: 12 a 15.• Citoplasma:  Sugere  a  afinidade 

por  corantes  ácidos,  indicio  do aparecimento da hemoglobina. A basofilia  persiste  e,  pela  sua afinidade  mista  o  citoplasma toma o tom de rosa-azulado.

• Núcleo:  Reduz-se  o  tamanho,  a cromatina  condensa-se  mais, com  tendência  a  disposição radiada.

ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO

• Diâmetro: 8 a 12.

• Citoplasma:  Apresenta  afinidade  por corantes  ácidos,  sendo,  portanto, acidófilo.  Índice  da  presença  de hemoglobina. Cora-se de róseo.

• Núcleo:  Picnótico,  cromatina compacta,  há  ejeção  do  núcleo  pelo processo  denominado  carriorrexe  ou pelo processo de cariólise.

Reticulócito

Mitocôndrias

Eritroblasto

Núcleo

Núcleoeliminado

Mitocôndrias

eliminadas

ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO PERDENDO O NÚCLEO

O NÚCLEO E O RETICULÓCITO

RETICULÓCITOS CORADOS

OS ERITRÓCITOS NA CIRCULAÇÃO  120 dias de vida

M.E. DO BAÇO E  OS MICROCAPILARES DO SRE

M.E. DA MACROFAGOCITOSE DOS ERITRÓCITOS VELHOS

FISIOLOGIA DO ERITRÓCITO

ERITRÓCITO

• É a mais abundante de todas as células do sangue: 4,5 a 6 milhões/mm³ ( );♂ 4 a 5,5 milhões/mm³ ( ).♀• Função principal: transporte de oxigênio

(importância da hemoglobina)• Outras funções: Hb tampão ácido-básico (papel da anidrase carbônica)

CO2 + H20CO2 + H20 H2CO3H2CO3

H + HCO3H + HCO3

ACAC

ERITRÓCITO• Tem excesso de membrana celular em

relação à quantidade de material existente no seu interior.

deformação não distende muito a membrana• É uma célula anucleada: única célula do

organismo que permanece exercendo suas funções, apesar da ausência de núcleo.

MEMBRANA DOS ERITRÓCITOS

Estrutura Celular

PROTEÍNAS DA MEMBRANA

Actina

Espectrina

Anquirina

Banda 3, Glicoforina A, Banda 4.1Banda 4.2

G3PDBanda 7

HEMOGLOBINAS

4.1. Conceito e Função

Conceito

HEMOGLOBINA

• pigmento carreador de oxigênio 

• valores normais: 16g/dL ( ) e 14g/dL ( )♂ ♀

• concentração máx.: 34g/dL (limite metabólico do processo de formação)

• tamanho da célula X % de Hb

HEMOGLOBINA

• 1g de Hb pura 1,39 mL de oxigênio

• Hb: combina-se frouxa e reversivelmente com o oxigênio, que é transportado na forma molecular

• 6 g de hemoglobina são formados por dia 

SÍNTESE DO HEMElocal de síntese: Mitocôndrias dos eritroblastos e reticulócitos Mecanismo enzimático da síntese

HEME

GLICINA Alanina (ALA)ÁCIDO SUCCINICO

PorfobilinogênioAlanina Sintetase

Alanina Deidrase

Uroporfirinogênio Sintetase

Uroporfirinogênio III

Uroporfirinogênio decarboxilase

Coproporfirinogênio III

CoproporfirinogênioOxidase

Protoporfirina IX

Ferro Quetalase

MITOCÔNDRIA CITOPLASMA

Fe ++

+

Piridoxina (Vit. B6)

SÍNTESE DA HEMOGLOBINA

A. 2 succinil-CoA + 2 glicina pirrol

B. 4 pirrol protoporfirina IX

C. protoporfirina IX + Fe heme

D. heme + polipeptídeo (globina) cadeia de Hb ( ou β)

E. 2 cadeias + 2 cadeias β Hb A

F. 2 cadeias + 2 cadeias γ Hb F

Ligação fraca !

do Ciclo de Krebs...

Forma mais comum no adulto !

• natureza das cadeias de Hb afinidade da ligação com o oxigênio e características físicas da molécula

• diferentes composições de aas da porção polipeptídica (globina) diferentes tipos de cadeias de Hb

Os diferentes tipos de cadeia são designados como cadeias alfa, beta, gama, delta

SÍNTESE DA HEMOGLOBINA

• hemoglobina A (2β2)

• 1 a 2% : hemoglobina A2 (22)

• podem existir traços (0-1%) de hemoglobina fetal(22)

A forma mais comum de hemoglobina no ser humano adulto

representa cerca de 95 a 99% da hemoglobina do adulto

combinação de duas cadeias alfa e duas cadeias beta..

SÍNTESE DA HEMOGLOBINA

Estrutura Molecular

HEMOGLOBINAS

Parte Não Protéica (Heme)

HEMOGLOBINAS

HEMOGLOBINA

• HemoglobinaEstrutura molecular do heme:

A) Composição - Um átomo de Ferro (bivalente) - Quatro grupos pirrólicos (protoporfirina)

Parte Não Protéica (Heme)

HEMOGLOBINA

Parte Protéica (Globina) Composição: - Quatro moléculas de globinas e dois pares diferentes de cadeias polipeptídicas

2 2

2 2

HEMOGLOBINAS

Controle e Local de Síntese Gens específicos controladores de montagem, denominados

de gens , , , , e . Gens e estão no cromossoma 16 Gens , e estão no cromossoma 11

Síntese: Ribossomas dos eritroblastos (65%) e

reticulócitos (35%)

Parte Protéica (Globina)

1 1 1 2 1

Like Genes 5’ 3’ Chromossome 16

G A Like Genes 5’ 3’ Cromossome 11

 Localização cromossômica dos genes da globina humana. Segundo NIENHUIS et al, 1984.

GENÉTICAControle e Local de Síntese

Tipos diferentes de cadeias globínicas que formam hemoglobinas normais no homem

Cadeia Epsilon () - Período embrionárioCadeia Zeta () - Período embrionárioCadeia Alfa () - Período embrionário, Fetal, adultoCadeia Gama ()- Período embrionário, Fetal, adultoCadeia Beta () - Pós nascimento e adultoCadeia delta () - Pós nascimento e adulto

Parte Protéica (Globina)

%

de

CA

DE

IAS

PO

LIP

EPT

ÍDIC

AS

P arto-6 -3 3 6

10

30

20

40

50

MESES

CADEIA EPSLON ( EMBRIONÁRIA)

CADEIA ZETA(EMBRIONÁRIA)

CADEIA ALFA

CADEIA GAMA

CADEIA BETA ( ADULTA)

CADEIA DELTA (Hb-A2)

HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO

PERÍODO EMBRIONÁRIO

22 (Hb Gower 1)

22 (Hb Portland)

22 (Hb Gower 2)

PERÍODO FETAL

22 (Hb Fetal)

22 (Hb A1)

PERÍODO PÓS NASCIMENTO

22 (Hb Fetal)

22 (Hb A1)

22 (Hb A2)

HEMOGLOBINAS HUMANAS DE ACORDO COM O DESENVOLVIMENTO

ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAS NORMAIS

Núcleo

Polirribossomas

Globina

Heme+Globina

Hemoglobina

••

••

• ••• ••

Mitocôndria

Ferritina

Apotransferrina

Transferrina + Fe

Protoporfirina

Síntese da hemoglobinaSíntese da hemoglobina

Eritroblastos

Destruição dos eritrócitos• Vida média: 100 a 120 dias• Papel das enzimas citoplasmáticas capazes de

metabolizar a glicose e formar pequena quantidade de ATP

• membrana eritrocitária frágil: célula se rompe durante sua passagem por algum ponto estreito da circulação.

Muitas sofrem autodestruição no baço, ao ficarem espremidas na polpa vermelha

Destruição dos eritrócitos

hemoglobina liberada: imediatamente fagocitada por macrófagos em muitas partes do organismo

macrófagos liberam o ferro da hemoglobina de volta para o sangue fígado e outros tecidos medula óssea

As globinas são degradadas em aas e reaproveitados

Heme é metabolizado em bilirrubinas 

HEMÓLISE EXTRAVASCULAR

HEMÓLISE INTRAVASCULAR

macrófago

• •

••

•

••

•

•

macrófagoSinusóide do baço Eritrócito se rompe

Hepatócito

Bilirrubina

Bilirrubina conjugada

Bile - urubilinogênio Reabsorção Rim

Fezes estercobilina Urina urobilina

FerritinaeHemossiderina

HemoglobinaGlobina

aminoácidos

Medula óssea

Depósitos

Heme

(Ferro + transferrina)

Via da Metemoglobina redutaseMetahemoglibina

hemoglobina

Via de Rapaport Luebering

2,3 difosfoglicerato

6-P Gluconato

G-6-PD

H2O2GP

GSH GSSG

GR

NADP

NADPH

Via das Pentoses

Glicose 6-fosfato

Glicose

Frutose 6-fosfato

Frutose 1,6-difosfato

Gliceraldeído 3-fosfato (GP)

1,3-difosfoglicerato

3-fosfoglicerato

2-fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

Piruvato

Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

PK

Pentose P

Via de Embden-Meyerhoff