granulación seca

Granulación Seca y Compresión Directa

¿Son lo mismo?

Q.F. Paul I. Gutiérrez ElescanoDAFAF-2012

Obtención de FFSGranula

ción Húmed

a

Mezclar

Amasar

Pasar por malla

Secar

Mezclar

Granulación Seca

Mezclar

Compactar

Moler y pasar por malla

Mezclar

Compresión

Directa

Mezclar

Granulación por

Fusión

Mezclar

Fundir

Enfriar

Moler y pasar por malla

Mezclar

Spray-Drying

Disolver / Suspender

Secar por aspersión

Mezclar

Freeze drying

Disolver

Enfriar y secar a vacío

Mezclar

C O M P R I M I R / E N C A P S U L A R / E N V A S A RPGE- 2012

Granulación Seca

“Proceso que no utiliza calor o humedad para convertir polvos en gránulos densos”.

(Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 2005)

¿Qué utilizan entonces?

Altas presiones

Aglutinante en seco

PGE- 2012

Granulación Seca

HUMEDAD

ALTAS TEMPERATURA

S

OXIDACIÓN

PGE- 2012

Compactación por Rodillos

Doble Compresión

PGE- 2012

Doble Compresión

PGE- 2012

2,5 cm

PGE- 2012

PGE- 2012

PGE- 2012

Detalles sobre Doble

Compresión

Baja Velocidad de compresión

Alta presión de compresión

Mayor densificación

Mejor disolución

PGE- 2012

Detalles sobre Doble

Compresión

Alta formación de polvillo

Excipientes que soporten doble

compresión

Mayor tiempo de proceso

Mayor energía que con C.

RodillosPGE- 2012

Compresión Directa

“Operación que consiste en obtener comprimidos sin granulación previa”.

(ES)

¿Cómo es esto posible?

Insumos con buen flujo, compresibilidad y

cohesividad

PGE- 2012

↓ Costo de proceso (máquinas, energía)↓ Estrés para el API

↓ Complejidad ↑ Estabilidad de perfil de disolución

Características físicas de insumos MUY CRÍTICAS

Especificaciones más rígidas $$$

↑ Probabilidad de demezclado↑ Generación de polvillo

PGE- 2012

PGE- 2012

LACTOSABuen FlujoBuen perfil

de disolución

Pierde compresibiil

dad en reproceso (monoh.)Requiere

glidante para

reproceso (anh.)

PGE- 2012

SUCROSATambién

saborizanteBuen perfil

de disolución

Problemas con HR%

alta.Aumenta dureza con el tiempo

PGE- 2012

DEXTROSA

Buena compresibili

dad (después del

MCC)Partículas de mayor tamaño

Se licúa en HR >80%

Aumenta dureza con el tiempo

PGE- 2012

SORBITOLBuena

compresibilidad

(después del MCC)

Sustituto de azúcar

Polimorfismo (HR%)

Crecimiento de

cristales

PGE- 2012

MANITOLMenos

higroscópico que Sorbitol

Sabor fresco y dulzón

Menor dureza que con SorbitolTiende a

formar cristales grandes

PGE- 2012

MALTODEXTRINABuena

Compresibilidad

Menor higroscopici

dad

Tiende a formar

agregados y cristales

PGE- 2012

ALMIDÓNBuena Compresibilida

dBuen flujo

Poca durezaPoco

potencial de dilución

Requiere aglutinanteSe suaviza con Est-Mg

PGE- 2012

CELULOSA

Buena Compresibili

dadBuen

potencial de dilución

Bajo coef. fricción

Requiere lubricante con APIs

>20%A mayor humedad,

menor aglutinación

PGE- 2012

SALES INORGÁNICAS

DE CALCIOEconómicoEstabilidad

física y química, y frente a HR

%Buen flujo

y compresibilidad media

Incompatible con APIs sensibles a alcalinidad

No recomendable con APIs

poco solubles

PGE- 2012

SALES ORGÁNICAS DE CALCIOA la vez

APICo-

procesado con

aglutinantesMás

soluble que sales

inorgánicas

Incompatible con APIs sensibles a alcalinidad

Solubilidad pH

dependiente

PGE- 2012

PGE- 2012

Loratadina 10 mg

Metformina 800 mgAPIs

Co-procesados

PGE- 2012

Agregados y no cristales puros

Compresibilidad, Disolución, Flujo y otros

PRE-GRANULADOS

PGE- 2012

PGE- 2012

•Pasta de almidón GH.

•Metilcelulosa GH.

Ác. Ascórbico•Almid

ón pre-gelatinizadoSD.

•Granulación por lecho fluido.

Paracetamol

•Gelatina, sucrosa, almidón, tocoferol, ascorbato de sodio, Fosfato de calcio, ascorbil palmitato SD

Beta-Caroteno

PGE- 2012

Blend para CD

Agluti-

nante

Diluyen-te

Desinte-

grante

PGE- 2012

250

200

150

100

50

05 10 15 20 25 30 350

Dureza (N)

Fuerza de Compresión (kN)

Spray-dried blendMezcla física

PGE- 2012

Ejemplos

1. Lactosa monohidratada (93%)2. PVP K30 (3,5%)3. Crospovidona (3,5%)

Spray-drying

USO: Para tabletas con una concentración baja a media de API.

Ludipress®

3

2 1

PGE- 2012

Ejemplos

1. Manitol (90%)2. Polivinil acetato & Povidona

(5%)3. Crospovidona micro (5%)

Lecho fluido

USO: Para tabletas orodispersables.

Ludiflash®

3

2 1

PGE- 2012

Compresibilid

ad

Fluidez

Uniformidad de Contenido

Lubricación

C.D.

PGE- 2012

Compresibilid

ad

Fluidez

Uniformidad de Contenido

Lubricación

C.D.

Dureza óptima

Que no requiere ↑ presiones

Que permite desintegración y disolución

Depende de:

Características de Diluyente y API (tamaño

y forma)

Proporción Diluyente:API

Presencia de otros excipientes

Insumos con ↑ desempeño

PGE- 2012

Compresibilid

ad

Fluidez

Uniformidad de Contenido

Lubricación

C.D.

Impacto

Alimentación (U. Contenido.)

Mezclado Homogeneidad

Considerar que:

Crítico en insumos >5%

Crítico en API micronizado

Evaluar necesidad de glidante

Si no funciona: equipo

Sílica micronizada

PGE- 2012

Compresibilid

ad

Fluidez

Uniformidad de Contenido

Lubricación

C.D.

Demezclado y Segregación

Granulometría dispareja

Densidades disparejas

Alternativas:

Añadir excipientes de menor tamaño (relleno)

Pre-mezclar el API micronizado con el diluyente de mayor

tamaño

Mezcla ordenada (> atracción superficial entre API y diluyente)

PGE- 2012

Compresibilid

ad

Fluidez

Uniformidad de Contenido

Lubricación

C.D.

Solucionar:

Tipo y cantidad de lubricante

Reducción de dureza (diluyente elástico)

Alternativas:

↓ tamaño de partícula Rendimiento

Optimizar tiempo de mezcla

PGE- 2012

Compresibilid

ad

Fluidez

Uniformidad de Contenido

Lubricación

C.D.

PGE- 2012

Allen L, Popovich N, Ansel H. Pharmaceutical Dosage

Forms and Drug Delivery Systems. 8ª ed. Lippincott

Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.

Bühler V. Pharmaceutical Technology of BASF

Excipients. 3ª ed.BASF The Chemical Company,

Ludwigshafen, 2008.

USP 35/NF 30.

PGE- 2012