genetica, epigenetica y ambiente

Genética,

epigenética y

ambiente

en los

trastornos

psiquiátricos

Jornada Alicante

26 noviembre 2016

Josep Toro

Universitat de Barcelona

TRASTORNOS PSIQUIATRICOS

Heredabilidad aproximada

T. Ansiedad: 0.30 T. Depresivos: 0.40

T. Adictivos: 0.40 Alzheimer: 0.53

T. Conducta Alimentaria: 0.60

T.D.A.H.: 0.80 Esquizofrenia: 0.81

T.E.A.: 0.90 T. Bipolar: 0.93

FENOTIPOSNORMALES o PATOLOGICOS

Genética Ambiente

Interacción GENETICA - AMBIENTE

Cooper y Zubek. Can J Psychol. 1958

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Factores

genéticos

Ambiente

común

Ambiente

individual

Heredabilidad de AN durante la vida (31.406 gemelos)

Bulik et al. Arch Gen Psychiatry. 2006

Los trastornos suelen ser resultado

de la acción combinada de

múltiples genes de pequeño efecto

y de varios factores ambientales,

igual que muchas características

fisiológicas (p.ej., presión arterial) o

aptitudes cognitivas (p.ej., inteligencia)

normales

Factores genéticos múltiples

Factores ambientales

múltiples

Interacciones complejas

¿Cómo interactúan genética y ambiente para dar lugar a psicopatología?

Trastornos psiquiátricos

Variantes de la

relación entre

genética y ambiente

1. Un mismo factor genético

puede influir en distintos

trastornos

Depresión Ansiedad generalizada

Fobia Dep. Alcohol

Ab./dep. Drogas

Conducta Antisocial

adulta

T.Conducta

G1G1 G2

ANCANCANC AC

Gesp Gesp

Anc. esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp Anc.esp

Factores genéticos (G), ambientales compartidos (Ac) y no

compartidos (Anc) (2800 parejas de gemelos)

Kendler et al. Arch Gen Psychiatry. 2003

2. Factores genéticos

distintos pueden inducir

efectos diferentes en un

mismo trastorno

Factores genéticos funcionalmente diferenciadoshan sido determinados en un

estudio de 8.395 pares de gemelos con TDAH, evaluados a

los 8 y 16 años de edad

Pingault et al. JAMA Psychiatry. 2015

Factor genético I

Factor genético II

Síntomas basales

Evolución síntomas

EDAD 8 10 12 14 16

0.900.37

0.44

Hiperactividad impulsividad

TDAH

Así pues,los factores genéticos influyen en el

inicio o aparición de cualquier trastorno

Pero es posible que otros factores genéticos intervengan en la evolución de sus síntomas

3. Factores genéticos distintos

pueden ejercer influencias

diferentes en los síntomas de

un mismo trastorno

Faltar

escuela

Fugas Mentir Hurtos FuegosDestruir

propiedad

Dañar

animales

Peleas

con

armas

Dañar

personas

Peleas

A1 A2

A4

A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12

A13

Trastorno de Conducta: Parámetros genéticos

Kendler et al. JAMA Psychitry. 2013

4. La influencia de los factores

genéticos puede variar en

función de la etapa evolutiva

La heredabilidad de la capacidad cognitiva general y del CI no verbal aumenta

significativamente desde la infancia a la etapa adulta

Trzaskowski et al. Mol Psychiatry. 2014Haworth et al. Mol Psychiatry. 2010

La heredabilidad SNP de rasgos autistas

es mayor en la primera infancia que en las siguientes fases del

desarrollo

Pappa et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015

IRRITABILIDAD: Factores genéticos

durante el desarrollo (Varones)

Proporción

de varianza

explicada

Roberson-Nay et al. Am J Psychiatry. 2015

IRRITABILIDAD: Factores genéticos

durante el desarrollo (Mujeres)

Proporción

de varianza

explicada

Roberson-Nay et al. Am J Psychiatry. 2015

5. La influencia de los factores

genéticos puede variar en

función de estados

neurohormonales distintos

DEPRESION PERINATAL y NO-PERINATAL

HEREDABILIDAD

Depresión perinatal: 33%- 44%

Depresión no-perinatal: 32%

33% de la varianza genética es única para

depresión perinatal (no compartida)Viktorin et al. Am J Psychiatry. 2016

ANSIEDAD MATERNA

PRENATAL

La ansiedad materna prenatal

aumenta riesgo de problemas

conductuales y emocionales;

reduce densidad sustancia gris

prefrontal y áreas sensoriales;

altera rendimientos

dependientes del prefrontal

Van den Begh et al. Neurosci Biobehav Rev. 2005Mennes et al. Neurosci Biobehav Rev. 2006 Buss et al. Psychoneuroendocrinology. 2010

ANSIEDAD MATERNA

PRENATAL

Polimorfismos (SNP)

del gen COMT (catecol-

O-metiltransferasa)

modulan la asociación

de ansiedad materna

prenatal con la

morfología cortical del

neonato

Quiu et al. Am J Psychiatry. 2015

T.C.A

La influencia genética en la aparición

de actitudes y conductas alimentarias

anómalas (síntomas de TCA) se

manifiesta a partir de la pubertad,

quizás asociada a la activación hormonal ovárica

Klump et al. Int J Eat Disord. 2003

FENOMENOS PUBERALES y

PSICOPATOLOGIA

P.A.N.D.A.S.

TOCs y Síndromes de Tourette,

precipitados por infecciones

estreptocócicas

Sólo se han descrito con

seguridad en

edades prepuberales

FENOMENOS PUBERALES y

PSICOPATOLOGIA

6. Ciertas circunstancias o

factores ambientales influyen

en estructuras o funciones

genéticas

PADRES AÑOSOS Y PSICOPATOLOGIA

Esta relación se ha observado en TEA, trastorno

Bipolar, TOC, Alzheimer, deficiencias cognitivas y

epilepsia

Con la edad se producen mutaciones en las células

germinales del varón. Suelen producirse errores de

copia que se asocian a mutaciones en genes del hijo de

varones añosos (“Selección espermatogénica

autónoma”)Goriely et al. Am J Psychiatry. 2013

AUTISMO: RIESGO

TRANSGENERACIONAL

Edad al nacer sus hijos en abuelos de

5.936 autistas y 30.923 controles

Abuelos con 50 años o más al nacer sus hijos tienen

1.79% más probabilidades de tener nietos autistas hijos

de mujeres y 1.76% de varones (comparados con abuelos

que fueron padres a 20-24 años)

Resultados coherentes con mutaciones y/o alteraciones epigenéticas asociadas a paternidad en edad avanzada

Frans et al. JAMA Psychiatry. 2013

MECANISMOS EPIGENETICOS

Influencias ambientales modifican la expresión de un gen sin cambiar su estructura ADN

7. Correlación gen-ambiente:

el genotipo influye en la

exposición al ambiente

Cyril Dean Darlington

“La genética contribuye a la experiencia” (1953)

CORRELACION GEN-AMBIENTE

Rasgos temperamentales de personalidad

Inhibición conductual: Asociada a Depresión, Ansiedad, Fobia socialHeredabilidad significativa

Dilalla et al. 1994 Smoller et al. 2001Rogers et al. 2008

Neuroticismo: Asociado a Depresión, TAG, Pánico, Agorafobia, Fobias simples, Fobia social, TCA… Factores genéticos independientes o compartidos con esos trastornos

Heltema et al. 2006 Eley et al. 2015

Genetics of Personality Consortium 2015

CORRELACION GEN-AMBIENTE

Rasgos temperamentales de personalidad

Perfeccionismo: Asociado a Anorexia nerviosa, Ansiedad Heredabilidad : 0.23-0.42, agregación familiar

Blake Woodside et al. 2002 Moser et al. 2012

Iranzo-Tatay et al. 2015

Búsqueda de sensaciones: Asociado a Bulimia nerviosa, Trastorno de conducta, Trastornos exteriorizadosHeredabilidad: 0.48-0.63

Fulket al. 1980 Koopmans et al. 1995 Hur y Bouchard . 1997

Rossier et al. 2000 Castellanos-Ryan 2010

“ Mediante su conducta

influida genéticamente los

individuos modifican y

seleccionan sus ambientes”

“ Mediante su conducta

influida genéticamente los

individuos modifican y

seleccionan sus ambientes”

“Puesto que los riesgos genéticos tienden a

correlacionar con riesgos ambientales, esto es, los

padres transmisores de genes de riesgo psicológico suelen

ser los mismos que dan lugar a riesgos en la crianza, se

producirá correlación gen-ambiente, haciendo difícil

saber si los efectos psicopatológicos están mediados

genética o ambientalmente”

Rutter, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005

8. Interacción

genética-ambiente (GxA)

MALTRATO

INFANCIA

CONDUCTA

ANTISOCIAL

MAO-A

Avshalom Caspi Terrie E. Moffitt

MALTRATO

INFANCIA

CONDUCTA

ANTISOCIAL

MAO-A: monoaminoxidasa A

010

2030405060708090

Actividad

MAOA

baja

Actividad

MAOA

alta

Sin maltrato

Malt. Probab

Malt. Grave

Trastorno de

conducta (%)

Caspi et al. Science. 2002

Primera evidencia de que el genotipo modera la capacidad de un riesgo ambiental para dar lugar a trastornos mentales

0

5

10

15

20

25

30

35

Actividad

MAOA

baja

Actividad

MAOA

alta

Sin maltrato

Malt. Prob.

Malt. Grave

Convictos

por delitos

violentos (%)

Caspi et al. Science. 2002

INTERACCION GEN-AMBIENTE

En maltrato infantil, actividad MAO-A baja se

asocia a conducta antisocial en varones

Los varones maltratados con actividad

MAO-A baja doblan la probabilidad de

presentar TC en adolescencia y triplican la

de delitos violentos a los 26 años,

comparados con los de

actividad MAO-A altaCaspi et al. Science. 2002

MALTRATO, MAO-A y PSICOPATOLOGIA

Meta-análisis

Meta-análisis de 5 estudios:

Confirman el aumento de conducta antisocial en

maltratados en la infancia portadores de actividad

MAO-A baja

Niños de 7 años abusados físicamente:

Con actividad MAO-A baja aumenta el riesgo de

conducta antisocial, TDAH y problemas emocionales

Kim-Cohem et al. Mol Psychiatry. 2006

ESTRES DEPRESION

5-HTTLPR

Avshalom Caspi Terrie E. Moffitt

ESTRES DEPRESION

5-HTTLPR: polimorfismo (corto) del transportador de serotonina

5-HTTLPR

Antecedentes

Los portadores de 1 o 2 copias del alelo corto

(S) presentan alto neuroticismo, rasgo

implicado en propensión a depresiónLesch et al. Science. 1996

Los portadores-S presentan alta

reactividad de la amígdala ante estímulos

amenazadoresHariri et al. Science. 2002

5-HTTLPR y DEPRESION

Los portadores-S presentan más

síntomas depresivos, más

diagnósticos de depresión y más

conductas suicidas en experiencias

estresantes y maltrato infantilCaspi et al. Science. 2003

5-HTTLPR y DEPRESION

Nueve estudios verifican el desarrollo de depresión tras

maltrato y victimización infantil

Todos ellos muestran que portar-S

modera la asociación entre maltrato

infantil y depresiónCaspi et al. (Rev.) Am J Psychiatry.2010

Probabilidad

de

depresión

(%)

Genotipo 5-HTTLPR

Botter-Maio. Am J Psychiatry. 2015

5-HTTLPR y DEPRESIÓN HASTA 18 AÑOS EN

MALTRATO INFANTIL

5-HTTLPR y DEPRESION

En adultos con fracturas de cadera,

ictus, Parkinson, cardiopatías y

enfermedades crónicas, la

asociación entre enfermedad y

depresión está moderada por ser

portador-SCaspi et al. (Rev.) Am J Psychiatry.2010

5-HTTLPR , estrés psicosocial y TDAH

291 TDAH, 78 TDAH subclínico y 332 controles

Comparados con portadores-L, en situaciones de estrés

los portadores-S del genotipo 5HTTLPR presentan más

gravedad del TDAH

Los portadores-S presentan menor volumen de

sustancia gris en giros precentral, frontal medio y

superior; polo frontal; y giro cingulado

El genotipo 5-HTTLPR media el efecto del estrés en regiones centrales implicadas en el procesamiento cognitivo social y en el

control cognitivo

Van der Meer et al. Am J Psychiatry. 2015

5-HTTLPR y ADVERSIDAD EN LA

INFANCIA

Portadores-S con alto nivel de

maltrato y adversidad infantil

presentan más susceptibilidad a la

ansiedad y tienden a percibir y

esperar resultados negativos

Stein et al. Neuropsychopharmacol. 2008 Williams et al. Neuroimage. 2009

5-HTTLPR y ADVERSIDAD EN LA

INFANCIA

Niños portadores-S con madres no

respondientes ni acogedoras

presentan pobre regulación del

afecto negativo (lo que predice

trastornos psiquiátricos adultos)

Fox et al. Psychol Sci. 2005 Barry et al. J Child Psychol Psychiatry. 2008

Kochanska et al. J Child Psychol Psychiatry. 2009 Pauli-Pott et al. J Neuarl Transm. 2009

5-HTTLPR y OTROS FENOTIPOS REACTIVOS AL

ESTRÉS

5-HTTLPR se ha observado asociado a TEPT,

tentativas suicidas post-trauma,

reacciones agresivas en pruebas frio-presoras,

consumo de alcohol asociado a estrés,

consumo de sustancias,

trastornos del sueño por estrés,

eyaculación precoz,

más ansiedad en días con estresores más intensos,

más afecto negativo al intentar dejar de fumar

Xie et al. Arch Gen Psychiatry. 2009; Roy et al. Neuropsychopharmacol. 2006

Verona et al. Biol Psychol. 2006; Covault ey al. Biol Psychiatry. 2007

Barr et al. Arch Gen Psychiatry. 2004; Brody et al. J Consult Clin Psychol. 2009

Brummet et al. Psychosom Med. 2007; Safarinejad. J Urol. 2009

Gunthert et al. Psychosom Med. 2007; Gilbert et al. J Abnorm Psychol. 2009

5-HTTLPR S

Todo sugiere que 5-HTTLPR-S

es substrato genético

de un rasgo de personalidad

llamado afectividad negativa o neuroticismo

Caspi et al. Am J Psychiatry. 2010

CONSUMO

CANNABIS

ADOLESCENCIAESQUIZOFRENIA

COMT

Avshalom Caspi Terrie E. Moffitt

CONSUMO

CANNABIS

ADOLESCENCIAESQUIZOFRENIA

COMT: catecol-o-metiltransferasa

COMT, CANNABIS Y PSICOSIS

Los adolescentes consumidores de

cannabis portadores del

alelo COMT-valina tienen más riesgo de

presentar síntomas psicóticos y

trastornos esquizofreniformes

que los portadores del

alelo COMT-metionina

Caspi et al. Biol Psychiatry. 2005

TDAH, BAJO PESO AL

NACER Y CONDUCTA

ANTISOCIAL

En niños con TDAH, la asociación entre

bajo peso al nacer y conducta antisocial

temprana está moderada por variantes del

gen COMT: genotipo COMT val/val de

“función pobre”

Thapar et al. Arch Gen Psychiatry. 2005

ALCOHOL MATERNO

PRENATAL y TDAH

Se identifica un haplotipo del

gen DAT1 (transportador de

dopamina) que modera el

riesgo de TDAH por consumo

de alcohol por la madre

durante el embarazo

Brookes et al. Arch Gen Psychiatry. 2006

Reflexiones de expertos

“Los científicos suelen ignorar una

de las contribuciones más

importantes de la investigación GxA:

demostrar la falsedad del

determinismo genético

(y ambiental)”

Caspi et al. Am J Psychiatry. 2010

La interacción gen-ambiente debe

entenderse como

control genético de la

sensibilidad al ambiente o como

control ambiental de la

expresión genética

Kendler y Eaves. Am J Psychiatry. 1986

“Más que considerar los genes como genes de enfermedad…quizás es mejor

aceptar el concepto de genes de susceptibilidad;

es decir, que ciertas variantes del DNA

aumentan el riesgo de cambios

cerebrales que subyacen a un trastorno,

pero no son causas necesarias y

específicas del mismo”

Hudziak y Faraone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010

“Biomédico y psicosocial definen

dos paradigmas discretos, y la

división en estos modelos

separados ha implicado

estancamiento en la ciencia de la

salud mental”

Cloninger. Feeling good: The Science of Well-being. 2004

Para concluir: algunas conclusiones

El conocimiento de las

influencias genéticas es

imprescindible para conocer

las influencias ambientales

La multicausalidad genética

y ambiental de los trastornos

psiquiátricos debiera acabar

definitivamente con las

concepciones monocausales

y/o dogmáticamente

sesgadas

La multicausalidad genética

y ambiental de los trastornos

psiquiátricos hace absurdos,

por injustificados e

ineficaces, los tratamientos

supuestamente actuantes

sobre la causa o causas de

un trastorno

En consecuencia, sólo cabe

defender la aplicación de

tratamientos que hayan

demostrado

significativamente su

eficacia

“La biologia ciertamente es un

campo de posibilidades ilimitadas.

Podemos confiar en que nos dé la

información más sorprendente, i no

podemos adivinar qué respuestas

nos darà... Serán tales que harán

desaparecer toda nuestra artificial

estructura de hipótesis”

“La biologia ciertamente es un

campo de posibilidades ilimitadas.

Podemos confiar en que nos dé la

información más sorprendente, i no

podemos adivinar qué respuestas

nos darà... Serán tales que harán

desaparecer toda nuestra artificial

estructura de hipótesis”

FREUD, 1920

Con mi agradecimiento

sincero