fisiopatologÍa de la tuberculosis fisiopatologÍa de la tuberculosis (aspectos biomoleculares) dr....

FISIOPATOLOGÍA DE LA

TUBERCULOSIS

(ASPECTOS BIOMOLECULARES)

DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA

MÉDICO NEUMÓLOGO ASISTENTE

HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO – SANNA EPS

MIEMBRO SPN – ALAT- ATS- ERS- SLAAI

DOCENTE UNMSM – USMP - UCSUR

MycobacteriumTuberculosis:

BAAR

Aerobio estricto pero puede modificar su metabolismo a microaerofilo.

No esporulado

Inmovil

No toxinas.

Lenta división.

Gran cantidad de lípidos y ac. Micólicos

Sensible al sol, la temperatura de ebullición y los desinfectantes caseros.

Robert Koch

Esquema de la pared de

Micobacterias

Esquema de la pared de Micobacterias

La infección por Mycobacterium

tuberculosis se inicia cuando una

persona susceptible a la enfermedad

inhala gotitas en aerosol que contienen

microorganismos viables.

FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIÓN DE LA

TUBERCULOSIS

Factores dependientes del caso índice o fuente

de infección:

Grado de extensión de la lesión.

Presencia y frecuencia de tos.

Carácter y número de las secreciones.

Virulencia de la cepa infectante.

Número de bacilos presentes en el esputo.

Tratamiento antituberculoso actual o previos.

GRADO DE EXTENSIÓN DE LA LESIÓN

Un paciente con tuberculosis elimina al día 7,2 millones

en promedio de bacilos de Koch en la expectoración.

Una cavidad pulmonar de unos 2 centímetros de

diámetro tiene 100 millones de M. tuberculosis en sus

paredes.

Si la reproducción del bacilo es cada 13 a 18 horas y no

habiendo factores que se opongan a su multiplicación, en

3 semanas esta población sería superior a 4 billones.

A

POBLACIONES BACILARES

ExtracelularReproducción activa

IntracelularReproducción esporádica

Nº DE BACILOS

TIEMPO

IntracelularReproducción

lenta

SINTOMAS

Desarrollo de resistencia

FRACASOS

Recaídas

POBLACION BACILAR SEGÚN TIPO DE LESION

TB Frotis positivo 107- 109 bacilos

Cavitaria 107-109 bacilos

Infiltrado 104-107 bacilos

Nódulos 104-106 bacilos

Adenopatías 104-106 bacilos

TB renal 107-109 bacilos

TB Extrapulmonar 104-106 bacilos

PRESENCIA Y FRECUENCIA DE LA TOS

Un ataque de tos produce hasta 3 500 partículas con

capacidad infectante, mientras que un estornudo dispersa

hasta un millón de partículas.

Un golpe de tos equivale a 5 minutos de conversación en

voz alta, en términos de número de “núcleo de gotitas”

presentes en el aire, y con una presencia de las mismas de

30 minutos después de toser.

Cantar es equivalente a toser.

CARÁCTER Y NÚMERO DE LAS SECRECIONES

Las partículas mayores de 10 μm quedan retenidas en la

mucosa de las vías respiratorias superiores y son

eliminadas por los mecanismos de defensa local (tos,

sistema mucociliar).

Las partículas entre 1 – 5 μm de diámetro pueden

potencialmente llegar hasta los alveolos y desencadenar

la primoinfección.

Se consideran que deben llegar al menos 10-200

partículas para que tenga lugar la infección.

VIRULENCIA DE LA CEPA

Factores de virulencia: La capacidad del

microbio de causar enfermedad.

Número de bacteria infectante.

La ruta de entrada al cuerpo.

Los efectos de los mecanismos de defensa del

huésped.

Las características intrínsecas de la bacteria.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. Indian

J Med Red 120, October 2004. pp 213-232.

RESISTENCIA NATURAL

La resistencia natural puede variar con la

raza, sexo y edad principalmente.

La raza negra es la más proclive a

desarrollar enfermedad grave, mientras que

lo es menos la india y la mestiza, teniendo

mayor resistencia natural la blanca, y dentro

de esta la judía.

RESISTENCIA NATURAL

Con respecto al sexo, hay cierta resistencia

mayor en las mujeres, probablemente por

diferencias biológicas, aunque también se señala

que pueden ser atribuidas a distinta exposición

a consecuencia de la diversidad de roles sociales

entre los sexos masculino y femenino.

La edad es más fácil de entender por pérdida de

la calidad del sistema inmune a raíz de la mayor

edad (sobre todo al pasar a la tercera).

INFECCIÓN

FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIÓN

DE LA TUBERCULOSIS

Factores dependientes del ambiente

• Concentración de M. tuberculosis.

• Ventilación.

• Humedad.

• Luz ultravioleta.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. Indian

J Med Red 120, October 2004. pp 213-232.

INFRAESTRUCTURA- SALA DE HOSPITALIZACIÓN

EJEMPLO MODELO: SALA SANTA ROSA III - HOSPITALIZACIÓN

NEUMOLOGÍA - HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO.

Factores dependientes del huésped

susceptible

Tiempo de exposición.

Susceptibilidad.

Edad.

Comorbilidad o inmunosupresión.

Factores raciales y genéticos.

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA FRENTE A LA INFECCIÓN

POR M. TUBERCULOSIS

Los pacientes con alteraciones genéticas del receptor de

IFN-gamma (deficiencia o alteraciones) tienen una gran

susceptibilidad a infecciones diseminadas debido a que los

monocitos y/o macrófagos no pueden ser activados

adecuadamente.

La diseminación es consecuencia de una falla en la

formación de granuloma, debido a que no hay producción

de las citocinas, principalmente Factor de Necrosis

Tumoral-alfa (TNF-a) y quimiocinas involucradas en este

proceso.

la deficiencia de otros genes tal como el Nramp ha sido

también asociada a la susceptibilidad o resistencia a

padecer de TB

Dupuis S, Doffinger R, Picar C, Fieschi C, Altare F, Jouanguy E, Abel L, Casanova

LJ. Human interferon mediated immunity is a genetically controlled continuous trait that determines the outcome of

mycobacterial invasion. Immunol Rev 2000; 178:129-137.

Fuente de contagio

BK

Huésped

Gotas con bacilos

TUBERCULOSIS PULMONAR - FISIOPATOLOGÍA

Huésped

Primoinfección

Ganglios

Regionales

Mecanismos de defensa Respiratoria

Macrófagos

Vía linfáticaFoco primario

Localización

Extrapulmonar

Vía

sanguínea

Una capa mucosa

superficial gruesa y

viscosa con moléculas

pesadas y

glicoproteínas

glicosiladas.

Una capa pericililar

más delgada y menos

viscosa libre de

proteínas mucosas

LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA AÉREA

INMUNIDAD INNATA QUE ACTÚA EN EL MOCO

TRAQUEOBRONQUIAL O LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA

AÉREA (LSVA)

Proteínas del Complemento

Lizosima

Defensinas

Lactoferrina

Inhibidor de las leucoproteasas secretorias

Catelicidinas

Alvéolo

Macrófago

Bacterias

TNF-α IL-1, IL-6 ,

Quimiocinas

Sadek MI, Sada E, Toossi Z, Schwander SK, Rich EA.

Chemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active

pulmonary tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:513-521.

5 um

Wang Q. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 33 – 41

ACTIVIDAD DEL

NEUTRÓFILO

CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-

1) y CD62-E (selectina E)

Fagocitosis

Defensinas y Protegrinas antimicobacterianas

(PAMs o péptidos antimicrobianos)

LOS NEUTRÓFILOS, PUEDEN FAGOCITAR A LA

MICOBACTERIA, SIN LA CAPACIDAD

SUFICIENTE PARA ELIMINARLA.

LA FUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS ES

CONTENER A LAS MICOBACTERIAS EVITANDO

SU DISEMINACIÓN, MIENTRAS SON

SUSTITUIDOS GRADUALMENTE POR

MACRÓFAGOS ALVEOLARES ACTIVADOS.

Yosuke Miyakawa et all. In vitro activity of the Antimicrobial

Peptides Human and Rabbit Defensines and Porcine

Leukocyte Protegrin against Mycobacterium tuberculosis.

Infection and Immunity. Mar. 1996 pp 926-932.

(+) IL8

AL LLEGAR LOS BK A LOS PULMONES

ÉSTOS SON INGERIDOS POR

MACRÓFAGOS.

ALGUNOS MUEREN, OTROS PERSISTEN

Y SE MULTIPLICAN

En el reconocimiento inmune hay que destacar el protagonismo de los

receptores tipo Toll o TLR (Toll-like receptors), un grupo de receptores

filogenéticamente conservados e importantes mediadores de la inmunidad

innata.

En este sentido TLR-1/2/6 y TLR-4 en conjunción con CD14 (proteína de

membrana) interactúan con componentes de la pared celular de la bacteria

como lipoproteínas y lipoarabinomanan (LAM), componente fundamental de la

pared las micobacterias.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Clases de Toll-Like Receptors

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

LA MICOBACTERIA PREVIAMENTE OPSONIZADA PUEDE FIJARSE EN LA APC

A TRAVÉS DE RECEPTORES DEL COMPLEMENTO, DE MANOSA (QUE

RECONOCEN MANOSA Y FUCOSA EN LA SUPERFICIE DE LA MICOBACTERIA),

O POR LOS DENOMINADOS SCAVENGER RECEPTORS, ENCARGADOS DE

RECONOCER LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Roitt et all. Inmunología.

Editorial Harcourt. 5ta

edición pp346-351

LOS LISOSOMAS SON

VACUOLAS QUE CONTIENEN

POTENTES ENZIMAS

HIDROLÍTICAS Y FREE

RADICALS CUYA ACTIVIDAD

ÓPTIMA SE DESARROLLA A PH

ÁCIDO(4.5-5) , CONDICIÓN

QUE SE DA EN EL INTERIOR DE

LOS FAGOLISOSOMAS Y QUE

ES MANTENIDA GRACIAS A UNA

BOMBA DE PROTONES

DEPENDIENTE DE ATP.

BK ALTERAN LA ACCIÓN DE LAS ANEXINAS – 1,

CALMODULINA, RECEPTORES NRAMP

FAGOSOMA

LISOSOMAS

BOMBA

H+/ATP ASA

ADHESINAS -1

LIPOARABINOMANAN

QUINASAS

Pathogenesis of Tuberculosis: New Insights

NICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAI

Center for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine,

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, U.S.A.

Ca+2/

CALMODULINA

MECANISMOS DE EVASIÓN MICOBACTERIANA

Modulación de la presentación antigénica para evitar respuesta

por células T.

Secreción de enzimas catalasa y sueróxido dismutasa evitan la

toxicidad por radicales libres e iones superóxido.

Alteran la función de la adhesinas lisosomales.

Elaboran quinasas de calidad «eucariota» y sulfatidas que

inhiben la formación del fagolisosoma y bloquean la acción de

free radical.

Esto último se aplica también para por lipoarabinomananos y

los glicolípidos fenólicos de la micobacteria.

Immunitary response in Tuberculosis and the role of

Mycobacterium tuberculosis secretion antigens in its protection,

pathology and diagnosis. Review.

Invest Clin 2008; 49(3): 411 - 441

Antígenos Acción

CPF-10

ESAT-6

27-kDa Aumenta la secreción de interferón gamma

65-kDa

CPF-10

70-kDa

90-kDa

Incrementan su síntesis ante estímulos estresantes, la disminución de nutrientes y el

incremento de temperatura

38-kDa

27-kDa

19-kDa Induce una respuesta humoral

38-kDa

27-kDa Induce respuesta TH1

27-kDa

Complejo 30/32-kDa

MPT-64 Son utilizados en inmunización

27-kDa

16-kDa

CPF-10 Aumenta la producción de óxido nítrico

40-kDa Inhibe a las enzimas lisosomales

16-kDa Elimina células T CD8+

19-kDa Inhibe la expresión del MHC clase II

19-kDa Inhibe la presentación antigénica

19-kDa Activa los neutrófilos

CPF-10

ESAT-6 Aumenta la secreción de factor de necrosis tumoral

CPF-10 Aumenta la secreción de IL-10

IACCIONES MODULADAS POR LOS ANTÍGENOS DE Mycobacterium

tuberculosis

DIFUSIÓN

BACILAR

INVASIÓN A OTROS

MACRÓFAGOS

Pathogenesis of Tuberculosis: New Insights

NICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAI

Center for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases,

Department of Medicine,

Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland,

U.S.A.

La capacidad de las micobacterias para

causar enfermedad está estrechamente

asociada con su capacidad para

sobrevivir dentro de los macrófagos de

acogida.

FAGOSOMA

LISOSOMAS

BOMBA

H+/ATP ASA

ADHESINAS -1

Nramp1

Enzimas

digestivas

(Hidrolasas,

catepsinas)

H+

Calcio

calmodulina

APOPTOSIS

LA DESTRUCCIÓN DE LA MICOBACTERIA EN SU INTERIOR CONLLEVA LA

ACTIVACIÓN DE UNA QUINASA ASOCIADA AL RECEPTOR DE LA

INTERLEUQUINA-1 (IL-1R-ASSOCIATED KINASE-IRAK) QUE ACTIVA EL

FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN NF-ΚB (FACTOR NUCLEAR KAPPA B) Y

PROVOCA LA LIBERACIÓN DE DIFERENTES CITOQUINAS.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Simultáneamente, a través de los TLR presentes en la membrana de laAPC, se activa la proteína MyD88 (myeloid differentiation protein 88),que es el nexo de unión entre todos los TLR e IRAK y que esfundamental para la activación de las APC inducida por micobacterias.

NO (ROL VITAMINA D),

free radicals, H2O2

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.

5ta edición

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.

5ta edición

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.

5ta edición

Rivas-Santiago B, Vieyra-Reyes P, Araujo

Z. The Cellular Immune Response in Pulmonary Tuberculosis.

Invest Clin 2005; 46(4):391-412.

T CD4+ T CD8+Macrófago

Célula Dendritica

Activación

MHC-II MHC-I

ACP

Th1 Th2

IL-12, TNF-α (linfotoxina) e IFN-γ

promoviendo la respuesta inmune

celular y la

activación de macrófagos

IL-4,

IL-10 e IL-13 tienen la capacidad

de modular

negativamente la respuesta Th1

Saposinas, Caspasas.

Inducen apoptosis de

las células huésped

Tc1

Apoptosis

macrófagos

Células de Langhans

Adaptado de Immunol. Rev., 219:167

Fagocitosis, Granulocinas que

perforan pared el MT

secreción de IFN-γ´.

Lisis de células infectadas

por la interacción mediada

por las acción de perforinas

actividad micobactericida

directa

SUSTANCIAS INHIBITORIAS DEL LSVA

PARTICIPACIÓN DE MACROFAGOS

ALVEOLARES (FAGOCITOSIS Y

ACP)

PARTICIPACIÓN DE

NEUTROFILOS Y

CITOCINAS.

PARTICIPACIÓN DE LINFOCITOS

CD4,CD8,NK

RECEPTORES TOLL –LIKE

RECEPTORES SCAVENGER

RECEPTORES MANOSA, CP.

NO, H2O2,

MyD88

IRAK

TNFα,IFNγ,IL6,-12- 15 -18,

CÉLULAS EPITELIOIDES,

CELULAS GIGANTES

ACTIVACIÓN

TNFα

IFNγ

ACP

CENTRO

CASEOSO

Homer L. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 21 – 31

GRANULOMA

GANGLIOS

REGIONALESLa infección latente se establece en

microambientes microaerofilos donde

el bacilo se adapta, modificando la

expresión de muchos de sus genes,

alterando su metabolismo y de esta

manera desacelerando su replicación y

sobreviviendo en ambiente pobres de

oxigeno por muchos años.

GRANULOMA

GANGLIOS

REGIONALES

VÍA LINFÁTICA, BRONCOGENA

VÍA HEMATOGENA

MEMBRANA ALVEOLO - CAPILAR

HEMAGLUTININA DE UNIÓN A HEPARINA

(PROTEINA DE ADHESIÓN QUE FAVORECE LA

ENDOCITOSIS DEL BACILO POR LAS CÉLULAS

ENDOTELIALES)

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE

EN TUBERCULOSIS

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA.

REACCIÓN PARADOJAL.

RESTAURACIÓN INMUNE.

(2 – 45%)

COINFECCIÓN TBC/VIH INFECCIÓN TBC – VIH (-)

VIH – CARGA VIRAL.

MICOBACTERIUM TUBERCULOSO

LINFOCITOS CD4.

MACROFAGOS.

MICOBACTERIUM TUBERCULOSO

LINFOCITOS CD4.

MACROFAGOS.

TARGA

TTO ANTITUBERCULOSO

TTO ANTITUBERCULOSO

French M A, Price P, Stone S F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1615–1627.

Breen R A, Smith C J, Bettinson H, et al. Paradoxical reactions during tuberculosis treatment in patients with and without

HIV co-infection. Thorax 2004; 59: 704–707.

PACIENTE VIH(+), CON CD4+=35, CARGA VIRAL: 1300 000, CON TBC GANGLIONAR CULTIVO (+) SENSIBLE A

RIFAMPICINA E ISONIACIDA Y QUE INICIA TARGA CON ESTAVIDUINE, LAMIVUDINE Y EFAVIRENZ. PRESENTO IRIS A

PARTIR DE LA 1RA SEMANA DE INICIO DE TARGA Y QUE DURO MÁS DE 6 MESES. RECIBIÓ TTO ESPECIFICO,

TARGA Y CORTICOIDES REMITIENDO EL CUADRO.

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patients

Hsin-Yun Suna,b and Nina Singh

Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:394–402

IRIS

NUEVOS FACTORES DE RIESGO

Susceptibilidad genética a desarrollar enfermedad

tuberculosa.

Presencia de cepas bacilares «virulentas» (con potencial

inmumodulador).

Presencia de cepas adaptadas a metabolismo lento y

ambientes microaerofilos.

Uso de nuevos farmacos inmunomoduladores

(inhibidores del TNF como el infliximab, etanercept y

adalimumab).

Hipovitaminosis (vitamina D).

Estados que alteren la funcionalidad del LSVA (tabaco,

Asma).

Disfunción del endotelio alveolo-capilar (EPID,EPOC,

Asma).

EMAIL:

pcr2931@yahoo.es

neumovida@hotmai.com

WEBs:

http://neumovida.es.tl

http://www.slideshare.net/ALDORENATO/presentations

GRACIAS