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Farmacología. Pérdida de eficacia de los fármacos. Fármaco-dependencia. Influencia genética

en la respuesta a ciertos tratamientos. Efectos adversos e interacciones medicamentosas

Prof. RA Diez Dpto de Farmacología, Facultad de

Medicina, UBA SMIBA, 15-08-2017

Pérdida de eficacia de los fármacos •  Un medicamento puede NO ejercer el efecto que se espera

por múltiples motivos: Ø El paciente no iba a responder por sus características

personales, incluyendo las clínicas. Ningún medicamento es 100 % eficaz. De hecho, es un efecto esperable.

Ø Desarrollo de mecanismos de tolerancia. Ø El medicamento es motivo de alguna interacción que

interfiere con su actividad terapéutica. Ø El medicamento presenta fallas en su producción que

determinan su ineficacia (importancia de las cGMP). Ø Otras •  Es sumamente difícil detectar falta o pérdida de eficacia, por

lo que en todo el mundo desarrollado la demostración de eficacia es un requisito obligatorio para el registro.

Clasificación de efectos adversos Tipo de reacción Clave Características Ejemplos Manejo

A. Relacionado con la dosis

Aumentado Comunes, relacionados con la acción farmacológica de la droga. Predecibles y de baja mortalidad.

Efectos tóxicos (ej. arritmia por digoxina) y efectos colaterales (visión borrosa por anti-H1)

Reducir o suprimir la droga. Considerar el efecto de drogas concomitantes.

B. No relacionado con la dosis

Bizarro Poco comunes, en general no relacionadas con la acción farmacológica de la droga, poco predecible, con alta mortalidad.

Reacciones por hipersensibilidad o por idiosincrasia.

Suprimir y evitar en el futuro.

C. Relacionado con la dosis y el tiempo

Crónico Poco comunes, relacionados con la dosis acumulativa.

Supresión del eje HHA por corticoides

Reducir la dosis o suspender, a veces en tiempos prolongados

D. Relacionado con el tiempo

Diferidos Poco comunes, relacionados en general con la dosis. Ocurren o se evidencian tras finalizar el tratamiento.

Teratogenia (DES), carcinogénesis, disquinesias tardías.

Frecuentemente intratables.

E. Supresión o abstinencia

End of dose Poco comunes, se presentan a poco de haber suprimido la droga.

Abstinencia de opiáceos, infarto al suspender β-bloqueante

Reiniciar la droga y suspender lentamente

F. Falla inesperada del tratamiento

Falla Comunes, relacionados con la dosis, frecuentemente causados por interacciones.

Dosis inadecuada de anticonceptivo por inductores de CYP450

Aumentar la dosis Considerar el efecto de drogas concomitantes

Tomado de Edwards & Aronson, Lancet 356:1255, 2000

Determinantes genéticos

Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas

Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

“Raza” y respuesta a corticoides

Tanto asmáticos como no asmáticos, los negros (AA) eran menos sensibles a dexametasona (mayor IC50 y menor Imax) en cultivo de PMNC.

Federico et al. Chest 127:571, 2005

Secuencia de eventos

Martin et al., PNAS 2004; 101:4180

El testeo prospectivo evita muchos casos de hipersensibilidad por abacavir

Al evitar tratar pacientes con el haplotipo HLA de riesgo (B*5701) se reducen los casos y se evitan todos los confirmados inmunológicamente.

Mallal et al., N Engl J Med. 2008; 358:568

¿Qué son las interacciones? •  El BNF tiene un criterioso apéndice de interacciones

clínicamente relevantes. •  Dos o más drogas administradas al mismo tiempo

pueden ejercer sus efectos en forma independiente o pueden interactuar.

•  La interacción puede resultar en el aumento del efecto (frecuentemente referido coloquialmente como potenciación) de una o ambas, o en la reducción de su efecto (antagonismo), o raramente, en otras consecuencias.

•  Tanto en UK (donde se usa el BNF) como acá, las interacciones que generan resultados adversos deben ser notificadas a la autoridad sanitaria (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA, o ANMAT respectivamente.

Componentes de respuesta a una droga de uso sistémico

Leucuta & Blase, Curr Clin Pharmacol 1:5, 2006

INTERACCIONES

•  Un paciente puede recibir al mismo tiempo más de un medicamento, con el posible riesgo de tener interacciones no deseadas (a veces, ni siquiera imaginadas!) entre ellos.

•  Puede haber interacciones de base farmacodinámica o farmacocinética.

•  En general, se entienden mejor las cinéticas, por la disponibilidad de una herramienta poderosa (el monitoreo sanguíneo o urinario).

Interacciones farmacodinámicas

¿En qué consisten? •  Involucran drogas que tienen efectos terapéuticos o

adversos similares u opuestos. •  Pueden deberse a competición por los receptores o

producirse entre drogas que actúan en el mismo sistema fisiológico.

•  Usualmente son predecibles a partir del conocimiento de la farmacología de las drogas que interactúan.

•  En general, cuando se las demuestra con una droga, es probable que ocurran también con drogas relacionadas.

•  En general, se producen (en mayor o menor medida) en la mayoría de los pacientes que reciben las drogas involucradas.

Interacciones farmacocinéticas

¿En qué consisten? •  Ocurren cuando una droga altera la absorción, la

distribución, el metabolismo o la excreción de otra, aumentando o reduciendo la cantidad de la droga disponible para ejercer su efecto farmacológico.

•  NO son fácilmente predecibles y muchas de ellas afectan sólo una pequeña proporción de los pacientes que reciben las drogas involucradas en la interacción.

•  En general NO se puede asumir que ocurran con drogas relacionadas, a menos que se sepa que sus propiedades farmacocinéticas son similares.

Principales tipos •  Afectan la absorción y biodisponibilidad: se puede alterar la

velocidad o la cantidad absorbida. En general, el retraso de la absorción es raramente de importancia clínica, a menos que se requiera un pico plasmático alto (por ejemplo con un analgésico). En cambio la reducción en la cantidad total absorbida puede resultar en ineficacia del tratamiento.

•  Cambios en la unión a proteínas plasmáticas: la consecuencia del desplazamiento puede ser un aumento de la concentración de droga libre. En general sólo produce un efecto detectable si la cantidad de droga unida es muy alta (> 90%) y no está ampliamente distribuida. Incluso en esos casos el efecto es inusual (salvo una potenciación transitoria) porque la eliminación compensa rápidamente la mayor concentración. Ejemplos relevantes involucran la warfarina (por ejemplo con sulfonamidas o sulfonilureas, pero en esos casos también está inhibido el metabolismo).

Principales tipos (continuación)

•  Interacciones que afectan el metabolismo Ø Muchas drogas son metabolizadas en el hígado u

la inducción de un sistema metabólico hepático por una droga puede afectar el metabolismo de otra, resultando en una menor concentración y un menor efecto. Al suspenderse el inductor, la concentración plasmática de la otra droga va a aumentar y puede haber toxicidad.

Ø A la inversa, cuando una droga inhibe el metabolismo de otra, la concentración plasmática aumenta, lo que rápidamente puede resultar en un mayor efecto, con riesgo de toxicidad.

Principales tipos (continuación)

•  Interacciones que afectan la excreción renal Ø El riñón elimina drogas tanto por filtración

glomerular como por secreción tubular activa. Se produce competición entre drogas que comparten los mismos mecanismos de transporte (transportadores), especialmente en el túbulo contorneado proximal.

Ø Un ejemplo clásico es la administración de AINE (incluyendo aspirina) que retrasa la excreción de metotrexato, con seria toxicidad.

Ambospuedenserrelevantes…

Jonas & McLeod, Trends Pharmacol Sci. 2009; 30:375-386

Motivos por los que NO se

incluyen interacciones relevantes en

registros electrónicos

Phansalkar et al., BMC Med Inform Decis Mak. 2013 Jun 13;13(1):65.

Interacciones farmacodinámicas

Una curva dosis-respuesta típica

En semilog

log [D] (M)

Res

pues

ta (%

de

Rta

máx

ima)

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 30.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

Elconceptodereceptoryeficaciaestácambiando

Langmead, Trends Pharmacol Sci 33:621-622, 2012

Nomenclatura

•  “Ligandos ortostéricos”

Ø  Agonistas completos, Ø  Agonistas parciales, Ø  Antagonistas neutros, Ø  Agonistas inversos.

•  “Ligandos alostéricos” Ø Moduladores alostéricos

positivos (PAM), Ø Moduladores alostéricos

negativos (NAM), Ø Moduladores alostéricos

silentes (SAMs), Ø Moduladores ago-

alostéricos, Ø NAM parciales, Ø Agonistas alostéricos, Ø Otros…

Mecanismos efectores de GPCR

Rosenbaum et al., Nature. 2009; 459:356

Especulaciones crecientes •  La eficacia puede ser considerada el resultado de las distintas

afinidades por R* y R. Se hace más compleja, porque en general no hay una única conformación activa, sino múltiples estados activos, capaces de activar efectores en forma diferencial (R*, R*2, R*3, R*4, etc.), lo que a veces se denomina agonismo sesgado o selectividad funcional.

•  Un ligando particular, independientemente de su sitio de unión,mostrará un conjunto de afinidades por el estado inactivo y un estado activo particular, y el cociente de estas afinidades definirá su eficacia.

•  La moda actual es identificar y clasificar nuevos ligandos. Sin embargo, la versión simple, clásica de eficacia, sigue siendo aún útil y la conservaremos a lo largo del curso.

Ejemplo

•  ¿Puede existir un paciente que al mismo tiempo reciba un anti-espasmódico (propinoxato o butilescopolamina), un relajante muscular (cualquiera de las combinaciones de pridinol) y un tricíclico (o una fenotiazina o un antiarrítmico o…)?

•  Tiene una alta probabilidad de tener visión borrosa o retención urinaria o incluso alucinaciones.

Determinantes poligénicos de Respuesta a drogas

Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003

Interacciones farmacocinéticas

UN CASO REAL

•  Paciente de 29 años con SIDA, adicto, en tratamiento con antiretrovirales, incluyendo RITONAVIR.

•  En una fiesta ingirió 2 tabletas de MDMA (éxtasis, un derivado de metanfetamina) y seguía excitado 30 h más tarde. Para controlar esa excitación ingirió media cucharada de te de γ-hidroxibutirato (un hipnótico, actualmente de uso ilícito)....

UN CASO REAL (Cont.) •  A los 20 min. entró en coma. El equipo de

emergencia lo encontró en shock, sin respuesta a estímulos dolorosos. Debió ser intubado, traslado a UTI y ventilado. A las 3 h se recuperó.

•  ¿Qué había pasado? El ritonavir inhibió tanto el metabolismo de la MDMA (por lo que siguió excitado más allá de lo esperable), como el del GHB (que casi lo mató).

Harrington et al. Arch. Intern. Med. 159:2221, 1999

Reacciones adversas: Efecto de la edad El número absoluto aumenta marcadamente, aunque no tanto si se considera la cantidad de medicamentos consumidos!!!

Ginsberg et al., Environ Health

Perspect. 2005;113:1243.

Algunos ejemplos…

Tornio et al., Trends Pharmacol Sci. 2012; 33:312-22

Una curva concentración-tiempo típica...

Si hay buena correlación entre concentración y efecto, permite predecir cuánto tiempo va a durar el efecto (si se conoce la concentración efectiva).

El esquema es de un trabajo sobre duración de sildenafil...

Shabsigh et al., Urology. 2006; 68:689

Transporte de levodopa •  La levodopa es un aminoácido empleado en

el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por ser un precursor de la dopamina. Para lograr su efecto, debe ingresar en el estriado y ser transformada allí en dopamina.

•  La administración oral de la levodopa requiere el ingreso a través de las células intestinales, mediado por transportadores.

•  Una vez en circulación, el ingreso a SNC requiere el pasaje de la BHE mediado por transportadores.

¿Quétransportadores?

Bröer, Physiol. Rev. 88:249, 2008

Levodopa es un aminoácido neutro, grande, que emplea transportadores de tales aminoácidos (por ej. LAT, que suele ser heterodimérico). El esquema muestra su presencia en riñón (arriba) e intestino (abajo). AA0, aminoácidos neutros. TAT es transportador de aminoácidos aromáticos.

En forma similar se produce el transporte en BHE

TransportedelevodopaaSNC(enlíneacelulardeendoteliovascular

cerebral)

AbsorcióndepépDdosenintesDnoDi- y tripéptidos, ATB β-lactámicos, inhibidores de la ECA y varias prodrogas son captadas contra gradiente por los transportadores de péptidos 1 y 2 (PEPT1 y PEPT2), acoplados a movimiento de protones en un gradiente electroquímico de protones. La velocidad de transporte está determinada por el voltaje de membrana.

Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

Algunossustratos

El panel b muestra la similitud estructural.

Rubio-Aliaga & Hannelore, TIPS 23:434, 2002

RepasodeGlicoproteínaP

Tomado de Lee & Gottesman, J Clin Invest 101:287, 1998

Transportadores relevantes

Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.

Relevantes? A evaluar en desarrollo •  El International Transporter Consortium propuso un

conjunto de transportadores como importantes, para que sean evaluados durante el desarrollo de nuevas drogas.

•  La importancia deriva de ser blanco de interacciones, o por afectar la eficacia o seguridad, así como por existir disponibles sustratos e inhibidores para evaluación in vitro.

•  En rojo son los que aparecen en la 2012 FDA Draft Drug Interaction Guidance.

•  En verde los que se proponen para evaluación prospectiva durante el desarrollo (MATEs), tras haber sido propuestos en el ITC Second Workshop.

•  En amarillo, MRP2 y BSEP, cuya inhibición se ha recomendado que sea retrospectivamente evaluada, a partir de estudios clínicos y no-clínicos.

CYP2D6

Ingelman-Sundberg et al., PharmacolTher 116:496, 2007

Distribución global de los alelos de CYP2D6 y fenotipos resultantes. Las variantes globalmente más abundante son CYP2D6*1, CYP2D6*2 y CYP2D6*10. El fenotipo ultra-metabolizador (UM) es la variante globalmente más importante, y los “poco metabolizadores” (PM) son preferentemente de Europa.

Codeína

Gastche et al., N Engl J Med. 2004;351:2827-2831

InduccióndeCYP450

Wilkinson, NEJM 352:2211, 2005

Panel superior: Mecanismo general, ejemplificado por Receptor X de pregnano y Receptor X de retinoides. Panel Inferior: cambio resultante en nivel plasmático de la droga sustrato (ej.: felodipina).

VARIACIONESENCANTIDADDECYP:INDUCCIÓN

•  Comoparacualquierproteína,elcontenidodeunCYPdeterminadoes,encadamomento,elbalanceentresuneosíntesisysudegradación.

•  ElcasomásfrecuenteeslaINDUCCIÓNtranscripcionaldealgúnCYP,conmayortranscripciónyunaumentoenelcontenidofinaldelacorrespondienteproteína.Elcasoopuesto(represión)esmuyinfrecuenteenclínica.

VARIACIONES…INDUCCIÓN(conDnuación)

•  ExistendeterminantesasociadosafactoresgenéDcos(polimorfismos)oalamaduración(porej.losCYPdominantesdurantelavidafetaldesaparecenrápidamentealnacer).

•  Otrosalaexposiciónadiferentessustanciasdurantelavidaadulta.

•  Inductoresrelevantes:rifampicina(ATB),fenobarbital,fenitoínaycarbamazepina(anDepilépDcos),alcohole`lico,hidrocarburospolicíclicosdeltabaco,etc.

VARIACIONES…INDUCCIÓN(conDnuación)

•  ElefectodecualquierinductorrequiereTIEMPO(usualmente,unasemanaomásparaserclínicamenterelevante).

•  Lamagnituddelainduccióndependedeladroga(hastaquépuntoladosisinductoraseaproximaaladosisusualdeesadroga).

•  Elcasomásanalizado:rifampicinayfenobarbital.InvolucranPPAR,CAR(cons%tu%veandrostanereceptor)yRXR.

InductoresDpoFenobarbital

•  InducenlassubfamiliasCYP2A,CYP2B,CYP2CyCYP3A.

•  LosgenesinducidosDenenenpromotorunMóduloEnhancerRespondedoraFenobarbital(PBREM),condossiDosreguladoresdiferentes.

•  EnunodeellosseunenlosfactorestranscripcionalesCARyRXR,miembros“huérfanos”delafamiliadereceptoresnucleares,comoheterodímero.

VARIACIONES…INHIBICIÓN(conDnuación)

•  LasvariacionesenlafuncionalidaddecadaCYPpuedeseresDmulación(infrecuente)oinhibición(múlDplesejemplosrelevantes).

•  LosinhibidoresseunenalosCYPpre-existentesy,dediversasmaneras,inhibensuacDvidad.

•  Algunossonsustratosdealtaafinidad,queimpidenqueotrossustratospuedanunirsealCYP(quinidina,SSRI,etc.).

VARIACIONES…INHIBICIÓN(conDnuación)

•  Ungruponumerososonlosimidazolesytriazoles,queinterfierenconlaacDvidaddelFedelhemodelosdiversosDposdeCYP.

•  Ejemplos:cimeDdina,ketoconazol,itraconazol,omeprazol,etc..

•  Elefectodelosinhibidoresesmuchomásrápidoqueeldelosinductores(sólorequierealcanzarlaconcentraciónapropiada).

•  Aveces,elcitocromoinhibidoesdegradado.

Inhibidoresmicrosomales•  Ademásdelosimidazolesytriazoles,numerosasdrogaspuedeninhibirdiferentesCYP450.Ejemplosrelevantes:

Ø AnDbióDcosmacrólidos(comoeritromicinaoclaritromicina),

Ø Variasfluoroquinolonas(comociprofloxacina),Ø Lamayoríadelosinhibidoresdeproteasa(comoelritonavir),

Ø LafluoxeDnayvariosSSRI.Ø OTROS!!!

ElCremophorNResunderivadodelaceitedericino(aceitedecastor)

El ricino (Ricinus communis) es una planta que naturalmente crece en espacios libres de Buenos Aires (y muchos otros lugares). El de la foto es de la Reserva Ecológica. El aceite se extrae delas semillas.

Veámoslounpocomás…

Tradicionalmente, el aceite de ricino se usaba como purgante, con una limitación adicional por su gusto particularmente desagradable. El gusto del Cremophor también es muy feo, difícilmente enmascarable con agregados diversos.

JugodepomeloyCYP450•  EljugodepomeloconDenediversoscompuestosqueinhibenCYP450.

•  Estoseverificó,entreotrosejemplos,enpacientesquesufrierontoxicidaddeciclosporina(uninmunosupresoraverenFármacoII),cuyaformulaciónincluyeCremophor,altratardeenmascararsugustoconjugodepomelo.

•  Actualmenteseadvierteaestospacientes(yvariosmás!)quenosedebeadministrarciclosporinajuntoconjugodepomelo.

Interacciones:hierbadeSan

Juan

Murakami et al., Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:671

Algoritmo propuesto

Giacomini & Huang, Clin Pharmacol Ther. 2013; 94:3-9.

El algoritmo •  Propone investigar si son sustrato de P-glycoprotein (P-

gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2/MATE.

•  Se puede estimar la secreción biliar con datos preclínicos, cultivos celulares, o incluso datos de estudios ADME con radioligandos.

•  También la secreción renal (CLr - fu × GFR)/CLTotal. •  Es crítico el uso de controles adecuados. •  ADME, absorption, distribution, metabolism, excretion;

CLr, renal clearance; CLTotal, total clearance; fu, fraction unbound; GFR, glomerular filtration rate; NME, new molecular entity. Modified from refs. 6, 8, and 22.

Algunos modelos… KO

Grimsley et al., Biochem Pharmacol. 2013 May 31. pii: S0006-2952(13)00341-9. doi: 10.1016/j.bcp.2013.05.015

El disparador del martes pasado •  En la charla del módulo HIV/SIDA se mencionó

una severa interacción entre ergotamina y ritonavir.

•  La ergotamina procedía de un medicamento de uso frecuente en Argentina (Migral®), que contiene:

Ø ergotamina tartrato 1mg, Ø dipirona sódica 500 mg, y Ø cafeína 100 mg •  La interacción entre ergotamina y ritonavir se

conoce desde al menos 1997.

La primera comunicación

Fue una carta, del Htal Universitario Virgen del Rocío, de Madrid. Caballero-Granado FJ, Viciana P, Cordero E, Gómez-Vera MJ, del Nozal M, López-Cortés LF. Ergotism related to concurrent administration of ergotamine tartrate and ritonavir in an AIDS patient. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1207.

Publicaciones locales

•  Finn BC, Vadalá S, Meraldi A, Bruetman JE, Martínez JV, Young P. [Ergotism and HIV]. Medicina (B Aires). 2013;73(4):346-8. Spanish.

•  Dal Verme A, López E, Grinspon S, Fernández Pardal R, Mengia M, Mazzocchi O. [Splenic infarction. Ergotism induced by ritonavir?]. Medicina (B Aires). 2012;72(6):475-7. Spanish.