farmacología de antimicrobianos

Farmacología de antimicrobianos

Dr. Álvaro A. Avilés Montoya.

Infectólogo.

¿Qué son antimicrobianos?

DrogasSustancias o compuestos ajenos al cuerpo

humanoDiversos efectos

Efecto farmacológico – “controlado”Efectos adversos, secundarios, indeseables

Particularmente importantes el daño colateral y la selección de resistencia

¿Para qué sirven?

Para el tratamiento de enfermedades producidas por microorganismos Eliminar microorganismos directa o indirectamente Reducir el inóculo

Para prevenir el desarrollo de infecciones Reducción de inóculo

¿Cuál es su origen?

Antibióticos De origen natural

Antibacterianos

Quimioterápicos Metales pesados

AntimicrobianosSíntesis y semisintéticos

¿Cuál es su clasificación?

Por estructura química – familias Por mecanismos de acción Por espectro

Clasificación morfológica, tintorial y metabólicaCocos vs. BacilosGram positivos vs. Gram negativosAerobios vs. Anaerobios

AmplitudAmplioReducido

¿Qué efecto se busca?

Estático Detención metabólica Muerte indirecta

Citocida Alteración estructural Muerte directa

¿Cómo se logra el efecto? Objetivos terapéuticos

Estructura Pared Membrana

Reparación Ribosomas

Reproducción Material nuclear

Metabolismo

Tipos de programas de AB

Empírico Definitivo

Pruebas de susceptibilidad Alternativas: por alergia, toxicidad o intolerancia

Profilaxis

Farmacocinética y Farmacodinámica

Generalidades

Definiciones importantes

CIM CLM EPA Ventana de inhibición de

resistencia Concentración de

prevención de mutantes La concentración de

prevención de mutantes se define como la menor concentración de antimicrobiano que previene la formación de colonias bacterianas en un cultivo que contenga más que 1010 UFC

Punto de quiebra C max T max Vd ABC T ½ T>CIM

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Predictores de eficacia farmacocinética / farmacodinámica

Parámetros FC / FDTCIM

Pico/CIMABC 24 h/CIM

Área Bajo la Curva:“cantidad de droga”

CIM: cuánto ABse necesita para inhibir el crecimientoen un cultivo

Tiempo (horas)

Tiempo/CIM

ABC

Patrón de actividad Objetivo de la

terapia Parámetro FC / FD

Tipo IMuerte

concentración dependiente y

prolongados efectos persistentes

Maximizar concentraciones

ABC/CIM - 24h Pico/CIM

Tipo IIMuerte tiempo dependiente y

mínimos efectos persistentes

Maximizar la duración de la exposición

T>CIM

Tipo IIIMuerte tiempo dependiente y moderados a

prolongados efectos persistentes

Maximizar la cantidad de la droga

ABC/CIM -24h

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Predictores de erradicación bacteriana:Perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos

Pico /CIM T MIC ABC 24H/CIM

CIM

CIM CIM

Triángulo de DavisAntibiótico

Microorganismo Paciente

Sen

sibi

lidad

Res

iste

ncia

Toxicidad

Farmacología

InfecciónInmunidad

Grupos terapéuticos

Grupos terapéuticos

Antibacterianos Antimicóticos Antiparasitarios Antivirales Antimicobacterianos

Antibacterianos

Núcleo (pseudo núcleo) y material nuclear: Quinolonas Rifamicinas Metronidazol

Metabolismo intermedio Trimetoprim

sulfametoxazol

Pared lactámicos Glucopéptidos

Ribosomas (síntesis de proteínas) 30 S 50 S

En ribosomas

30 S Tetraciclinas

Primera generación: oxitetraciclina

Segunda generación: doxiciclina, minociclina

Aminoglucósidos Gentamicina Amikacina Estreptomicina Neomicina

50 S Anfenicoles

Cloranfenicol Lincosaminas

Clindamicina Macrólidos

Eritromicina Claritromicina

Azálidos Azitromicina

Ketólidos Telitromicina

Estreptograminas Dalfopristin / quinopristin

Oxazolidininonas Linezolid

Antifúngicos

Poliénicos Alil aminas Tri nitroimidazólidos Equinocandinas

Antiparasitarios

Antiprotozoarios Antihelmintos Antitremátodos

Antivirales

Virus herpes Influenza VIH

Inhibidores de transcriptasa reversa Inhibidores de proteasa Inhibidores de fusión Inhibidores de integrasa

Β lactámicos

Β lactámicos

Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenémicos Inhibidores de la β lactamasa

Penicilinas

Penicilinas

Fleming, 1929 Penicillinum notatum

Florey y colaboradores, 1940 Estructura básica

Anillo tiazolidina Anillo β lactámico Cadena lateral

Espectro y propiedades farmacológicas Anillo 6 amino penicilánico

Estructura básica

Mecanismo de acción

Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana

PBP (PLP, ligandinas) Cuatro clases

1 a 1 b – lisis 2 – esferoplastos 3 – formas filamentosas 4

Mecanismos de resistencia

Penicilinasas – β lactamasas Impermeabilidad Eflujo Baja afinidad por las PBP

Grupos

Penicilinas naturales Penicilinas resistentes a penicilinasas

Isoxazolil penicilinas – meticilina, oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, nafcilina, flucloxacilina

Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicilina

Carboxipenicilinas Carbenicilina, ticarcilina

Ureidopenicilinas y acilpenicilinas Piperacilina. Azlocilina, mezolocilina

Propiedades farmacológicas

Absorción oral variable En duodeno, afectada por comidas

Ligadura a proteínas muy variable De 17 a 97% Principalmente albúmina

Metabolismo casi ausente Excreción principalmente renal, inalterada

Por filtración y secresión

Escasa excreción biliar

Propiedades farmacológicas

Ajuste de dosis en insuficiencia renal Amplia distribución tisular Poca penetración a SNC, ojo, próstata sin

inflamación

Espectro

Reacciones

Alérgicas Dermatológias Hematológicas Renales Idiopáticas

Cefalosporinas

Cefalosporinas

Brotzu, 1945 Cephalosporium acremonium Tres tipos iniciales:

C P N

De esta deriva la mayoría de las actuales

Estructura básica

Anillo lactámico Anillo dihidrotiazina de 6 átomos Anillo 7 amino cefalosporánico Substituciones en carbonos 3 (R1) y 7 (R3)

R1: afecta espectro R2: afecta farmacología

Estructura

Clasificación

Primera Espectro contra GP

Cefalexina Cefalotina Cefadroxil

Clasificación

Segunda Prolonga vida media Incluye espectro contra GN

Cefuroxime Cefoxitina Cefamicinas – cobertura contra anaerobios

Grupo MTT – metil-tio-tetrazol

Cefalosporinas de espectro ampliado: Tercera y cuarta generación

Clasificación

Tercera Espectro contra GN pero pierde contra GP

No antipseudomónicas Cefotaxime Ceftriaxone

Antipseudomónicas Ceftazidime Cefoperazone

Penetran SNC

Clasificación

Cuarta El espectro más amplio

Cefepime Cefpirome

Ambas contra Pseudomonas

Clasificación

Quinta: Cefalosporinas anti SAMR Contra GN similar a las de tercera; incluye

cobertura contra neumococo y E. faecalis Ceftaroline Ceftobiprole

Cobertura contra Pseudomonas

Cefalosporinas

Conforme aumenta la generación: Mejora la cobertura contra BGN Disminuye la cobertura contra CGP Mejora la penetración a meninges Aumenta estabilidad frente a lactamasas La vida media se prolonga

Mecanismo de acción

Similar al de otros lactámicos Inhibe el crecimiento bacteriano por interferencia

con la síntesis de la pared celular Afectación de PBP

Diferentes entre GP y GN

Espectro

Amplio Contra aeróbicos y anaeróbicos Mayoría de estreptococos y estafilococos Cefalosporinas de V G tienen el mayor

espectro contra neumococo penicilina R Consistentemente el enterococo es

resistente a cefalosporinas

Mecanismos de resistencia

lactamasas hidrolizantes Penetración reducida: impermeabilidad Eflujo Reducción en afinidad a las PBP

Propiedades farmacológicas

Polares, hidrosolubles I, II y III G tienen formas orales y

parenterales, tanto i.v. como i.m. IV y V sólo formas parenterales i.v. Formas orales: cápsulas, tabletas,

suspensiones Estables en acidez gástrica Absorción mejora con estómago lleno por mayor

tiempo de contacto

Distribución depende de ligadura a proteínas Del 10 al 98%

Predominantemente extracelular I y II G no penetran SNC

Excepto: cefuroxime III, IV y V: penetran bien, buenas

concentraciones Sin metabolismo

Excepto cefalotina y cefotaxime

Propiedades farmacológicas

Eliminación renal principalmente Cefotaxime, ceftriaxone, cefoperazone tienen

eliminación biliar Útil para infecciones de vías biliares y para casos

de disfunción renal

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacólogicas

Ceftazidime y cefoperazone tienen propiedades antipseudomónicas

Ceftriaxone tiene eliminación biliar parcial Cefamicinas alteran coagulación por el MTT

Monobactámicos

Monobactámicos

lactámicos monocíclicos Útiles únicamente contra GN Inactivo contra GP o anaeróbicos No se absorbe por TGI

Únicamente parenteral Excresión renal Muy bien tolerados

Alergia excepcional Reacciones son raras: TGI, renal, SNC o hematológicos

Carbapenémicos

Carbapenémicos

Diferente núcleo de las penicilinas Sulfuro substituido por metileno Doble enlace Cadena hidroxietil en posición trans en C6

Amplia estabilidad contra lactamasas

Estructura

Carbapenémicos

Imipenem Muy inestable Necesita cilastatina para inhibir una

dehidropeptidasa renal de tipo I Meropenem Ertapenem Doripenem Pavipenem

Mecanismo de acción

Adhesión con alta afinidad a la mayoría de las PBP de alto peso molecular

Muy buena penetración a pared a través de una porina llamada Opr D, a diferencia de otros lactámicos que usan OmpC y OmpF

Mecanismos de resistencia

Son cuatro lactamasas Impermeabilidad

Ausencia o modificación de OprD Eflujo Pérdida de afinidad por las PBP

Espectro

Amplio Incluye

CGP MS BGN, incluida Pseudomonas Anaerobios Acinetobacter

Farmacología

Pobre absorción oral Eliminación renal Amplia distribución, incluido SNC

Reacciones adversas

Exantema Urticaria Hipersensibilidad Reacción cruzada con penicilinas Diarrea Náuseas Convulsiones

Inhibidores de lactamasas

Inhibidores de β lactamasas

Son β lactámicos con pobre actividad antibacteriana pero alta afinidad por las β lactamasas

Calificados como inhibidores suicidas Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam