envejecimiento envejecimiento yneuroÉtica envejecimiento y neuroÉtica ximena páez facultad de...

ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO y y

NEUROÉTICANEUROÉTICA

ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO y y

NEUROÉTICANEUROÉTICA

Ximena PáezXimena Páez Facultad de Medicina Facultad de Medicina

Universidad de los AndesUniversidad de los AndesMérida, VenezuelaMérida, Venezuela

II Congreso Venezolano e Iberoamericano de BioéticaII Congreso Venezolano e Iberoamericano de BioéticaCaracas, 31 julio 2008Caracas, 31 julio 2008

En todas las épocas…En todas las épocas…

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¡La búsqueda de la eterna juventud!¡La búsqueda de la eterna juventud!

La fuente de la eterna juventudLa fuente de la eterna juventudLucas Cranach el Viejo 1546Lucas Cranach el Viejo 1546

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Quiero vivir más de 80 añosQuiero vivir más de 80 años

Con la tecnología y avances de hoy, Con la tecnología y avances de hoy, seguro será posible pasar de los 105 añosseguro será posible pasar de los 105 años

¿Y no será mejor llegar a los 100 años?¿Y no será mejor llegar a los 100 años?

¿Cómo no vamos a poder vivir ¿Cómo no vamos a poder vivir más más

que una tortuga?? que una tortuga??

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¿Se puede aumentar la duración de la

vida??

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

¿Se debería aumentar

la duración de la vida?

¿Será el envejecimiento ¿Será el envejecimiento una enfermedad?una enfermedad?

¿Será un estado que debe ¿Será un estado que debe ser tratado o curado?ser tratado o curado?

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¿Será ético prolongar la vida a cualquier costo?

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

¿Habrá equidad en la aplicación de terapéuticas

posibles?

Alargar la vida pueda ser deseo de muchos…

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¿Pero, valdrá la pena, si no hay buena calidad de vida?

Expectativa de vida Expectativa de vida vs. vs.

Duración de la vidaDuración de la vida

Ximena Páez ULA Mérida 2008

1900: <50 1900: <50 añosaños2008: 75 años2008: 75 años

¡Aumento dramático, ¡Aumento dramático, notable!notable!

2008: 2008: >65 años 10 veces >65 años 10 veces más más

que en 1900que en 1900

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Expectativa de Expectativa de vidavida

Expectativa de Expectativa de vidavida

2008: 2008: > 85 años, 4 millones> 85 años, 4 millones

¡2050: 19 millones!!¡2050: 19 millones!!

Expectativa de vidaExpectativa de vidaExpectativa de vidaExpectativa de vida

Ximena Páez ULA Mérida 2008

72 a 75 años

El aumento se debe a: El aumento se debe a:

• Disminución mortalidad infantil,Disminución mortalidad infantil,

• VacunasVacunas

• AntibióticosAntibióticos

• Salud PúblicaSalud Pública

• Avances en tratamiento y prevención de Avances en tratamiento y prevención de enfermedades cardiovascularesenfermedades cardiovasculares

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Expectativa de vidaExpectativa de vidaExpectativa de vidaExpectativa de vida

Duración de la Duración de la vidavida

Duración de la Duración de la vidavida

Ximena Páez ULA Mérida 2008

NO HA CAMBIADONO HA CAMBIADO

Hombre: 122 años 5 meses (máximo)

Ratón: 4 años

Mosca frutas: 2 meses y medio

C. elegans: 2-3 semanas

Comparación duración de la Comparación duración de la vida vida

(años)(años)

Comparación duración de la Comparación duración de la vida vida

(años)(años)

Tortu

ga

Hom

bre

Ele

fan

te

PerroR

ató

n

Mono

Oso

Cara

col

Lech

uza

Águila

Ostra

Coco

drilo

León

Delfín

Murcié

lago

Avestru

z

Mme. Jeanne Calmet 1875-Mme. Jeanne Calmet 1875-19971997

Mme. Jeanne Calmet 1875-Mme. Jeanne Calmet 1875-19971997

69 años

4 años

122 años

Duración de la Duración de la vidavida

Duración de la Duración de la vidavida

Ximena Páez ULA Mérida 2008

152 años

68 años

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Duración de la vidaDuración de la vidaDuración de la vidaDuración de la vida

10 años

118 años 8 años

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Duración de la vidaDuración de la vidaDuración de la vidaDuración de la vida

2 años

60 años

17 años

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Duración de la vidaDuración de la vidaDuración de la vidaDuración de la vida60 días60 días

Envejecimiento

El proceso ininterrumpido del desarrollo normal que lleva a una progresiva declinación en la función y finalmente a la muerte

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

TiempoTiempo

Ximena Páez ULA Mérida 2008

La edad cronológica no se La edad cronológica no se correlaciona correlaciona necesariamente con la fisiológicanecesariamente con la fisiológica

Se sabe lo qué ocurre al envejecerSe sabe lo qué ocurre al envejecer lentitud, lentitud, menos flexibilidad,menos flexibilidad, menos visión, audición y memoriamenos visión, audición y memoria

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

HECHOS…HECHOS…

ProgramadasProgramadas

• GenéticaGenética • EndocrinaEndocrina• InmuneInmune

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Causas del EnvejecimientoCausas del Envejecimiento

Por errorPor error

• Uso y desgasteUso y desgaste• MetabolismoMetabolismo basal basal • Daño de proteínasDaño de proteínas• Radicales libresRadicales libres• Daño de ADNDaño de ADN

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Causas del Envejecimiento

Causas del Envejecimiento

La tasa del proceso es La tasa del proceso es afectada porafectada por

GENES y AMBIENTEGENES y AMBIENTE

Modelos de envejecimientoModelos de envejecimiento

Caenorhabditis Caenorhabditis eleganselegans

Drosophila Drosophila melanogastermelanogaster

Sacharomices Sacharomices cerevisiaecerevisiae

Ximena Páez ULA Mérida 2008

GENESGENES

Levaduras

Moscas

GusanosPLos Genet 2008 4:e13PLos Genet 2008 4:e13

Manipulación de genes específicos en levaduras, diminutos gusanos y moscas de las frutas han permitido aumentar o disminuir la duración de su vida

25 - 35% del 25 - 35% del envejecimiento depende envejecimiento depende

de los de los GENESGENES

25 - 35% del 25 - 35% del envejecimiento depende envejecimiento depende

de los de los GENESGENES

Ximena Páez ULA Mérida 2008

GENESGENES

65 - 75% del 65 - 75% del envejecimiento depende envejecimiento depende

del ENTORNOdel ENTORNO

Estilo de vidaEstilo de vida(estudios con gemelos)(estudios con gemelos)

65 - 75% del 65 - 75% del envejecimiento depende envejecimiento depende

del ENTORNOdel ENTORNO

Estilo de vidaEstilo de vida(estudios con gemelos)(estudios con gemelos)

Ximena Páez ULA Mérida 2008

AMBIENTEAMBIENTE

Prolonga la vida Prolonga la vida desde las levaduras a desde las levaduras a

roedores…roedores…

Ratones alimentados con Ratones alimentados con menos calorías viven más!menos calorías viven más!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

DIETA DIETA RESTRICCIÓN RESTRICCIÓN

CALÓRICACALÓRICA

““Para vivir más, comer menos”Para vivir más, comer menos”B. Franklin 1735B. Franklin 1735

““Para vivir más, comer menos”Para vivir más, comer menos”B. Franklin 1735B. Franklin 1735

El ejercicio físico y/o mental retarda el envejecimiento del organismo y cerebro a cualquier edad y en cualquier animal!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

EJERCICIO

Video games

Tener cautela en extrapolar hallazgos Tener cautela en extrapolar hallazgos en modelos animales, moscas, gusanos, en modelos animales, moscas, gusanos, ratones al hombre.ratones al hombre.

Sin embargo,Sin embargo,

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTODEL DEL

CEREBROCEREBRO

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¿Nos preocupa?

El cerebroviejo…

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¡La mente está ¡La mente está en el cerebro!en el cerebro!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¡El cerebro es ¡El cerebro es la esenciala esenciade quienes de quienes

somos!somos!

Podemos decir que no somos Podemos decir que no somos nuestros genesnuestros genes

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Pero,Pero, no podemos decir que no somos no podemos decir que no somos

nuestros cerebros!nuestros cerebros!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

• Envejecimiento del cerebro

• Riesgos con el aumento de edad

• Problemas de salud pública: enfermedades del envejecimiento

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

Los > 65 años crecen rápidamente y la tendencia continua

HECHOS...HECHOS...

Población por grupos de edad USA

Pers

on

as en

millo

nes

Año

años

años

Ximena Páez ULA Mérida 2008

¡ENVEJECIMIENTOfactor de riesgo

para

Enfermedades Neurodegenerativas!

!Problema de !Problema de SALUD PÚBLICA!SALUD PÚBLICA!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

** Discreta declinaciónDiscreta declinación cognitiva y cognitiva y motora motora no incapacitanteno incapacitante

** LLa mayoría de las funcionesa mayoría de las funciones mentalesmentales están están intactasintactas

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento CerebralEnvejecimiento CerebralEnvejecimiento CerebralEnvejecimiento Cerebral

** ¡ ¡Neurogénesis aún a los Neurogénesis aún a los 70!!70!! ** ¡ ¡No hay pérdida importante No hay pérdida importante de neuronas! de neuronas!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento CerebralEnvejecimiento CerebralEnvejecimiento CerebralEnvejecimiento Cerebral

NO HAY diferencias NO HAY diferencias funcionales importantes en el funcionales importantes en el cerebro vivo JOVEN vs. VIEJOcerebro vivo JOVEN vs. VIEJO

Ximena Páez ULA Mérida 2008

20 años

Tomografía de emisión de positrones (PET SCAN) que muestra la actividad cerebral flujo sanguíneo y consumo de glucosa

80 años

JOVEN VIEJO

Ximena Páez ULA Mérida 2008

** Hay Hay gananciasganancias -suma de información y experiencia- -suma de información y experiencia-

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento Envejecimiento CerebralCerebralEnvejecimiento Envejecimiento CerebralCerebral

¡sabiduría!Mientras declinan algunas facultades,Mientras declinan algunas facultades,

¡entendimiento y juicio ¡entendimiento y juicio pueden mejorar!pueden mejorar!

““MÁS SABE EL DIABLO POR MÁS SABE EL DIABLO POR

VIEJOVIEJOQUE POR DIABLO”QUE POR DIABLO”

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Ejs.,

Ancianos mayores de 90 añosque conservan sus extraordinariasdotes intelectuales

Ximena Páez ULA Mérida 2008

El cerebro es más resistentede lo que se creía

Envejecimiento Envejecimiento CerebralCerebral

Envejecimiento Envejecimiento CerebralCerebral

Pablo Casals97 años

Ximena Páez ULA Mérida 2008

92 años

Steve Kunitz96 años

DemenciaDemenciaNeuro-Neuro-

degeneracióndegeneración

Envejecimiento

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Confusión de términos….Confusión de términos….

NO HAYNO HAY evidencia de que,evidencia de que,

““el envejecimiento sea el envejecimiento sea una forma mínimade neurodegeneración”

ENVEJECIMIENTO

NO ESNO ES Neurodegeneración

Ximena Páez ULA Mérida 2008

En la vejez,En la vejez,

leve declinación del intelecto leve declinación del intelecto en la mayoría,en la mayoría,

lo conservan intacto muchos,lo conservan intacto muchos,

lo mantienen notable otros,lo mantienen notable otros,

desarrollan desarrollan demencia demencia unos pocosunos pocos..

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Ximena Páez ULA Mérida 2008

NormalNormal AlzheimerAlzheimer

Sustrato de demenciaSustrato de demencia

“Por favor, dibuje un reloj. Coloque los números y señale las 2:45”

Ximena Páez ULA Mérida 2008

AlzheimerAlzheimer

Definitivamente,

Demencia, NO ES consecuenciadel envejecimiento normal

ES causada por una enfermedad subyacente

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Niños con conducta impecable

Desempeño excelente

Cuerpos sin vejez

Almas felices

Niños con conducta impecable

Desempeño excelente

Cuerpos sin vejez

Almas felices

El avance de la ciencia y la tecnología….

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

¿Ciencia ¿Ciencia ficción?ficción?

¿Biotecnología ¿Biotecnología y felicidad?y felicidad?

“En el intento de sobrepasar la vejez, los usos de la biotecnología van más allá del tratamiento del enfermo y lesionado. ¿Es el propósito de la medicina ¿Es el propósito de la medicina hacernos perfectos?...hacernos perfectos?...

¿Nos haría mejores como individuos¿Nos haría mejores como individuos (más felices y realizados) y como y como sociedadsociedad (más cultivada, más justa) si si tuviéramos cuerpos perfectos y sin tuviéramos cuerpos perfectos y sin envejecer?”envejecer?”Ageless bodies, en Beyond Therapy

The President’s Council of Bioethics2003

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

““En buscar por estos En buscar por estos medios ser mejor de medios ser mejor de lo que lo que somos, lo que lo que somos, nos arriesgamos anos arriesgamos a

‘ ‘convertirnos en convertirnos en alguien másalguien más’…”’…”

Ageless bodies en Beyond Therapy The President’s Council of Bioethics

2003

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

Avances en neurociencias¡Mejor conocimiento del cerebro!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

Pero también,

¡Mayor posibilidad de manipulación!

Cada descubrimiento, trae una miríada Cada descubrimiento, trae una miríada de ofertas:de ofertas:• ProcedimientosProcedimientos • Drogas Drogas • Hierbas, suplementos dietéticosHierbas, suplementos dietéticos

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

ParaParalucir mejorlucir mejorser más jóvenes, ser más jóvenes, ser más inteligentesser más inteligentes

Procedimientos…Procedimientos…Procedimientos…Procedimientos…

Ximena Páez ULA Mérida 2008

fMRIfMRI

CirugíaCirugíaElectrochoqueElectrochoque

DetectoDetector r mentiramentirass

Estimulación Estimulación magnéticamagnéticatranscranealtranscraneal

Estimulación cerebral Estimulación cerebral profundaprofunda Interfase cerebro computadoraInterfase cerebro computadora

Psicofármacos…

Psicofármacos…

Estado de ánimo Estado de ánimo vs. vs.

FelicidadFelicidad

Pero tener algo en exceso no siempre es útil…

Pero tener algo en exceso no siempre es útil…

Mejorar memoria, inteligencia, estado de ánimo

Drogas para estar despierto, para dormir, para recordar, para aprender más etc., etc. …

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Memory Memory PharmaceuticalsPharmaceuticals

DietaDietasuplementos suplementos

dietéticosdietéticos

DietaDietasuplementos suplementos

dietéticosdietéticos

Cúrcuma

Ginkgo biloba

Ácidos grasos esenciales Omega 3

Aceites vegetales

Vit E

Café

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Qué si ….las máquinas puedenpredecir una enfermedadfutura ???

Qué si ….las máquinas puedenpredecir una enfermedadfutura ???

Qué si ….las drogas puedenalterar la personalidad,el Yo???

Qué si ….las drogas puedenalterar la personalidad,el Yo???

Qué si ….las máquinas pueden leer la mente???

Qué si ….las máquinas pueden leer la mente???

Qué si ….las máquinas, drogaso ingeniería genética pueden aumentar la inteligencia???

Qué si ….las máquinas, drogaso ingeniería genética pueden aumentar la inteligencia???

Ximena Páez ULA Mérida 2008

NEUROIMÁGENES

PSICOCIRUGÍA

NEUROESTIMULACIÓN

POTENCIACIÓN CEREBRAL

mapear, intervenir,

alterar LA ACTIVIDAD CEREBRAL

mapear, intervenir,

alterar LA ACTIVIDAD CEREBRAL

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

¡TODO con tal de ¡TODO con tal de recuperar la función perdida y/o recuperar la función perdida y/o

aumentar la función normal!!!aumentar la función normal!!!

¡La manipulación del ¡La manipulación del cerebro puede modificar lo cerebro puede modificar lo que somos!!que somos!!

¡Horror!!!

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

““La potenciación cerebral La potenciación cerebral no es una posibilidad no es una posibilidad teórica, teórica, es un hecho”es un hecho” Martha Martha

FarahFarahNeuroeticistaNeuroeticista

** Habrá muchas Habrá muchas terapias potencialesterapias potenciales en en la medida que se generen conocimientosla medida que se generen conocimientos

** Algunas serán Algunas serán controversialescontroversiales como: como: - uso de células madre - uso de células madre - uso de transferencia genética - uso de transferencia genética

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

““Retardar el envejecimiento, Retardar el envejecimiento, uso uso potencial NO terapéutico potencial NO terapéutico

de la biotecnologíade la biotecnología

Uso Uso complejocomplejo desde el punto de desde el punto de vista vista

científico y ético”científico y ético”

Ximena Páez ULA Mérida 2008

““Aunque el deseo es claroAunque el deseo es claro

las consecuencias no lo las consecuencias no lo son”son”

““Aunque el deseo es claroAunque el deseo es claro

las consecuencias no lo las consecuencias no lo son”son”

““Para avanzar en el bien de la Para avanzar en el bien de la humanidad y evitar el daño, la humanidad y evitar el daño, la biotecnología debe ser usada dentro de biotecnología debe ser usada dentro de límites éticoslímites éticos..

Es el trabajo de la bioética ayudar a la Es el trabajo de la bioética ayudar a la sociedad a desarrollar esos sociedad a desarrollar esos límiteslímites, , y la bioética por tanto, debe ser materia y la bioética por tanto, debe ser materia que nos concierne a todos”que nos concierne a todos”

E. D. PellegrinoE. D. PellegrinoChairman BioethicsChairman Bioethics

The President Council of BioethicsThe President Council of Bioethics

Advertencia,Advertencia,

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Aquí viene la NEUROÉTICA para…Aquí viene la NEUROÉTICA para…

• Estudiar Estudiar cómocómo la sociedad maneja la sociedad maneja los descubrimientos sobre el los descubrimientos sobre el cerebrocerebro

• Vigilar la aplicación responsable Vigilar la aplicación responsable de de los avanceslos avances

• Prevenir posibles consecuencias Prevenir posibles consecuencias indeseablesindeseables

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

Neuroethics: Mapping the fieldNeuroethics: Mapping the fieldDana Foundation 2002Dana Foundation 2002Society for Neuroethics 2006Society for Neuroethics 2006

NEUROÉTICA para…NEUROÉTICA para…

RegularRegular,,

• La investigación cerebral en humanosLa investigación cerebral en humanos

• El uso de descubrimientos para diagnóstico y El uso de descubrimientos para diagnóstico y tratamiento para enfermedades cerebralestratamiento para enfermedades cerebrales

• Uso de técnicas y drogas que manipulan el Uso de técnicas y drogas que manipulan el cerebro normal para aumentar su funcióncerebro normal para aumentar su función

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

• Educar, informar y dialogar con la Educar, informar y dialogar con la población sobre la aplicación de los población sobre la aplicación de los avances en neurocienciaavances en neurociencia

• Alertar sobre riesgos que puedan dañar Alertar sobre riesgos que puedan dañar más que beneficiarmás que beneficiar

Ximena Páez ULA Mérida 2008

NEUROÉTICA para…NEUROÉTICA para…

Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética Envejecimiento y neuroética

Regular,Regular,

Mientras...Mientras...

¿Qué podemos hacer?¿Qué podemos hacer?

Ximena Páez ULA Mérida 2008

Cambiar estilo de vidaCambiar estilo de vidaCambiar estilo de vidaCambiar estilo de vida

•Comer frutas y Comer frutas y vegetalesvegetales

Ximena Páez ULA Mérida 2008

www.omsi.edu/visit/life/aging/brainText.cfmwww.omsi.edu/visit/life/aging/brainText.cfm

•Aumentar actividad físicaAumentar actividad física

•Relacionarse con familiaRelacionarse con familia y amigosy amigos

•Ejercitar el cerebroEjercitar el cerebro

•Disminuir la exposición Disminuir la exposición al estrésal estrés

ConclusioneConclusioness

ConclusioneConclusioness

Ximena Páez ULA Mérida 2008

• El envejecimiento es irreversible, pero El envejecimiento es irreversible, pero minimizado minimizado y retardado por un estilo saludable de vida y retardado por un estilo saludable de vida

• Hay pérdida de la función, pero también hay Hay pérdida de la función, pero también hay ganancia en sabiduría, creatividad y ganancia en sabiduría, creatividad y experienciaexperiencia

• La bioética regula la aplicación de los avances La bioética regula la aplicación de los avances biotecnológicos que pueden prolongar una vida sin biotecnológicos que pueden prolongar una vida sin calidad, calidad, y/o que con la idea de aumentar el intelecto, pueden y/o que con la idea de aumentar el intelecto, pueden afectar nuestra menteafectar nuestra mente

GraciasGracias

Grupo multidisciplinario de Bioética Grupo multidisciplinario de Bioética con interés en saludcon interés en saludEstablecido en 2003Establecido en 2003