¿como alcanzar los objetivos lipÍdicos? … · secuestradores de ácidos biliares o niacina solo...

¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS?

EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA

HIPERCOLESTEROLEMIA

Dr. Iñaki Lekuona

Cardiología-HGU

Osakidetza

SUMARIO

1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y

metabolismo del colesterol

2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y

objetivos lipídicos

3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no

siempre alcanza objetivos ó se tolera

4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico

5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño

camino por recorrer

3

Estructura básica de una

lipoproteína

Fosfolípido (fosfatidiletanolamina,

fosfatidilcolina, fosfatidilserina,

esfingomielina)

Colesterol libre

Éster de colesterol

Triglicérido

Ap

oli

po

pro

teín

a

Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420

Principal contenido proteico de lipoproteínas

Funciones: Facilitan el transporte lipídico

Regulan el metabolismo de lipoproteínas

•lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT)

•lipoprotein lipasa (LPL)

•hepatic triglyceride lipase (HTGL)

APOLIPOPROTEÍNAS

Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores

específicos de la superficie celular

C TG

B 100

LIPOPARTÍCULAS

Cada partícula de LDL contiene 1.500 moléculas de ésteres de colesterol en un core

lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de

colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100

LDL-colesterol

Fosfolípido Colesterol

Ésteres de

colesterol Apolipoproteína

B100

7

Ateroma

Sangre

Hígado Intestino

METABOLISMO DEL COLESTEROL

Depósitos de colesterol (micelas)

33% Col. de dieta

NPC1L1

Ácidos biliares

Col. libre

Esteroles fecales

Col.

Acetil-CoA

Receptores de restos

Apo B100

hepática

Apo B48 intestinal

LDLR

67%

Col.

biliar

Depósitos de colesterol

CMR

CM

VLDL

lDL

LDL

Tejidos

periféricos

8

Luz

intestinal

Enterocito (yeyuno) Linfa

El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en

quilomicrones y se secretan hacia la linfa

NPC1L1

Colesterol Éster de colesterol

ACAT

2 ácidos grasos

Monoglicérido +

DGAT Triglicérido

Quilomicrón

Apo B48

ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa;

MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos.

MTP

ABCG5/8

Colesterol

libre

Triglicérido

Lipasa

SUMARIO

1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y

metabolismo del colesterol

2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y

objetivos lipídicos

3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no

siempre alcanza objetivos ó se tolera

4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico

5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño

camino por recorrer

¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?

SUMARIO

1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y

metabolismo del colesterol

2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y

objetivos lipídicos

3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no

siempre alcanza objetivos ó se tolera

4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico

5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño

camino por recorrer

LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE

ELECCIÓN

SUBESTUDIO DEL HPS

Heart Protection Study

NO RIESGO DE CANCER

CARDS:EPISODIOS CV MAYORES

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study

DIABETES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

ESTUDIO GRADO DE CONTROL CORRECTO

HISPALIPID (2006)

PREV 2ª ALTO RIESGO 15%

PREV 1ª >1 FRCV 29%

PREV 1ª <2FRCV 58% GLOBAL 33%

LIPICAP (2006)

OBJET LDL <160 57%

OBJET LDL <130 26%

OBJET LDL <100 16% GLOBAL 32%

PRINCEPS (2005)

ECV cLDL<100 29%

DM cLDL <100 24%

ECV+DM cLDL<70 8,5% GLOBAL 20%

CIFARC (2005)

50,3% EN PACIENTES DE ALTO-MUY ALTO RIESGO

PREVENCAT (2005)

Control GLOBAL: 40%

DYSIS-SPAIN (2009)

RIESGO ALTO

LDL 41%

HDL 65%

TG 59%

COL NO HDL 40%

EURIKA-SPAIN (2011)

PREVENCION PRMARIA

Solo el 31% alcanzaba el objetivo conjunto de CT y cLDL <190 y <115 mg/dl.

El 32,8% el objetivo único de CT <190mg/dl.

Grado de control de Hipercolesterolemia

SUMARIO

1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y

metabolismo del colesterol

2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y

objetivos lipídicos

3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no

siempre alcanza objetivos ó se tolera

4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico

5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño

camino por recorrer

Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden

necesitar un tratamiento más intensivo

• En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL <70

mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones

posibles son

Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor

potencia

Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba,

secuestradores de ácidos biliares o niacina

SOLO ENTRE 25-30% ALCANZAN LDL-C ≤ 70 mg/dl

Fundamento Teórico para la Terapia de

Coadministración

0

50

100

150

200

250

300

Síntesis

colesterol

Receptor

LDL

C-LDL

Cam

bio

%

(teó

rico

)

Inhibición síntesis

colesterol

Inhibición absorción

colesterol

Inhibición síntesis +

Inhibición

absorción

Absorción

intestinal

colesterol

AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL

COLESTEROL CON ESTATINAS

Miettinen et al J Lab Clin Med 2003

SUMARIO

1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y

metabolismo del colesterol

2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y

objetivos lipídicos

3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no

siempre alcanza objetivos ó se tolera

4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico

5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño

camino por recorrer

Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos

Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948

Mean

% c

han

ge f

rom

baseli

ne a

t 2 w

eeks

Placebo

Ezetimiba

C-LDL C-HDL TG* Colesterol Total

–25

–20

–15

–10

–5

0

5

–1.9

–15.1**

1.9

–5.2

2.7

0.5

–7.9

–20.4**

QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN

ESTATINA+EZETIMIBA

• Demostración mecanística

• Hace el efecto que se espera según su mecanismo de

acción ?

• Sumación o sinergia

– reducir el LDL-c

– otros efectos: HDL-c, TG, Apo B, PCR

• Efecto sobre el riesgo

• Reduce el riesgo cardiovascular

• No incrementa otros riesgos

– hepáticos, musculares

– carcinogénesis

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

• n=618, t=6 semanas

– P1 dislipemia – elevado riesgo, no

controlados

– Rosuvastatina10 vs Simva20+Eze10

– Objetivos 1. % LDL-c

2. % pacientes <100mg/dL o <70mg/dL

3. % COL, HDL-c, TG, col-no-HDL, apo B, PCR

4. reacciones adversas

The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):547–559

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

– Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de

simvastatina al asociarla con ezetimiba

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

cambios en [] lípidos

mg/dL

-10,3

-16,9

3,0

-5,3

-9,8

0,0

-15,5

-27,7

2,1

-11,0

-17,9

-8,3

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

COL LDLc HDLc TG ApoB PCRus

rosu 10

simva 20 + eze 10

p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

p=NS

p=NS

COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS

Episodio adverso rosu20 simva20

+eze10 significación

transaminasas [3n] % 0 0,7 NS

creatinkinasa [5n] % 0 0 NS

interrupción tto, causada x

farmaco % 1,0 2,2 NS

>1 efecto adverso 11,2 7,1 NS

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS

– n=182(618), t=6 semanas

– DM2, P1, dislipemia – elevado riesgo, no

controlados

– rosuvastatina10 vs simva20+eze10

– Objetivos: 1. % LDL-c

2. % paciente <100mg/dL o <70mg/dL

3. % COL, HDL-c, TG, col-no-HDL, apo B, PCR

4. reacciones adversas

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA

• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS

LDLc HDLc TG

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

• VYTELD

– n=1289, t=12 semanas

– dislipémicos, P1 o P2, >65 años

– Atorvasatatina 10/20 vs simva20+eze10

– Atorvastatina 40 vs simva40+eze10

– Objetivos: – eficacia (objetivo mecanístico)

– seguridad (efectos secundarios)

Foody J. Am J Cardiol 2010;106:1255–1263

ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA

SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN

Condición STA EZE Efectos 2º

Hepatopatía

transaminasas x

mismo nivel de seguridad

que Estatina

Mialgia

Miopatía x

mismo nivel de seguridad

que Estatina

Cáncer (ENHANCE-SEAS)

x no se ha demostrado

incremento

Insuficiencia

renal (SHARP)

x x no se ha demostrado

incremento

La asociación es segura

Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:415-422

EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA

COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS

ATEROGÉNICAS

ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBA comportamiento a largo plazo

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

basal semana12 semana24 semana36 semana48

ESTATINA+pbo ESTATINA+EZE

%descensorela

vocolesterolLDL

ESTATINA+EZETIMIBA

• La asociación es eficaz • Reduce las concentraciones de LDL-c

adecuadamente

• Hay datos que sugieren que en grupos de alto

riesgo reduce la incidencia de enfermedad

cardiovascular

• La asociación es segura • Los datos de efectos secundarios no son

distintos de sus componentes por separado

• No se demuestra mayor incidencia de cáncer

u otra enfermedad intercurrente o cocausal

ENHANCE

Kastelein et al NEJM 2008

SEAS

Rossebo et al NEJM 2008

IMT EAo

SHARP ERC

EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS

Baigent et al Lancet 2011

Lancet 2011;377:2181-92

SHARP: Eventos isquémicos según DM en la

aleatorización

IMPROVE-IT

CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT

PROVE-IT

Cannon CP eta al NEJM 2004 LDL 66 VS 52 ?

Ezetimiba efecto protector similar a

estatinas en eventos CV

HPS2 THRIVE

Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450

RR 8.6%

Ezetimiba añadido a dosis óptimas de

estatinas incrementa de forma sustancial

el % de pacientes en objetivos

CONCLUSIONES

1.-La hipercolesterolemia es muy prevalente y existe una falta de control

de la misma sobre todo en los pacientes de más alto riesgo

2.-El tratamiento de elección son las estatinas

3.-Los objetivos que señalan las guías europeas no son fáciles de

alcanzar

4.-Muchas veces se necesita utilizar tratamiento combinado

5.-La Ezetimiba es un excelente fármaco para combinar con estatinas,

permite alcanzar objetivos lipídicos no solo a nivel de LDL-c sino todas

las lipopartículas aterogénicas. Es por tanto eficaz y seguro

6.-El estudio IMPROVE-IT debe demostrar su eficacia sobre la

reducción del riesgo cardiovascular