¿como alcanzar los objetivos lipÍdicos? … · secuestradores de ácidos biliares o niacina solo...
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¿COMO ALCANZAR LOS OBJETIVOS LIPÍDICOS?
EL TRATAMIENTO COMBINADO DE LA
HIPERCOLESTEROLEMIA
Dr. Iñaki Lekuona
Cardiología-HGU
Osakidetza
SUMARIO
1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y
metabolismo del colesterol
2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y
objetivos lipídicos
3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no
siempre alcanza objetivos ó se tolera
4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico
5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño
camino por recorrer
3
Estructura básica de una
lipoproteína
Fosfolípido (fosfatidiletanolamina,
fosfatidilcolina, fosfatidilserina,
esfingomielina)
Colesterol libre
Éster de colesterol
Triglicérido
Ap
oli
po
pro
teín
a
Meisenberg G, Simmons WH. In: Principles of Medical Biochemistry. St. Louis, MO: Mosby; 1998:399–420
Principal contenido proteico de lipoproteínas
Funciones: Facilitan el transporte lipídico
Regulan el metabolismo de lipoproteínas
•lecitin colesterol acyltransferasa (LCAT)
•lipoprotein lipasa (LPL)
•hepatic triglyceride lipase (HTGL)
APOLIPOPROTEÍNAS
Vectorizan lipoproteínas y su unión a receptores
específicos de la superficie celular
C TG
B 100
LIPOPARTÍCULAS
Cada partícula de LDL contiene 1.500 moléculas de ésteres de colesterol en un core
lipídico. El core está rodeado por una capa que contiene 500 moléculas de
colesterol, 800 moléculas de fosfolípido y una molécula de apolipoproteína B100
LDL-colesterol
Fosfolípido Colesterol
Ésteres de
colesterol Apolipoproteína
B100
7
Ateroma
Sangre
Hígado Intestino
METABOLISMO DEL COLESTEROL
Depósitos de colesterol (micelas)
33% Col. de dieta
NPC1L1
Ácidos biliares
Col. libre
Esteroles fecales
Col.
Acetil-CoA
Receptores de restos
Apo B100
hepática
Apo B48 intestinal
LDLR
67%
Col.
biliar
Depósitos de colesterol
CMR
CM
VLDL
lDL
LDL
Tejidos
periféricos
8
Luz
intestinal
Enterocito (yeyuno) Linfa
El colesterol y los triglicéridos absorbidos se empaquetan en
quilomicrones y se secretan hacia la linfa
NPC1L1
Colesterol Éster de colesterol
ACAT
2 ácidos grasos
Monoglicérido +
DGAT Triglicérido
Quilomicrón
Apo B48
ACAT=acil-Co-A:colesterol-aciltransferasa; DGAT=diacilglicerol-aciltransferasa;
MPT=proteína microsomal para la transferencia de triglicéridos.
MTP
ABCG5/8
Colesterol
libre
Triglicérido
Lipasa
SUMARIO
1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y
metabolismo del colesterol
2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y
objetivos lipídicos
3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no
siempre alcanza objetivos ó se tolera
4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico
5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño
camino por recorrer
¿Por qué LDL-c <70 mg/dl ?
SUMARIO
1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y
metabolismo del colesterol
2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y
objetivos lipídicos
3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no
siempre alcanza objetivos ó se tolera
4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico
5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño
camino por recorrer
LAS ESTATINAS SON LOS FÁRMACOS DE
ELECCIÓN
SUBESTUDIO DEL HPS
Heart Protection Study
NO RIESGO DE CANCER
CARDS:EPISODIOS CV MAYORES
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
DIABETES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
ESTUDIO GRADO DE CONTROL CORRECTO
HISPALIPID (2006)
PREV 2ª ALTO RIESGO 15%
PREV 1ª >1 FRCV 29%
PREV 1ª <2FRCV 58% GLOBAL 33%
LIPICAP (2006)
OBJET LDL <160 57%
OBJET LDL <130 26%
OBJET LDL <100 16% GLOBAL 32%
PRINCEPS (2005)
ECV cLDL<100 29%
DM cLDL <100 24%
ECV+DM cLDL<70 8,5% GLOBAL 20%
CIFARC (2005)
50,3% EN PACIENTES DE ALTO-MUY ALTO RIESGO
PREVENCAT (2005)
Control GLOBAL: 40%
DYSIS-SPAIN (2009)
RIESGO ALTO
LDL 41%
HDL 65%
TG 59%
COL NO HDL 40%
EURIKA-SPAIN (2011)
PREVENCION PRMARIA
Solo el 31% alcanzaba el objetivo conjunto de CT y cLDL <190 y <115 mg/dl.
El 32,8% el objetivo único de CT <190mg/dl.
Grado de control de Hipercolesterolemia
SUMARIO
1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y
metabolismo del colesterol
2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y
objetivos lipídicos
3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no
siempre alcanza objetivos ó se tolera
4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico
5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño
camino por recorrer
Los objetivos de c-LDL <70 mg/dl pueden
necesitar un tratamiento más intensivo
• En los pacientes de alto riesgo que precisen reducciones del c-LDL <70
mg/dl que las que puede lograr una dosis alta de estatina, las opciones
posibles son
Aumentar la dosis de estatina, cambiar a una estatina de mayor
potencia
Administrar al mismo tiempo otro hipolipemiante, como ezetimiba,
secuestradores de ácidos biliares o niacina
SOLO ENTRE 25-30% ALCANZAN LDL-C ≤ 70 mg/dl
Fundamento Teórico para la Terapia de
Coadministración
0
50
100
150
200
250
300
Síntesis
colesterol
Receptor
LDL
C-LDL
Cam
bio
%
(teó
rico
)
Inhibición síntesis
colesterol
Inhibición absorción
colesterol
Inhibición síntesis +
Inhibición
absorción
Absorción
intestinal
colesterol
AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DEL
COLESTEROL CON ESTATINAS
Miettinen et al J Lab Clin Med 2003
SUMARIO
1.-Recuerdo básico : Estructura y función de las lipoproteínas y
metabolismo del colesterol
2.-Las guías de prevención europeas 2012: Definición de alto riesgo y
objetivos lipídicos
3.- Estatina: el fármaco imprescindible DE PRIMERA ELECCIÓN que no
siempre alcanza objetivos ó se tolera
4.-El tratamiento combinado: fundamento teórico
5.-Ezetimiba un perfecto compañero de viaje al que le queda un pequeño
camino por recorrer
Efecto de Ezetimiba sobre Lípidos Plasmáticos
Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948
Mean
% c
han
ge f
rom
baseli
ne a
t 2 w
eeks
Placebo
Ezetimiba
C-LDL C-HDL TG* Colesterol Total
–25
–20
–15
–10
–5
0
5
–1.9
–15.1**
1.9
–5.2
2.7
0.5
–7.9
–20.4**
QUÉ DEBE DEMOSTRAR LA ASOCIACIÓN
ESTATINA+EZETIMIBA
• Demostración mecanística
• Hace el efecto que se espera según su mecanismo de
acción ?
• Sumación o sinergia
– reducir el LDL-c
– otros efectos: HDL-c, TG, Apo B, PCR
• Efecto sobre el riesgo
• Reduce el riesgo cardiovascular
• No incrementa otros riesgos
– hepáticos, musculares
– carcinogénesis
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
• n=618, t=6 semanas
– P1 dislipemia – elevado riesgo, no
controlados
– Rosuvastatina10 vs Simva20+Eze10
– Objetivos 1. % LDL-c
2. % pacientes <100mg/dL o <70mg/dL
3. % COL, HDL-c, TG, col-no-HDL, apo B, PCR
4. reacciones adversas
The IN-CROSS Study. Int J Clin Pract 2009;63(4):547–559
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
– Objetivo...desplazamiento de curva de eficacia de
simvastatina al asociarla con ezetimiba
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
cambios en [] lípidos
mg/dL
-10,3
-16,9
3,0
-5,3
-9,8
0,0
-15,5
-27,7
2,1
-11,0
-17,9
-8,3
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
COL LDLc HDLc TG ApoB PCRus
rosu 10
simva 20 + eze 10
p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001
p=NS
p=NS
COL LDL-c HDL-c TG Apo B PCRus
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS
Episodio adverso rosu20 simva20
+eze10 significación
transaminasas [3n] % 0 0,7 NS
creatinkinasa [5n] % 0 0 NS
interrupción tto, causada x
farmaco % 1,0 2,2 NS
>1 efecto adverso 11,2 7,1 NS
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS
– n=182(618), t=6 semanas
– DM2, P1, dislipemia – elevado riesgo, no
controlados
– rosuvastatina10 vs simva20+eze10
– Objetivos: 1. % LDL-c
2. % paciente <100mg/dL o <70mg/dL
3. % COL, HDL-c, TG, col-no-HDL, apo B, PCR
4. reacciones adversas
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA +EZETIMIBA
• IN-CROSS SUBGRUPO DIABÉTICOS
LDLc HDLc TG
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
• VYTELD
– n=1289, t=12 semanas
– dislipémicos, P1 o P2, >65 años
– Atorvasatatina 10/20 vs simva20+eze10
– Atorvastatina 40 vs simva40+eze10
– Objetivos: – eficacia (objetivo mecanístico)
– seguridad (efectos secundarios)
Foody J. Am J Cardiol 2010;106:1255–1263
ESTATINA POTENTE vs ESTATINA+EZETIMIBA
SEGURIDAD DE LA ASOCIACIÓN
Condición STA EZE Efectos 2º
Hepatopatía
transaminasas x
mismo nivel de seguridad
que Estatina
Mialgia
Miopatía x
mismo nivel de seguridad
que Estatina
Cáncer (ENHANCE-SEAS)
x no se ha demostrado
incremento
Insuficiencia
renal (SHARP)
x x no se ha demostrado
incremento
La asociación es segura
Farnier M et al Atherosclerosis 2013;229:415-422
EFECTO DE EZETIMIBA, SIMVASTATINA y LA
COMBINACIÓN SOBRE LAS LIPOPARTÍCULAS
ATEROGÉNICAS
ESTATINA vs ESTATINA+EZETIMIBA comportamiento a largo plazo
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
basal semana12 semana24 semana36 semana48
ESTATINA+pbo ESTATINA+EZE
%descensorela
vocolesterolLDL
ESTATINA+EZETIMIBA
• La asociación es eficaz • Reduce las concentraciones de LDL-c
adecuadamente
• Hay datos que sugieren que en grupos de alto
riesgo reduce la incidencia de enfermedad
cardiovascular
• La asociación es segura • Los datos de efectos secundarios no son
distintos de sus componentes por separado
• No se demuestra mayor incidencia de cáncer
u otra enfermedad intercurrente o cocausal
ENHANCE
Kastelein et al NEJM 2008
SEAS
Rossebo et al NEJM 2008
IMT EAo
SHARP ERC
EZETIMIBA ENSAYOS CLÍNICOS
Baigent et al Lancet 2011
Lancet 2011;377:2181-92
SHARP: Eventos isquémicos según DM en la
aleatorización
IMPROVE-IT
CIFRA DE EVENTOS IMPROVE-IT
PROVE-IT
Cannon CP eta al NEJM 2004 LDL 66 VS 52 ?
Ezetimiba efecto protector similar a
estatinas en eventos CV
HPS2 THRIVE
Masana L. et al Atherosclerosis 229 (2013) 449e450
RR 8.6%
Ezetimiba añadido a dosis óptimas de
estatinas incrementa de forma sustancial
el % de pacientes en objetivos
CONCLUSIONES
1.-La hipercolesterolemia es muy prevalente y existe una falta de control
de la misma sobre todo en los pacientes de más alto riesgo
2.-El tratamiento de elección son las estatinas
3.-Los objetivos que señalan las guías europeas no son fáciles de
alcanzar
4.-Muchas veces se necesita utilizar tratamiento combinado
5.-La Ezetimiba es un excelente fármaco para combinar con estatinas,
permite alcanzar objetivos lipídicos no solo a nivel de LDL-c sino todas
las lipopartículas aterogénicas. Es por tanto eficaz y seguro
6.-El estudio IMPROVE-IT debe demostrar su eficacia sobre la
reducción del riesgo cardiovascular