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CLINICA  DE  ANTIGOAGULACION  EN  LA  ERA  DE  LOS  NUEVOS  ANTICOAGULANTES  

Dr.  Jorge  Solimano  C.E.M.I.C.  

El  $empo  según    

Cronos  y  Kairos    

Un  an4coagulante  ideal  • Administración oral• Reducción efectiva de eventos tromboembólicos• Dosis respuesta/cinética predecible• Baja tasa de sangrado• Sin monitoreo de rutina• Amplia ventana terapeútica• Sin ajuste de dosis• Poca interacción con drogas/alimentos

Si4os  de  acción  de  los  an4coagulantes  

orales  

Antithrombin!

Fibrinogen !

Factor II (Prothrombin) !

Fibrin !

Factor IIa (Thrombin) !

Factor X!Factor IX ! Factor VII!

Anti-FXa drugs • Apixaban • Betrixaban • Edoxaban • Rivaroxaban • LY 517717 • TAK 442 • YM 150 !

Anti-FIIa drugs • Dabigatran

• Ximelagatran • AZD 0837 !

Factor Xa !

VKA drugs • Tecarfarin • Warfarin!

FVIIa !FIXa !

Diagnós4cos  que  requieren  an4coagulación  con  dicumarínicos  •  Fibrilación  auricular  según  score  de  riesgo  •  Enfermedad  valvular  cardíaca  • Válvulas  cardíacas  protésicas  •  TVP  •  TEP  •  Estados  hipercoagulables  de  alto  riesgo  •  Reemplazo  de  cadera  y  rodilla.  Fractura  de  cadera.  • Hipertensión  pulmonar  

Debbie L. Cardell, MD Div Gen Med UTHSCSA! 2/29/08!

•  El  an4coagulante  más  comunmente  prescripto  •  >31  Million,  2004    

•  Es  el  medicamento  más  comun  causante  de  eventos  adversos  serios  o  mortales  •  Una  ventana  terapeú4ca  muy  estrecha  entre  lo  beneficioso  y  lo  peligroso  •  Top  5  de  las  drogas  en  consulta  de  emergencias  •  Top  2  de  las  drogas  que  causan  hospitalización  

Por  qué  debemos  tener  cuidado  con  los  dicumarínicos?  

From Mol Interventions 6: 223-227!

Variabilidad  de  dosis  The average warfarin dose is 5 mg. Loading doses do not help achieve a therapeutic INR more quickly given the need for a 5 day overlap!

Variables  conocidas  que  influencian  la  dosis  de  Warfarin  

Marsh (2006)!

1 !International normalized ratio (INR) !

Odd

s ra

tio!

2 !

15 !

8 !

10 !

5 !

0 !1 !

3 ! 4 ! 5 ! 6 ! 7 !

Intracranial bleed!

Therapeutic range!20 !

Stroke !

Desafios  en  la  pequeña  ventana  terapeú4ca  de  los  dicumarínicos  

• Warfarina  incrementa  de  2  a  5  veces  el  riesgo  de  sangrado  cerebral  y  duplica  la  mortalidad  asociado  al  sangrado  cerebral.  ICH1,2    •  50%  de  los  pacientes  con  sangrado  cerebral  asociado  a  warfarina  mueren  dentro  de  los  30  dias.1  •  OR  4.6;  95%  CI,  1.0  to  21.8  for  3-­‐month  mortality2  

1. Aguilar MI, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82(1):82-92; 2. Flibotte JJ, et al. Neurology. 2004;63(6):1059-1064.! 6 !

Dicumarínicos  y  sangrado  cerebral  

0 ! 500 ! 1000 ! 1500 ! 2000 !Survival to stroke

(days)!

0.6!

0.7!

0.8!

0.9!

1.0!

Cum

ulat

ive

surv

ival!

71–100%!Warfarin group !

61–70%!51–60%!41–50%!31–40%!<30% !Non Warfarin!

Morgan CL et al. Thrombosis Research 2009;124:37–41 !

Por  qué  el  TTR  (4empo  rango  terapeú4co)  importa  

Qué  es  lo  que  pasa  en  realidad?  

• Discharge Audits at UHW, Cardiff

INR  in  range  on  discharge  Appointment  made  for  INR  check  Completed  yellow  book  Indica4on  specified  Recent  INR/dosing  informa4on  

200141%71%59%87%49%

200243%79%53%82%58%

200867%74%65%no info52%

Cambios  de  RIN  durante  el  mantenimiento  

• Agravamiento  de  insuficiencia  cardíaca  • Nueva  medicación  • Suspensión  de  medicamentos  • Inicio  o  dejar  de  fumar  • Aumento  o  disminución  de  ac4vidad  jsica  • Infecciones  

 This  is  why  an  experienced  clinician  performs  as  well  as  a  nomogram  or  calculator  

Debbie L. Cardell, MD Div Gen Med UTHSCSA!

2/29/08!

Daily  Vitamin  K  Supplementa0on  Improves  An0coagulant  Stability    

Rombouts  EK,  Rosendaal  FR,  van  der  Meer  JM.  J  Thromb  Haemost  2007;5:2043-­‐8  

Results  

•  Time  in  range  was  89.5%  for  the  vit  K  group  and  85.5%  for  the  placebo  group  4%  difference  (-­‐0.3  -­‐  8.0).  

•  43%  of  the  vit  K  group  vs.  24%  of  the  placebo  group  had  maximal  stability,  RR=  1.8  (1.1-­‐2.7).  

Algunos  nuevos  an$coagulantes  

Anti-FXa–  Rivaroxaban (o) –  Apixaban (o) –  Edoxaban (o) –  Otamixaban (p) –  LY-517717 (o) –  DX-9065a (p) –  Betrixiban (o) –  TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-thrombin)–  Dabigatran (o) –  Odiparcil (o) –  Flovagatran (p) –  Pegmusirudin (p) –  Peg-hirudin (p) –  Desirudin (p)

O:Oral, P:Parenteral!

Los  nuevos  an4coagulantes  orales:  Similares  pero  diferentes  

• Inhibidores de trombina: 1.  Dabigatran: pro-droga, renal clearance - 2 veces al dia

• Inhibidores de FXa:

1.  Rivaroxaban: renal clearance – 1 vez al dia 2.  Apixaban: hepatic clearance – 2 veces al dia 3.  Edoxaban: hepatic clearance – 1 vez al dia

Circulation 2010;121:1523-1532!

Features Warfarin New Agents

Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No !

Comparación  de  los  nuevos  an4coagulantes  orales    con  WARFARINA  

•  Interacción con drogas: –  Potenciales efectos adversos

•  Alteran la farmacocinética de los NOAC •  Incremento o disminución en la exposición con NOAC •  Incremento del riesgo hemorrágico

-  Precaución con Drogas conocidas -  Inhibidores de bomba de protones •  Inhibidores o inductores de la CYP3A4 o PGP trasportadores •  Anti inflamatorios no esteroidos, aspirina y drogas anti plaquetarias

–  Pacientes en riesgo •  Enfermedad cardiovascular •  Depresión •  Dolor •  Epilepsia •  Antibióticos, antifúngicos y antimaláricos

Nuevos  an4coagulantes  orales  en  la  vida  real.  

Nuevos  an4coagulantes  orales  en  la  vida  real.  

•  Poblaciones no estudiadas en los trials clínicos: – Ancianos, niños y embarazadas – Reacciones secundarias a heparina (HIT) – Aguda vs. crónica (TVP) – Pacientes con enfermedad crónica

•  Características comunes de pacientes que influencian en la farmacocinética y en la seguridad y eficacia de los NOAC: – Enfermedades co mórbidas – Reducción de función renal – Reducción de función hepática – Metabolismo alterado, PH gástrico, motilidad intestinal y

unión a proteínas – Peso corporal extremo – Drogas y suplementos y hierbas co administradas

Dabigatran:    Manejo  del  sangrado  •  Vida media corta •  Mantener diuresis adecuada •  Medidas de soporte usuales: compresión y hemostasia

quirúrgica •  Dialisis (baja unión a proteínas)1

•  Carbón activado, tratamiento quelante1 •  Hemoderivados

– Pueden no ser efectivos para sobrepasar el inhibidor •  Concentrado de plasma no efectivos, solo para rivaroxaban2

•  rFVIIa

1vanRyn J, et al. Thromb Haemost 2010;103(6):1116-27 2 Eerenberg ES, et al. Circulation 2011;124:Sept 6!

Dabigatran:  Test  de  Laboratorio  •  Monitoreo vs. test anticoagulante

–  PT y aPTT •  Diferentes sensibilidades de reactivos •  No correspondencia lineal entre valores de laboratorio y niveles de droga •  No validados para correlacionarlos con sangrado •  aPTT puede ser aplicable para tests cualitativos

–  INR: no sensible, no validado –  TT: Super-sensible puede identificar pacientes que no toman la droga –  Tiempo de coagulación Ecarina: los resultados pueden variar

dependiendo de los factores plasmáticos, solo uso para investigación –  PiCT: RUO –  Cromogénico anti FIIa –  Hemoclot: calibrador cuantitativo del uso de Dabigatran, aprobación de

FDA

Consideraciones  NOA  1.  NOAC están disponibles clínicamente y drogas

adicionales en desarrollo.

2.  Los NOAC rivaroxavan, dabigatran y apixaban, aunque costosos, proveen mas opciones para el manejo de la TVP y TEP aunque estas drogas no son superiores al standard of care.

3.  Para prevención de TVP y TEP, heparinas y warfarinas siguen siendo el standard of care en pacientes clínicos y oncológicos.

Consideraciones  NOA  4.  Para Fibrilación auricular no valvular, los NOA

aparentan ser superiores en seguridad y eficacia a los dicumarínicos.

5.  Trials clínicos adicionales son necesarios para determinar el mérito de estas drogas más allá de la población de trials clinicos, y contestar cuestiones no resueltas.

6.  Warfarina es una droga de bajo costo y con historial de uso de larga data. Su uso disminuirá pero continuará vigente por muchos años.

Nuevos  an4coagulantes  orales.    Puntos  a  considerar.    Caso  Dabigatrán.  

1.  No hay efecto anticoagulante si se pierde una toma • 2%de tasa de suspensión por síntomas GI • Costo de la droga ($240/mo vs $4/mo para warfarina)

2.  No hay test que asegure anticoagulación 3.  Dificultad para modelar dosis 4.  Sangrado en ancianos y en falla renal 5.  “Real world‘ población no testeada 6.  Interacción con drogas 7.  Datos limitados para el bridging entre anticoagulantes 8.  Sin antidoto especifico 9.  0.2% de aumento de infarto de miocardio 10.  Off-label uso

Precaución  de  NOA  •  La indicación para pacientes (licencias actuales para

los NOAC son TEV prevención post cirugía de cadera y rodilla/FA/TVP, TEP nuevo). No hay evidencia de eficacia de enfermedad valvular cardíaca o pacientes con trombosis recurrente.•  Pacientes con falla renal o hepática•  COSTO?•  Trombo recurrente durante el tratamiento con NOAC,

qué hacer?•  Cómo revertir estos nuevos agentes (Betrixaban-

antidoto)•  Falta de experiencia clínica en el bridging•  Como asegurarte la adherencia y el monitoreo de la

droga•  Futuras interacciones con drogas/post marketing

efectos adversos/tasa de sangrado en otros paises.

El  futuro  de  Warfarina  

1.  Eficacia excelente

2.  Bajo costo (o,75 por dia)

3.  Años de uso (desde 1954)

4.  Clinicas de anticoagulación centralizadas que mantengan TTRs > 60%

5.  Pruebas de protombina disponibles TAT rápido y barato

6.  INR validado para warfarina asociado a riesgo hemorrágico

7.  POC testing

8.  Rapido desarrollo de test genético

Los  beneficios  de  las  guias  de  procedimiento  sin  conocimiento  

Funcionan  las  clínicas  de  an4coagulación?  •  En  general  hay  un  incremento  en  el  4empo  en  rango  terapeú4co:  • TTR–  standard:  50-­‐55%  • TTR  –  clinic:  60-­‐65%  • Reducción  del  4empo  en  niveles  de  alerta  (INR  >  4.0  or  <  1.4).1  

• Aun  con  automonitoreo  es  mejor  que  el  seguimiento  usual.2  

•  En  estudios  de  AC  clinic:  • 39%  menos  de  complicaciones  relacionadas  a  la  an4coagulación.3  

• Pt  INR  en  rango  terapeú4co  20%  mas  frecuente.  3  • Reducción  en  hospitalización.4  

1 Personal communication, University of Utah, Chronic Anticoagulation Clinic. 2 Connock M, et al, Health Technol Assess, 2007. 3 Witt, et al, Chest, 2005. 4 Locke, et al, Pharmacotherapy, 2005.!

•  Automonitoreo  potencial  – Ptes  de  alto  riesgo  – Ptes  que  viajan  frecuentemente  – Ptes  en  cuidado  domiciliario  – Ptes  en  areas  rurales  o  alejados  de  clínicas  

•  Mejora  los  seguimientos  a  través  de  tests  más  frecuentes  

Clínicas  de  An4coagulación  

•  Resultados  disponibles  con  el  paciente  presente  – Mejora  el  manejo  de  an4coagulación  – Mejora  el  standard  of  care  – Mejora  la  eficiencia  del  staff  

 Retest  inmediato  si  es  necesario  – Muestra  por  pinchazo  de  dedo    El  mismo  sistema  para  clinica  y  cuidado  domiciliario.  -­‐    ISI    estandarizado  /  PT  normal  » Test  System  Specific  

Clínicas  de  An4coagulación  

•  Mejor  seguimiento  clínico  •  Reduce  el  4empo  de  espera  •  Mejora  el  manejo  del  4empo  del  

paciente  

 Por  qué  insis4r  con  POC  coag?  

•  Eficacia  en  el  circuito  flujo  de  pacientes  

–  -­‐Definido  por  los  clínicos  y  no  por  el  laboratorio  

–  -­‐  Cuando  el  flujo  de  pacientes  es  importante  

•  Emergencia  •  *  ICU/CCU  ajuste  de  dosis  »  Sala  de  operaciones,  hemodinamia  

–  -­‐  STAT  Tes4ng  

Por  qué  insis4r  con  POC  coag?  

       •  Método  de  validación  – Comparado  con  el  standard  

•  asesoramiento  de  resultados  lineales    – “calibra4on/  verifica4on”  – este  ensayo  es  apropiado  para  las  necesidades  clínicas?  – Este  rango  lineal  expande  el  rango  clínico?    

•  Training    – Evaluación  de  competencia,  intervalos  predeterminados  

Requisitos  para  el  desarrollo  de  POC  coag  

•  quirófano  –  Cirugía  cardíaca  –  Cardiologia  y  radiologia  intervencionista  

•  Cuidados  crí4cos    •  Si4os  satélites  –  Dialisis  –  ECMO  –  Sala  de  emergencias  –  Clinicas  de  An4coagulación  

Aplicaciones  clínicas  

 Pruebas  comunes  de  coagulación  

•  Laboratorio  Standard  –  Plasma  pobre  en  plaquetas  –  An4coagulante  citrato  de  sodio  –  1:9  Dilución  –  Retraso  variable  preanalí4co  

•  Point  of  care  –  Sangre  entera  –  No  an4coagulate  

agregado  –  No  Dilución  –  No  retraso  preanalí4co  

•  Test  metodología  –  Tamaño  de  muestra  y  aplicación  

–  Medición  de  la  muestra  –  Método  de  detección  de  coagulo  Método  enzimá4co  

–  Composición  de  reac4vos  –  Resultados  

POC  analizadores  de  coagulación,  diferencias  

•  HEMOCHRON  401  /  801  /  Response  •  HEMOCHRON  Jr.  Signature  •  ProTime  •  Medtronic  HMS  /  HemoTec  ACT  II  •  CoaguChek  /  CoaguChek  Pro  DM  •  Bayer  RapidPoint    •  i-­‐STAT  •  Otros  

POC    analizadores  de  coagulación    

1 !

C.E.M.I.C.:  Flujo  actual  de  pacientes    TIEMPO  ESTIMADO  3  horas  

Registraciónmanual!

Extracción !

Paciente !

Recepción de

muestras!Laboratorio

dehemostasia!

LIS ó..! Validaciónde

Resultados!

Hematólogorevisa

resultados!Consulta y dosificacion !

Flujo diagnostico!

30’ ! T= !INR !

Dosis!t = 30’ !

Flujo clinico!

Emisión de INR y

trasnferenciaal consultorio!

t =30 !́

El médico otorga turno para extracción y consulta. laboratorio y médico!Laboratorio de 6:30 a 9:30 hs (dias anteriores domicilio) Extracción !

90’ !

60/90 pts

2 !

C.E.M.I.C.: Flujo de pacientes post implementación Coagucheck TIEMPO ESTIMADO 1 h !

Registración!

Extracción !

Paciente !

Emisión De

resultado!Planilla deresultados!

LIS System!

Entrega de Resultadosal médico!

Hematólogorevisa

resultados!Consulta y dosificación !

Flujo diagnostico!

t = 10’ !

Dosis!t = 30’ !

Flujo clinico!

Emisión de INR y

trasnferenciaal consultorio

INR !

t = 20’ !

60/90 pts

Gracias