citocinas 2010

UNIVERSIDAD NACIONAL UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMAAUTONOMA

DE MÉXICO.DE MÉXICO.

Características

• Son proteínas de bajo peso molecular del orden de 15 - 25 KDs

• Son producidas durante una fase efectora de activación de la respuesta innata y específica

• Actúan de manera no específica sobre todas las células que tengan receptores para ellas

• Regulan la amplificación y duración de la respuesta inflamatoria

• La mayoría de ellas presentan en su RNAm una secuencia rica en AU . por lo que raramente persisten en circulación

¿QUE SON?

Son proteínas secretadas por las células de la inmunidad innata y adaptativa, mediadoras de muchas de las funciones de éstas células.

Son producidas en respuesta a microorganismos y otros antígenos.

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA.

PROPIEDADES GENERALES.

1.-La secreción de citoquinas es un acontecimiento breve y autolimitado.

No se almacenan como moléculas preformadas.

PROPIEDADES GENERALES.

2.- Sus acciones son pleiotrópicas y redundantes.

Pleiotropismo: Capacidad de una citoquina de actuar en distintos tipos celulares.

Redundancia: Propiedad de varias citoquinas de tener los mismos efectos funcionales.

PROPIEDADES GENERALES.

PROPIEDADES GENERALES.

3.-Las citoquinas a menudo influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas.

“cascadas”. Antagonismo: Una citoquina inhibe

la acción de otra. Sinergia: Dos o mas citoquinas

tienen efectos superiores a la suma de sus efectos individuales.

PROPIEDADES GENERALES.

PROPIEDADES GENERALES.

4.- Las acciones de las citoquinas pueden ser locales o sistémicas.

Acción autocrina. Acción paracrina. Acción endocrina.

PROPIEDADES GENERALES.

5.- Inician sus acciones uniéndose a receptores de membrana específicos presentes en las células diana.

Gran afinidad con constantes de disociación (valores Kd) 10-10 a 10-

12.

PROPIEDADES GENERALES.

6.- Diversas señales externas regulan la expresión de receptores de citoquinas, así se regula la capacidad de respuesta de las células diana.

Mantenimiento de la especificidad de la respuesta inmunitaria.

Amplificación positiva. Retroalimentación negativa.

PROPIEDADES GENERALES.

7.- Las respuestas celulares a la mayoría de las citoquinas consisten en cambios de la expresión génica en células diana expresión de nuevas funciones y/o, proliferación celular.

Excepto: quimioquinas.

RECEPTORES Y SEÑALIZACIÓN.

*Extracelular. PORCIONESPORCIONES *Transmembrana. * Citoplasmática.

* Tipo I. * Tipo II. FAMILIASFAMILIAS * Receptores del TNF. * R. superfamilia Ig * R. siete hélices transmembrana.

RECEPTORES DE CITOQUINAS TIPO I.

“Receptores de hematopoyetinas”.

Secuencia WSXWS. Unión a citoquinas

que se pliegan en 4 alfa hélices.

Receptores de IL-2,4,7,9,15 contienen todos una

cadena γ común. (factores de crecimiento)

La cadena de los receptores de IL- 6, LIF (factor inhibidor de leucemia) e IL-11 es común. (actúan sobre hepatocitos, megacariocitos y ostioclastos).

Por lo que puede explicarse parcialmente la función redundante de algunas citocinas.

Sin embargo hay citocinas que tienen una función única.

RECEPTORES DE CITOQUINAS TIPO II.

Dominios extracelulares con císteinas conservadas.

No WSXWS. Cadena polipeptídica

de unión al ligando. Cadena polipeptídica

de transducción de señales.

RECEPTORES DE LA FAMILIA DE LAS Ig.

RECEPTORES TNF Y 7 HELICES ALFA TRANSMEMBRANA.

La unión de la citocina enciende la cascada.

Dos familias de receptores asociados a tirocinas cinasas

están involucradas, receptores tipo I y II a través de JAK/STAT

(sistema Janus cinasa). Jak tienen 2 sitios catalíticos que se fosforilas y a su vez fosforila otras proteínas incluyendo STAT (transductores de

señal y activadores de transcripción).

IL-2,4,9 usan el receptor IL-2Rγc (común) y todas activan jak1 y jak3

IL-10 activa jak-1 y tyk2.

Varias cinasas Src Lck, fyn y Lyn están implicadas en la fosforilación.

Los receptores tipo III unen adaptadores proteicos sin actividad catalítica pero reclutan

cinasas en la cascada.

La respuesta última puede incluir:

Crecimiento, división, activación de genes específicos, desarrollo de funciones

diferenciadas (citotoxicidad, fagocitosis, adhesión, regulación resistencia, etc.) y eventos

de apoptosis.

P.E. Activación por INF

Vía de transducción de señales.

Receptores que usan esta vía.

Mecanismo de señalización.

Vía JAK/STAT. Receptores I y II Fosforilación mediada por JAK y activación de los factores de transcripción STAT.

Señalización por TRAF. Familia de receptores de TNF: TNF-RII, CD40.

Unión de proteínas adaptadoras, activación de los factores de transcripción.

Señalización por los dominios de muerte.

Familia de receptores del TNF: TNF-RI, Fas.

Unión a proteínas adaptadoras, activación de caspasa.

Señalización del receptor Toll.

IL-1R, IL-18R Unión a prot adaptadoras, act factores de transcripción.

Tirosina quinasas asociadas al receptor.

Receptor del M-CSF, receptor del factor de células madre.

Actividad tirosin quinasa intrínseca del receptor.

Señalización de proteínas G.

Receptores de quimioquinas.

Intercambio de GTP y disociación G alfa. Gbeta delta, GTP activación enzimática.

CATEGORÍAS FUNCIONALES de LAS CITOQUINAS.

Mediadores y reguladores de la INMUNIDAD INNATA.INMUNIDAD INNATA.

Mediadores y reguladores de la INMUNIDAD ADAPTATIVA.INMUNIDAD ADAPTATIVA.

Estimuladores de la HEMATOPOYESIS.HEMATOPOYESIS.

a) FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.Principal mediador de la respuesta

inflamatoria aguda frente a bacterias gramnegativas, responsable de muchas de las complicaciones de las infecciones graves.

TNF alfa.TNF beta (linfotoxina).

PRODUCCIÓN.

Fuentes: fagocitos mononucleares activados, células T estimuladas por Ag, células NK y mastocitos.

Estímulo: LPS.INF-gamma su síntesis.

ESTRUCTURA.

Es sintetizado como glucoproteína de glucoproteína de membrana tipo II no glucosilada.membrana tipo II no glucosilada.

TNF de membrana es un homotrímero, ligando del receptor TNF-RII metaloproteinasa escisión fragmento de 17 kD de cada subunidad forma secretada (homotrímero estable 51 kDhomotrímero estable 51 kD).

ESTRUCTURA.

RECEPTORES.

TNF-RI ó p55. “apoptosis”TNF-RII ó p75. Baja afinidad.

Induce la trimerización del receptor causando reclutamiento de proteínas adaptadoras.

Una vía lleva a la activación de la caspasa-8 y apoptosis.

Otra via, lleva a la activación de la transcripción del factor AP-1 y NF-kB y activación de genes contrarrestando via

caspasa.

ACCIONES BIOLÓGICAS.

Expresión de moléculas de adhesión endoteliales.

Estimula secreción de quimioquinas de cels. endoteliales y macrófagos.

Estimula a mononucleares la secreción de IL-1.

Induce apoptosis.

INMUNIDAD INNATA.

b) Interleuquina 1.Fuente: Fagocito mononuclear

activado, macrófagos, neutrófilos, cels epiteliales, cels. endoteliales.

Estímulos: LPS, TNF.IL-1 alfa.IL-1 beta.

ESTRUCTURA.

Se sintetizan como precursores de 33kD.

Secreción de proteínas maduras(17 kD).

Escisión de IL-1 beta por ICE.La mayor parte de IL-1 circulante es

IL-1 beta.

RECEPTORES (SFIgs).

TIPO I.TIPO I.** Presente en casi

todos los tipos celulares.

Unión a proteína accesoria homologa a IL-R1.

Activación de NF-KB y AP-1 vía TRAF.

TIPO II.TIPO II. Presente en cels B. Inhibidor competitivo

de la unión de IL-1 al receptor tipo 1.

ACCIONES BIOLÓGICAS IL-1.

Aumenta la expresión de moléculas de superficie que median la adhesión leucocitaria.

Pirógeno endógeno.Síntesis hepáticas de proteínas

plasmáticas de fase aguda.Regulación: antagonista del

receptor de IL-1 (IL-1ra).

INMUNIDAD INNATA.

c) Quimioquinas. Polipéptidos de 8-12kD. Contienen 2 puentes disulfuro internos. Subfamilias: CC y CXC. CXC: neutrófilos. CC: monocitos , linfocitos y eosinófilos. Fuentes: leucocitos, cels endoteliales,

epiteliales y fibroblastos.

PRODUCCIÓN quimioquinas.

Estímulos: microorganismos, TNF e IL-1 y células T.

Expresiòn en forma “constitutiva”.Unión a proteoglucanos (heparán

sulfato) en la superficie de células endoteliales, siendo mostradas de esta forma a los leucocitos circulantes.

RECEPTORES.

CCR1- CCR10. CXCR1-CXCR6. Se expresan en

leucocitos, principalmente células T.

Ciertos receptores, Ciertos receptores, principalmente principalmente CCR5 y CXCR4 CCR5 y CXCR4 actúan como actúan como correceptores para correceptores para el VIH.el VIH.

ACCIONES BIOLÓGICAS quimioquina.

Reclutamiento de leucocitos.Formación de lamelipodios.Aumentan la afinidad de la

integrinas leucocitarias por sus ligandos en el endotelio.

Actúan sobre células distintas: CXCIL-8 recluta neutrófilos, CC eotaxina, eosinófilos.

ACCIONES BIOLÓGICAS.

Migración normal de las células inmunitarias hacia los órganos linfoides.

Regulación de la migración de otras células especializadas como células de langerhans.

Desarrollo de diversos órganos (vasos sanguíneos, cerebelo, corazón, células linfoides).

INMUNIDAD INNATA.

d) Interleuquina 12.Heterodímero unido por puentes

disulfuro.Subunidad p35 Subunidad p40*Fuentes: Fagocitos mononucleares

activados y cels dendríticas*.

PRODUCCIÓN IL-12.

Estímulos: LPS, infección por bacterias intracelulares.

Induce producción de INF-gamma.INF-gamma también estimula la

producción de IL-12 por parte de las células NK o T.

INMUNIDAD INNATA.

e) Interferones tipo I. INF alfa:INF alfa: sintetizado

principalmente por fagocitos mononucleares: “interferón leucocitario”.

INF beta: INF beta: Una única proteína producida por numerosas células, entre ellas fibroblastos: “interferón fibroblástico”.

PRODUCCIÓN IFNs.

Estímulo: Infección viralFuente: Fagocitos mononucleares.RECEPTOR:RECEPTOR: Heterodímero formado

por 2 polipéptidos.Miembro de la familia de receptores

de citoquinas tipo II.Señalización vía JAK/STAT.

ACCIONES BIOLÓGICAS IFNs .

Aumenta la expresión de moléculas de MHC-I.

Estimula el desarrollo de células TH1.Inducción de la expresión de IL-12R.

ACCIONES BIOLÓGICAS IFNs .

Inhibe proliferación celular linfocitaria.

CLINICA:CLINICA: Interferón alfa:

Hepatitis viral. Interferón beta:

Esclerosis múltiple.

ACCIONES BIOLÓGICAS INF.

INMUNIDAD INNATA.

f) Interleuquina 10.

Estructura de dominio globular de cuatro alfa hélices.

Fuente: macrófagos activados. LT y queratinocitos.Receptor de citoquinas tipo II.

ACCIONES BIOLOGICAS IL-10.

Principal regulador de retroalimentación negativa.

Inhibe producción de IL-12, INFg y TNF por macrófagos activados.

Inhibe expresión de coestimuladores y moléculas de clase II del MHC.

Estimula proliferación de cels B humanas en cultivos (?)

OTRAS...

g) Interleuquina 6. Células endoteliales, fagocitos

mononucleares , fibroblastos, IL-1, TNF. Homodímero, cada subunidad forma un

dominio globular de 4 hélices alfa. Receptor miembro de la familia de

receptores de citoquinas tipo I. Proteína de unión a citoquina + subunidad

transductora de señales (gp130). Vía JAK-STAT.

ACCIONES BIOLÓGICAS IL-6.

Respuesta de fase aguda.Estimula crecimiento linfocitos B,

que se han diferenciado en células productoras de Ab.

Factor de crecimiento para células plasmáticas neoplásicas (mielomas).

OTRAS …

h) Interleuquina 15.Fuente: Fagocitos mononucleares.Estimulo: LPS, infección viral.Homóloga a IL-2.Receptor: cadena alfa de unión a

citoquinas, cadena beta y gama transductoras de señales.

Favorece la proliferación de células NK.

OTRAS …

i) Interleuquina 18.Estructuralmente homologa a IL-1Receptor tipo Toll.Producción por macrófagos. Se sintetiza como precursor.Estimula producción de IFN- gamma

por las células NK y T. Establece sinergia con IL-12.

CITOQUINAS Th1 y Th2

Antes conocida como factor de crecimiento de células T. Es un factor secretado por linfocitos T activados esencial

para la proliferación clonal de células T.

IL-2

IL-2

Si se inactiva IL-2 o el receptor del mismo por una mutación, se tiene una proliferación excesiva de células T y autoinmunidad.

IL-3 o factor estimulante de colonias de líneas múltiples (muilti- CSF)

Es un producto de las células TCD4 que actúan sobre los progenitores más inmaduros de la médula ósea y favorece la expansión de cel. que se diferencian en todos los tipos de cel maduras.

En la transducción de señales esta implicada la vía de JAK/STAT.

IL-4

También es un factor de proliferación para los mastocitos, y actúa sinérgicamente con la interleucina-3

La IL-4 está estrechamente relacionada con la IL-13.

Estimulo más importante de Ac. IgE y para la diferenciación de cel Th2 a partir de TCD4 vírgenes.

Aumenta producción de basófilos y mastocitos.

IL-5

Citosina homodimérica Producida por Linfocitos Th2 y los mastocitos

activados Posee un receptor WSXWS Su principal acción es estimular la proliferación y

diferenciación de los eosinófilos y activar a los eosinófilos maduros para que puedan destruir helmintos

Actúa como coestimulador para la proliferación de las células B, puede inducir un aumento en la producción de IgA

Puede desempeñar funciones importantes en la patogenia de ciertas enfermedades alérgicas y asma

Citocina secretada por células estromales de la médula que actúa sobre progenitores hematopoyéticos comprometidos en la línea B

Puede también estimula la proliferación de los precursores de las células T CD4- CD8- inmaduras en el timo

Interleucina 7

IL-7

IFN

Interleucina 21

Factor Transformador del Crecimiento β (TGF- β)

Familia de moléculas muy relacionadas, codificadas por genes diferentes.

Células del sistema inmunitario sintetizan principalmente TGF-β1

Se sintetiza de forma latente y debe activarse por acción de proteasas

Tiene acciones muy pleiotrópicasInhibe la proliferación de muchos

tipos de células y estimula la proliferación de otras