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Ciclo celular y

regulación de la

replicación

celular

Equipo # 10

Jurado Félix Alejandro

Ledesma Zamudio Eduardo

Ley Silva Liza Estefanny

López Camacho Luis

López Guerzon Katherine

Luis J. López Camacho

Replicación

Factores de crecimiento

Señales de los elementos

de la MEC

A través de integrinas

Replicación

Ciclo CelularSerie de acontecimientos regulados de forma estrecha:

• Replicación y división de ADN

Interfase:

• G1: Presintetica

• S: Síntesis de ADN

• G2: Premitótica

Fase M:

• M: Mitótica

G0: Células

Quiescentes

Luis J. López Camacho

Entrada al ciclo celular

Célula G1

Desde estado G0

Transición G0 G1

Tras completar

mitosis

Luis J. López Camacho

Fase G1

Crecimiento celular (duplica su tamaño y masa)

Síntesis Proteínas y ARN

6-12 horas

Punto de

restricción Luis J. López Camacho

Fase S

Síntesis nuevo material genético

Replicación ADN

6-8 horas

Luis J. López Camacho

Fase G2

Preparación para mitosis

Continua síntesis de proteínas y ARN

3-4 horas

Luis J. López Camacho

Fase M

Mitosis

Citocinesis

1-2 horas

Luis J. López Camacho

Regulación Ciclo celular

Ciclinas

Quinasas

dependientes de

ciclinas (CdK)

Luis J. López Camacho

Complejo

ciclina - CdK

Fosforilacion proteínas

fundamentales para las

transiciones dentro del ciclo

Actividad de complejos

regulada por inhibidores de

Cdk

Principales ciclinas y Cdk

CiclinaCdk

asociada

Complejo

Cdk/ciclina

ciclina D Cdk 4,6Cdk de G1

ciclina E Cdk2 Cdk de G1/ S

ciclina ACdk2

Cdk de S

ciclina B Cdk1 Cdk de M

Luis J. López Camacho

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Ejemplo Fase M

Fase G2

Fase S

Fase G1

Mecanismos de vigilancia

Luis J. López Camacho

Puntos de

control

• Senescencia

• Gen p53

Gen p53

Luis J. López Camacho

FACTORES DE CRECIMIENTO

La proliferación

de tipos celulares son regulados por polipéptidos factores

de crecimiento

Pueden tener

células diana

múltiples o

limitadas

Fomentan la

supervivencia de la

célula

Liza Stefanny Ley Silva

FACTORES DE CRECIMIENTO

Actúa como

ligandos

Estimula la transcripci

ón de genes de las células en reposo

Liza Stefanny Ley Silva

EGF Y TGF-α

EGF

Mitógeno para células epiteliales, hepatocitos y

fibroblastos

Se distribuye en secreciones y líquidos

tisulares

TGF-α

Participa en la proliferación de células epiteliales en embriones

y adultos

Se produce durante la cicatrización de la piel

Transformación maligna de células cáncer

Liza Stefanny Ley Silva

RECEPTORES DE EGF Y TGF-α

EGFR = EGFR1 = ERB B1

Familia de 4 receptores de

membrana con actividad

tirosina cinasa

intrínseca

Responde a EGF, TGF- α,

HB-EGF y antirregulina

ERB B2, se sobreexpresa

en un subgrupo de carcinomas

de mama

Liza Stefanny Ley Silva

HGF = HGF/SF

Tiene efectos mitogénicos

sobre hepatocitos y

células epiteliales Se comporta

como marfógenodurante el desarrollo

embrionario

Induce la dispersión y

emigración de las células

pro-HFG se activa por

proteasas de serina de

tejidos lesionados

Se produce en los

fibroblastos, células

mesenquimatosas, endoteliales y

hepáticas no parenquimatosas

Su receptor es c-MET

Liza Stefanny Ley Silva

PDGFFamilia de proteínas que se encuentran constituidas por 2 cadenas. Tiene 3 isoformas con actividad biológica: AA, AB y BB. CC y DD necesitan degradación extracelular.

Realizan su acción por la unión de 2 receptores PDGFR α y β.

Se encuentran en gránulos de las plaquetas, macrófagos, células endoteliales, queratinocitos y musculares lisas.

Funciones: quimiotáctico y activador para los PMN, fibroblastos y células musculares lisas; mitogénico. Estimula la producción de deMMP, fibronectina y HA. Estimula la angiogenia y la contracción de la herida.

Liza Stefanny Ley Silva

VEGFFamilia de proteínas hemodiméricas: VEFG-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF

Potente inductor de vasculogenia y angiogenia

Induce la angiogenia durante la inflamación crónica, la cicatrización de heridas y en tumores

Transmiten señales a través de 3 receptores de tipo tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3

VEGFR-2: principal receptor para los efectos vasculogenicos y angiogenicos

VEGFR-1: facilita la movilización de las células madre endoteliales y participa en la inflamación

VEGF-C y D se ligaran a VEGFR-3 induciendo a la linfagiogenia

Liz

a S

tefa

nny

Ley

Silva

Familia formada por

mas de 10 miembros

Los FGF liberados se

asocian con heparán

sulfato en la MEC =

reservorio para

almacenamiento de

factores inactivos.

Factor de crecimiento de

Fibroblastos

Ledesma Zamudio Eduardo

FGF-1 (ácido)

FGF-2 (básico)

Reconocidos por una familia de receptores de

la superficie celular que posee una actividad

intrínseca tirosin cinasa.

Factor de crecimiento de

Fibroblastos

Ledesma Zamudio Eduardo

FUENTE:

• Macrofagos,

• Mastocitos

• Linfocitos T

• Células endoteliales

• Fibroblastos

• Diversos tejidos

Factor de crecimiento de

Fibroblastos

FUNCIONES:

1.Angiogénesis

2.Reparación de heridas

3.Desarrollo

4.Hematopoyesis

Ledesma Zamudio Eduardo

Formación de vasos sanguíneos nuevos

FGF-2 Inducir los pasos necesarios para la

formación de nuevos vasos sanguíneos.

Angiogénesis

Eduardo Ledesma Zamudio

Participan en lamigración hacia tejidodañados.

• Macrófagos

• Fibroblastos

• Células endoteliales

Reparación de heridas

Migración de epitelio

para formar nueva

epidermis.

Eduardo Ledesma Zamudio

Músculo

esquelético y

maduración

pulmonar.

DesarrolloFGF-6 Induce la proliferación de

mioblastos y suprimen la diferenciación de miocitos, aportando

miocitos proliferantes.

Se piensa que FGF-2 esta implicado e la generación de angioblastos

durante la embriogénesis.

FGF-1 y FGF-2 implicados en la especificación del hígado a partir de

células endodérmicas.

Eduardo Ledesma Zamudio

Se han implicado en la diferenciación de linajes de células

sanguíneas especificas y en el desarrollo de la estroma de la

medula ósea.

Hematopoyesis

Eduardo Ledesma Zamudio

Ledesma Zamudio Eduardo

Pertenece a una familia de polipéptidos

homólogos.

Isoformas

TGF-ß1 - amplia distribución

TGF-ß2

TGF-ß3

Factores

• Proteínas morfogénicas óseas

• Activinas

• Inhibinas

• Sustancias inhibidoras müllerianas.

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

BMP

Factor de Crecimiento

Transformador TGF TGF-β

FUNCIONES:

1. Quimiotáctico para

PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblast

os y células musculares lisas

2. Estimula la síntesis de TIMP, la

migración de queratinocitos, la

angiogénesis y la fibroplasia

3. Inhibe la producción de MMP y

proliferación e queratinocitos

4. Regula la expresión de integrina

5. Induce la producción de TGF-β

Ledesma Zamudio Eduardo

Se sintetizan como proteínas precursoras, que son secretadas y, posteriormente, escindidas proteolíticamente para dar lugar al factores de crecimiento biológicamente activo y un segundo componente latente.

Proteína homodimérica producida por una diversidad de tipos celulares

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

FUENTE:

• Plaquetas

• Linfocitos T

• Macrófagos

• Celulas

endoteliales

• Queratinocitos

• Celulas

musculares lisas

• Fibroblastos

Ledesma Zamudio Eduardo

TGF-ß se une a dos receptores de la superficie celular(tipos I y II) que poseen actividad serina/treonina cinasa ydesencadenan la fosforilación de factores de transcripcióncitoplasmáticos llamados Smad.

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

TGFBR2

TGFBR1

Sma

dLedesma Zamudio Eduardo

El TGF-ß se une, en primer lugar, al receptor de tipo II

que, a su vez, forma un complejo con el receptor de

tipo I, dando lugar a la fosforilación de Smad 2 y 3.

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

TGFBR2

TGFBR1

Smad

3Ledesma Zamudio Eduardo

Smad

2

Ledesma Zamudio Eduardo

Los Smad 2 y 3 fosforilados formanheterodímeros con el Smad 4, que entran enel núcleo y se asocian con otras proteínasque se unen al DNA para activar o inhibir latranscripción génica.

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

Smad 3

Smad 2

Smad 4

Smad 4

El TGF-ß posee efectos múltiples y, a veces,

opuestos dependiendo del tejido y el tipo de

daño.

Los agentes que poseen múltiples efectos se

denominan pleiotrópicos.

TGF-ß Pleiotrópico

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

Eduardo Ledesma Zamudio

El TGF-ß es un inhibidor del crecimiento de la

mayoría de las células epiteliales y de leucocitos.

Los efectos del TGF-ß sobre las células

mesenquimales depende de la concentración y las

condiciones de cultivo.

TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

Eduardo Ledesma Zamudio

El TGF-ß es un potente agente fibrogénico que

estimula la quimiotaxis de fibroblastos, y aumenta la

producción de colágeno, fibronectina y

proteoglucanos.

El TGF-ß posee un potente efecto antiinflamatorio.

TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…

Factor de Crecimiento

Transformador TGF

Eduardo Ledesma Zamudio

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE

SEÑALES EN EL CRECIMIENTO

CELULAR Según el origen del ligando y la localización de sus

receptores, se pueden describir tres modelos generales

de transmisión de señales:Autocrino

Paracrino

Endocrino

Katherine López Guerzon

Implicada en la regeneración hepática.

Los tumores producen exceso de

factores de crecimiento y sus

receptores.

Implicada en la reparación mediante

tejido conjuntivo de las heridas en la

cicatrización.

Regeneración hepática.

Efectos de Notch.

Los factores de crecimiento circulan y

actúan a distancia (HGF).

Citocinas asociadas a aspectos

sistémicos de la inflamación.

TRANSMISIÓN AUTOCRINA

TRANSMISIÓN PARACRINA

TRANSMISIÓN ENDOCRINA

Katherine López Guerzon

Receptores y vías de transducción

de señales

Unión ligando-receptor

Dos o mas receptores por un ligando.

Receptores en la superficie de la célula diana, citoplasma o núcleo.

Katherine López Guerzon

Principales tipos de receptores

123

4

Receptores

de las

hormonas

esteroideas

Katherine López Guerzon

Receptores con actividad tirosina

cinasa intrínseca

LIGANDOS

Factores de crecimiento

EGF

TGF-a

HGF

PDGF

VEGF

FGF

c-Kit

Insulina

Cuentan con:

- Dominio de unión al ligando

extracelular.

- Región transmembrana.

- Cola citoplasmática.

La unión del ligando determina:

- Dimerización del receptor.

- Fosforilación de la tirosina.

- Activación del receptor tirosina

cinasa.

Katherine López Guerzon

La actividad cinasa fosforila y activa

moléculas efectoras distales.

Su activación puede ser directa o mediada

por proteínas adaptadoras (GRB-2)

GRB-2 une al factor de intercambio GTP-GDP (SOS.SOS) que actúa

sobre RAS y cataliza la formación de RAS-GTP

RAS-GTP activa la cascada de MAP cinasa

Cuando están activadas estimula la

síntesis y Fosforilación de factores de transcripción

Estos producen factores de

crecimiento, receptores para estos y proteínas

Otros ejemplos de moléculas efectoras

Fosfolipasa Cg (PLC-ʸ)

Fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3K)

Katherine López Guerzon

TRANSMISIÓN DE SEÑALES POR LOS RECEPTORES

TIROSINA CINASA

Katherine López Guerzon

FOSFOLIPASA Cg, FOSFATIDIL INOSITOL 3 CINASA

Receptores sin actividad tirosina cinasa

intrínseca que reclutan cinasas

Ligandos para estos receptores:

•IL-2 e IL-3

•Interferones α, β, γ

•Eritropoyetina

•Factor estimulador de las colonias de granulocitos

•Hormona del crecimiento y prolactina

Estos receptores transmiten señales extracelulares

hacia el núcleo mediante la activación de proteínas

JAK (cinasa Janus)

Alejandro Jurado Félix

Las janus Cinasas (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a

las enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Forman parte de vías de

señalización destinadas a la regulación de la expresión génica.

LocalizaciónSe encuentran unidas por la parte intracelular a receptores de la membrana

citoplasmática. La JAK concreta será diferente para cada receptor.

También hay casos de JAKs que se encuentran en forma soluble en el

citoplasma.

Alejandro Jurado Félix

Alejandro Jurado Félix

1.- Interacción ligando – Receptor

2.- Las JAK relacionan a los receptores

con STAT (transductores de señales y

activadores de la transcripción) y los

activan.

3.- Los STAT se introducen de forma

directa en el núcleo y activan la

transcripción génica.

Alejandro Jurado Félix

Receptores acoplados a la proteína G

•Familia mas extensa de receptores de la membrana

plasmatica,

•Representan 1% de todo el genoma humano

Ligandos:

•Quimiocinas

•Vasopresina

•Serotonina

•Histamina

•Adrenalina

•Noradrenalina

•Calcitonina

•Glucagon

•Hormona paratiroidea

•Corticotropina

•Rodopsina

Alejandro Jurado Félix

Unión del ligando

Cambios en la

forma de los

receptores

Activación de

receptores

Interacción con la

Proteína G

Intercambio de

GDP por GTP

Activación de la

proteína GVía de la cAMP

Alejandro Jurado Félix

•Proteínas del citoesqueleto

•Bombas iónicas

•Calpaína

•Calmodulina

•Proteína cinasa A

•Canales iónicos regulados

por cAMP

Alejandro Jurado Félix

Receptores de las hormonas

esteroideas

Receptores

localizados en el

núcleo

Los ligandos difunden

a través de la

membrana y se unen

al receptor inactivo

Activación del

receptor

Secuencias

especificas de ADN

Alejandro Jurado Félix

Factores de transcripción

•Los factores de crecimiento inducen la actividad de los

factores de transcripción.

•Regulan la proliferación celular productos de genes

inductores del crecimiento c-MYC o c-JUN y de genes

inhibidores como p53

•Tienen un diseño modular contienen dominios para la

unión del ADN y para la regulación de la transcripción

Alejandro Jurado Félix

•Heterodimerización

•Fosforilación

•Liberación de la inhibición

•Liberación de la membrana mediante rotura proteolítica

Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rápida

no pueden depender de la síntesis de nuevos factores de

transcripción, si no de modificaciones tras la traducción que

permite su activación