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Dra Milva CaputoMedical manager

GlaxoSmithKline Chile

Calidad de los inhaladores

CL/AST/0016/17

Conflictos de interés

– Soy empleada full-time de GlaxoSmithKline

Eficacia clínica

3

Depósito

pulmonar

Eficacia

clínicaTipo de

inhalador

Técnica

inhalatoria

Tamaño de

partícula

Física del depósito pulmonar

4

Partículas de mayor

tamaño (~6 µm) o

velocidad más rápida

impactan sobre todo en la

vía aérea superior

Por efecto de la gravedad

se depositan las partículas

(~3 µm) en la mucosa.

Se requiere contener la

respiración después de la

inhalación

Partículas pequeñas

(0,5 – 3 µm)

Bell J. Br J, Prim. Care Nurs. 2,37-39 (2008)

Carvalho, T. et al. International Journal of Pharmaceutics 406 (2011) 1–10

< 0,5 µm: fracción espirable

Tamaño partícula > 6µm

Principalmente depósito

boca/orofaringe, alto clearance

mucociliar, y deglución partículas.

Tamaño partícula 3 - 6µm

Principalmente depósito via aérea

superior/central, algo de

clearance mucociliar, absorción

sistémica

Tamaño partícula < 3µm

Mayor depósito, menos clearance

mucociliar, más absorción

sistémica

Tamaño de partículas y depósito pulmonar

Hussain et al. theHealth 2011; 2(2):51-59

Test de impactación en cascada de Andersen

Entrega los resultados de masa

promedio de partículas con diámetro

aerodinámico.

El resultado de la masa de partículas

determina cual de los 3 mecanismos

de deposición predomina.

La medición de tamaño de partículas de la dosis emitida

es una medida de la calidad de los dispositivos

En ningún caso es un predictor de la eficacia clínica

Existen 2 métodos para la identificación de la

deposición en el pulmón

Importancia clínica del tamaño de la

partícula

Depósito en pulmón & respuesta broncodilatadora como

una función del tamaño de partícula de salbutamol

1.5mm vs 6mm sig

Adapted from Usmani et al. Am J Respir Crit Care Med. 172, 1497-1504, 2005

Efecto del tamaño de partícula de salbutamol

sobre la eficacia en pacientes con asma

1

1

Usmani et al, J. Applied Physiology, 2003, 95, 2106-2112

Frijlink H and De Boer. (2004) Expert Opinion on Drug Delivery, 1..1, 67-68, DOI 10.1517/17425247.1.1.67

Tamaño de partícula y riesgo de eventos adversos

Partículas grandes (> 10 µm) aumento su depósito en orofarínge.

Ejemplo: ICS puede causar ronquera o candidiasis.

Partículas finas que aumenten el depósito alveolar puede causar

efectos adversos sistémicos.

Ejemplo: Salbutamol con alta fracción de partícula fina

no mejora la función pulmonar pero disminuye la potasemia.

Inhaladores y

técnica inhalatoria

Tipos de dispositivos

▪Inhaladores presurizados de

dosis medida (MDI)

▪Inhaladores de polvo seco (DPI)

▪Inhaladores de niebla fina (SMI)

1

5

00 Month 0000Presentation title in footer

Inhaladores de dosis medida

presurizados

Inhalador presurizado (MDI)

1

6

Fortalezas y limitaciones

Fortalezas Limitaciones

Pequeño, livianos Requiere buena coordinación

Todos operan de manera similar Velocidad de flujo inspiratorio

excesivo

No caros Efecto Freón (CFC)

Contienen muchas dosis Pocos tienen contador de dosis

Pacientes pueden sentir la

dosis entregada

Algunos contienen alcohol

Mengr y Fink. Respiratory Care. Septiembre 2005 Vol 50 N°9

Efecto de la velocidad de la inhalación

1

8

Flujo lento (30,8 l/min)

Flujo rápido (60,1 l/min)

Usmani O, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1497-1504.

Espaciador / aerocámara

Diferencia en el depósito pulmonar

2

0

Inhalador Inhalador + aerocámara

Medicación termina en la boca,

garganta, estómago y pulmónCuando se usa el inhalador + aerocámara

Más medicación es entregada a los pulmones

Diferencia entre aerocámara y espaciador

▪ Respuesta broncodilatadora con Salbutamol

2

1

Kofman et al. Arch Pediatr Urug 2008; 79(2): 175-181 h 0000

2

2

Inhaladores de polvo seco

(DPI)

Fortalezas y debilidades

Fortalezas Debilidades

No requiere coordinación con la

respiración. No es necesario

aerocámara

Adecuado flujo inspiratorio

Puede ser fácil de usar, fáciles de

transportar

La mayoría contiene lactosa

Varios tienen contador/indicador de

dosis si son multidosis

Agregación del polvo por humedad

Sin propelentes Capacidad cognitiva para su uso

Hajian et al. Expert Opinion on Drug Delivery, 2016

Funcionamiento del dispositivo de polvo seco

▪ Aerosolización

– Causado por la velocidad del flujo del aire. Mejor a mayor inhalación o disminución de la presión

en el dispositivo.

▪ Desagregación (separación del principio activo del carrier)

– Flujo inspiratorio del paciente + resistencia del dispositivo crea una energía turbulenta que

disminuye la presión y causa la desagregación.

– Dispositivos de mayor resistencia requieren de menos flujo inspiratorio para crear la caída de

presión requerida.

2

4

Muralifharan et al. Expert opin Deliv (2014) 12 (6)

Dispositivo de niebla fina

(Soft mist inhaler)

Dispositivo de niebla fina (SMI)

▪ Aerosol de velocidad baja, puede favorecer el depósito pulmonar y disminuir el depósito en orofarínge.

▪ Requiere coordinación del paciente actuación / inhalación

▪ Tamaño de las partículas aprox 5 micrones, alto porcentaje de FPF (fracción de partícula fina)

Longest and Hindle. Journal os aerosol medicine and pulmonary drug delivery volumen 22, número 2. 2009

Equivalencia terapéutica

Importancia de la Equivalencia Terapéutica

2

9

00 Month 0000

La Equivalencia Terapéutica permite la INTERCAMBIABILIDAD

La Equivalencia Terapéutica en inhaladores es más

compleja

Por la naturaleza del producto

Daley-Yates P., Parkins D. BJ Clin Pharmacol 2011,72 (2):353-354

Device in vitro PK PD

Budesonide Turbuhaler vs Flexhaler

Budesonide Turbuhaler vs Easyhaler

Beclomethasone dipropionate CFC MDI vs CFC MDI

Fluticasone propionate Diskus vs Diskhaler

Fluticasone propionate HFA MDI vs CFC MDI

Salmeterol/Fluticasone propionate Diskus vs RPID

Beclomethasone dipropionate CFC MDI vs HFA MDI

Flunisolide CFC MDI vs HFA MDI

Fluticasone propionate Diskus vs Rotahaler (H & L)

Tiotropium/salmeterol Handihaler 2.0 (2.6) vs Diskus

Tiotropium Handihaler vs Respimat

Comportamiento clínico y farmaceutico

Daley-Yates,(2010), Respiratory Drug Delivery 2010 Vol. 1, pp. 273-283. Daley-Yates et al. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, Vol. 27, No. 4, August 2014:

279-289. Horhota et al, The AAPS Journal (2015) DOI: 10.1206/s12248-015-9751-7. Ichinose et al. (2010) Resp Med 104; 228-236. Hohfeld et al J Clin Pharmacol 54 (4) 2014

Marco regulatorio

FDA: diagrama para establecer Equivalencia terapéutica

de fármacos inhalados orales

Requisitos para registrar en Chile

Requisitos Producto

Innovador:

Producto

genérico y

genérico de

marca

•Documentos legales

•Dossier analítico (incluye

resultados de fracción de

dosis emitida por impactador

de cascada de Andersen)

•Estudios preclínicos,

•Estudios clínicos de fase I

•Estudios clínicos de fase II

•Estudios clínicos de fase III.

Decreto Supremo N°3/2010. Ministerio de Salud. Gobierno de Chile

▪ Nota: en negrita y cursiva se destacan aquellos valores fuera de rango.

Requisitos :

TOTAL POR DOSIS : 80-120 % del total de principio

activo declarado por dosis (coeficiente de variación

permitido : hasta un 10 %)

PORCENTAJE RESPIRABLE : > 35 % del total

entregado por dosis

Inhaladores de Dosis Medida (IDM) que contienen SALBUTAMOL :

Evaluación de inhaladores de dosis medida para uso oral

formulados con salbutamol y/o beclometasona dipropionato

QF Vásquez R, QF López F, QF Cáceres H, QF Arangua VTrabajo realizado en la Sección Química del Subdepartamento Químico-Analítico. Depto. Control Nacional Instituto de Salud Pública de Chile

Conclusiones:

Estos resultados nos han permitido

como Autoridad Sanitaria, así como a

los laboratorios productores, detectar

problemas de fabricación de los

productos. Estos problemas incluyen la

formulación del producto, el tamaño de

partícula de la suspensión, defectos en

la válvula del envase metálico y

deficiente entrega desde el

dispensador plástico en que va

colocado el envase metálico. En

algunos casos se presentan todos

estos defectos en un solo producto.

Conclusiones

▪ La elección del inhalador y la educación del paciente/cuidador aseguran el uso

óptimo del inhalador.

▪ La evaluación de la técnica inhalatoria y educación para el uso correcto y

adherencia deben ser mantenidas en el tiempo.

▪ El correcto de uso de la terapia inhalada maximiza los efectos beneficiosos del

tratamiento mientras que minimiza potenciales efectos adversos.

▪ Establecer la equivalencia terapéutica de un fármaco inhalado es un proceso

de múltiples pasos.

Muchas gracias