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Biofarmacología en RT AsistencialTaxanos

Dra. Asunción HervásServicio de Oncología Radioterápica

IV SIMPOSIO

Madrid, 2008

Control tumoral Toxicidad

Pro

babi

lidad

Dosis de radiación

90%

5%

Bases del tratamiento combinado

� Sistemas de inmovilización� Planificación 3D. Simulación virtual� RT conformada 3D� Modulación intensidad de dosis� Imagen portal, IGRT� BRQ: HDR, LDR, PDR� Radiocirugía- Rt estereotáxica� Radioterapia intraoperatoria

Avances tecnológicos

� Fraccionamientos alterados� Radiosensibilizadores y

Radioprotectores� Hipertermia� Combinaciones con quimioterapia� Fototerapia� Partículas pesadas� Terapias biológicas

Indice terapéutico

G0

M

S

G1

G2

Bases del tratamiento combinado

Ciclo celular

Objetivos

� Mejorar el control locorregional� Disminuir las metástasis a distancia� Aumentar la supervivencia� Preservación de órganos� No aumentar la toxicidad con la combinación

Bases del tratamiento combinado

1. Cooperación espacial

2. Efecto aditivo y toxicidad independiente.

3. Protección de tejidos sanos.

4. Aumento de la respuesta tumoral.

Steel and Peckham, 1979

Bases del tratamiento combinado

Secuencia terapéutica.

1. Quimioterapia de inducción.

2. Adyuvante.

3. Alternante.

4. Concomitante.

Bases del tratamiento combinado

QT Concomitante. Ventajas.

- Disminución de la repoblación tumoral.

- Menor resistencia cruzada.

- Administración precoz de ambos tratamientos.

Bases del tratamiento combinado

QT Concomitante. Inconvenientes.

- Poco poder antimetastásico al no administrarse la QT a dosis eficaces.

- Aumento de la toxicidad.

Bases del tratamiento combinado

Situación ideal

� Utilización de ambas terapeúticas a dosis óptimas.

� Supraaditividad a nivel local.� Eficacia a nivel sistémico.� Toxicidades en tejidos/orgános/sistemas

independientes.� Subaditividad a nivel de toxicidades.

Bases del tratamiento combinado

Taxanoscomo

Radiopotenciadores

Biofarmacología en RT asistencial

�Potentes productos antineoplásicos naturales- Leucemia- T. Sólidos:Mama,Ovario,Cerebro,Pulmón

�Paclitaxel: aislado de la corteza del Tejo del Pacífico (Taxus Brevifolia )

�Docetaxel: aislado de la corteza del TejoEuropeo (Taxus baccata)

�Actualmente obtenidos de forma sintética

Taxanos como radiopotenciadores

Mecanismo de Acción

� Los microtúbulos son polímeros de tubulina.

� Estabilización de los microtúbulos: imposibilidad de formar el huso mitótico

� Efecto antiangiogénico

� Incrementa la apoptosis ( oncogen bcl-2)

Taxanos como radiopotenciadores

Taxanos como radiopotenciadores

� Acción antimicrotúbulo

TT

ββ

αα

� Fosforila BCL-2 inactivándola

Taxanos como radiopotenciadores

Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2

� Pollack A et al, Cancer 2003, 97 (7): 1630-1638� Scherr DS et al, J Urol 1999, 162 (1): 12-6� Mackey TJ et al, Urology, 1998, 52(6):1085-90� Rosser CJ et all, IJROBP, 2003, (56): 1-6� Mc Donnell TJ et all, Cancer Res, 1992, 52: 6940-

6944� Zellweger T et all, Prostate 2003, 55:20-29� Grossfeld et all, J Urol 1998, 159:1437-1443

Taxanos como radiopotenciadores

Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2

Todos estos estudios encuentran que la sobreexpresión de bcl-2 se correlaciona con los no respondedores a radioterapia.

Parámetro Docetaxel Paclitaxel� Afinidad por

beta tubulina 1.9 × 1.0� Lugar Unión a N-terminal

beta tubulina Tau aminoácido 31 � Inhibición

Despolimerización 2 × potencia 1.0*� Estruct. Mitótica Afecta Centrosoma Huso Mitótico� Cambios en

Nº Protofilamentos ninguno 12- 13� Fase Ciclo Celular Fase G2/M Fase G2/M

Diferencias en el Mecanismo de Acción entre Docetaxel y Paclitaxel

Taxanos como radiopotenciadores

Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel:

- Ovario

- Mama

- Pulmón (CPNCP)

Toxicidad:

Mielosupresión, neuropatía, cardiaca, alopecia.

Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores

Docetaxel:

- Mama localmente avanzada y metastásica

- Pulmón CPNCP

-Próstata hormonorrefactario

- Gástrico metastásico

-CyC

Taxanos como radiopotenciadores

Toxicidad:

Mielosupresión, dermatitis, astenia, alopecia, mucositis.

�Tishler RB. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992

� Choy H. Cancer 1993

�Liebmann J. J Natl Cancer Inst 1994

�Minarik L. Radiother Oncol 1994

�Gerard CR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997

Taxanos como radiopotenciadores

Estudios preclínicos

� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular

� Incrementa la apoptosis

� Incrementa la oxigenación tumoral

� Antiangiogénico

Taxanos como radiopotenciadores

Estudios preclínicos

� Efectos supraaditivos en la mayoría de losestudios.

� Según el tipo tumoral, es importante el momento de exposición a Taxanos duranteel tratamiento con radioterapia

� La radioquimioterapia con Taxanos puedeser eficaz en tumores resistentes a ellos en monoterapia.

Taxanos como radiopotenciadores

Estudios preclínicos. Conclusiones

� Entre las 9-24 h tras la admón del Taxol hay muchas células en mitosis. Esto aumenta la apoptosis inducida por la radiación ya quese mantiene hasta 12 horas.

� También se produce una reoxigenacióntumoral haciendo más sensibles las células a la radiación.

Taxanos como radiopotenciadores

Estudios preclínicos. Conclusiones

� Choy et al, 1994

� Hoffman et al, 1997

� Tischler et al, 1999

� Machtay et al, 1999

� David et al, 2001

� Willner et al, 2001

� Bucci et al, 2002

Taxanos como radiopotenciadoresPaclitaxel y RT. Estudios Fase I

- Nº pacientes: 14-38 pacientes

- Localizaciones: CCC (5), CPNCP (2), Gliomas (1)

- TLD: - mucositis, dermatitis, disfagia

- esofagitis

- Dosis recomendada para estudios fase II

CPNCP: 60 mg/m2 /semana× 6 semanas (3 horas)

CCC: 30 mg/m2/semana × 7 semanas (1 hora)

75 mg/m2 (24 h) cada 3 semanas

100 mg/m2 (96 h) semanas 1 y 5

10.5 mg/m2/d IC × 7 semanas

Taxanoscomo radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase I. Conclusiones

CPNCP33 pacientesP: 60 mg/m2/semana × 6 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitisEficaciaRC: 2/29 (7%) RG: 86%RP: 23/29 (79%)

Choy et al, 1995

Taxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase II

Páncreas44 pacientesP: 50 mg/m2/ (3 h)semana× 5 semanasRt: 50.4 Gy en 5 semanasToxicidad: náuseas y vómitos

EficaciaRG: 26%SG: 30% (1 año)Superv. Mediana: 8 meses

Taxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase II

Safran et al, 2000

CCC33 pacientesP: 105-120 mg/m2/ (120 h) 3 semanasRt: 70.2-72 Gy en 6 semanasToxicidad: mucositis, dermatitis, disfagiaEficaciaRC: 70% CLR: 55.7% (3 años)SG: 57.8% (3 años) SLE: 51.1% (3 años)Superv. Mediana > 50 meses

Sunwoo et al, 2001

Taxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase I/II

Páncreas37 pacientesP: 60 mg/m2/ (3 h)semana× 3 semanasRt: 30 Gy en 3 semanasCir + RIO Toxicidad: náuseas y vómitosEficaciaRG: 21%SG: 28% (3 años)

Pisters et al, 2002

Taxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase II

Cérvix20 pacientesP: 40-60 mg/m2/semana Rt: 50.4 Gy en 5 semanas + BRQ Toxicidad: enteritisEficaciaRC: 17/20 (63%)

Cerrotta et al, 2002

Taxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase II

Conclusiones

- Nº pacientes: 20-44

- Localizaciones: CPNCP, Páncreas, cérvix, CCC

- P: 40-60 mg/m2/semana (3 horas)

- Toxicidad: mucositis, esofagitis, enteritis, náuseas y vómitos

- RG: 63-86% y 21-26% en ca. páncreas

Taxanos como radiopotenciadores

Paclitaxel y RT. Estudios Fase II

� Mauer et al, 1998

� Koukourakis et al, 1998

� Aemdal et al, 1998

� Koukourakis et al, 1999

� Choy et al, 2000

� Tishler et al, 2001

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase I

� Katori et al, 2004� Airoldi et al, 2004� Schwartz et al, 2005� Iwasaki et al, 2006� Tishler et al, 2006�Tsao et al, 2006� Perrotti et al, 2008

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase I

Conclusiones

- Nº pacientes: 12-30

- Localizaciones: CPNCP y CCC

- TLD: esofagitis, neumonitis, astenia

mucositis, dermatitis

- Dosis recomendada para estudios fase II

20-30 mg/m2/semama × 6 semanas

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase I

CPNCP35 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana × 6 semansRt: 64 Gy en 6.5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopenia, neumonitisEficaciaRC: 12/35 (34%) RG: 80%RP: 16/35 (46%) Sup. Med: 12 mesesSG (1 año): 60% SLE (1 año): 48%

Koukourakis et al, 1999

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase II

CPNCP

32 pacientes

Txt: 25 mg/m2/ d 1,8 ,22,29

Rt: 50.4 Gy en 6 semanas

Toxicidad: esofagitis, neumonitis

Eficacia

RC: 7/32 (22%) RG: 34%

RP: 4/32 (12%)Sistermanns et al, 1999

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase II

CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana 5 semanasRt: 50 Gy en 5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopeniaEficaciaRC: 8/33 (27%) RG: 50%RP: 7/33 (23%)Superv. Mediana: 13.6 meses

Aamdal et al, 2000

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase II

CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/2 semanaCarbo: AUC 3 cada 2 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitis,neutropenia 50% G2EficaciaRC: 6 % RG: 90%RP: 84 %Superv. Mediana: 27 meses

Sakai et al, 2004

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase II

Conclusiones CPNCP

- Nº pacientes: 32-35

- Txt: 30 mg/m2/semana (5-6 semanas)

- Toxicidad: esofagitis, neumonitis, linfopenia

- RG: 34-80%

- SG (1 año): 60%

- Superv. Mediana: 12 meses

Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II

Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II

C y C postoperatorio18 pacientes

Txt: 25 mg/m2/ semana

Rt: 60 Gy en 6 semanas

Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)

dosis 20 mg/m2/semana

Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II

Willey et al, 2007

C y C postoperatorio18 pacientes

Txt: 25 mg/m2/ semana

Rt: 60 Gy en 6 semanas

Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)

dosis 20 mg/m2/semana

Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II

Willey et al, 2007

C y C postoperatorioEficacia

CL a 3 años: 82%

SLE 78%

SG: 1 y 2 años 76% y 55%

Cierre precoz por toxicidad

Dosis recomendada: 15 mg/m2/semana

Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II

Willey et al, 2007

Taxanos como radiopotenciadores

Multicéntrico: 6 Hospitales

N: 26 pac CyC III-IV

Enero 01-Enero 03

Taxanos como radiopotenciadores

TTO

RT: 70.2 Gy (1.8 Gy/fx)

TXT: 20 mg/m2/semana por 6

Seguimiento: 19 meses (3.3-42.2 m)

Tasa de respuestas: 83.4%

Mediana superv: 26.9 meses

SG a 1 y 2 años de 67% y 57%Biete y cols, 2007

Taxanos como radiopotenciadores

RESULTADOS

Tasa de respuestas: 83.4%

Mediana superv: 26.9 meses

SG a 1 y 2 años de 67% y 57%

Mediana duración respuesta: 15 meses

Biete y cols, 2007

Taxanos como radiopotenciadores

TOXICIDAD

Mucositis G3-4: 88%

Neutropenia 72%

Toxicidad cutánea: 92% (24% G3-4)

Toxicidad tardía G3-4: 31%

Biete y cols, 2007

Taxanos como radiopotenciadores

CONCLUSIONES

�Resultados terapéuticos similares a esquemas de CDDP concomitante.

�La alta tasa de mucositis y toxicidad cutánea G3-4 debe ser considerado un factor limitante en este esquema.

Biete y cols, 2007

Conclusiones C y C

- Txt: 20 mg/m2/semana (5-6 semanas)

- Toxicidad: tasa de mucositis G3-4 de un 80% inaceptable

- Explorar otros esquemas:

- 10-15 mg/m2/semana

- Bajas dosis diarias

Taxanos como radiopotenciadores

Docetaxel y RT. Estudios Fase II

Taxanos como radiopotenciadores

Taxanos como radiopotenciadores

Pacientes dx ca de próstata de alto riesgo

n=20

IMRT: 72 Gy (1.8 Gy/fx)

TXT: 20 mg/m2/semana

Taxanos como radiopotenciadores

Toxicidad

� Diarrea G2 (40%)

� Astenia G2 (40%)

� Cistitis G2 (35%)

� Estreñimiento G2 (20%)

� Disgeusia G2 (20%)

Taxanos como radiopotenciadores

Resultados

Mediana seguimiento: 11.7 meses

Todos los pacientes están vivos y sin recidiva bioquímica.

Conclusión

Esquema bien tolerado con aceptable toxicidad.

Taxanos como radiopotenciadores

Taxanos como radiopotenciadores

� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular.

� Inactivación BCL-2

� Incrementa la apoptosis.

� Incrementa la oxigenación tumoral.

� Antiangiogénico

Taxanos como radiopotenciadores

•La testosterona la angiogénesis en la próstata mediada por VEGF/HIF1α

•La castración VEGF en tejido normal y tumoral

Antiangiogénico

Taxanos como radiopotenciadores

Asociación HT + RT: efectos

� Citoreducción del volumen prostático.

� de la hipoxia tumoral radiosensibilidad

� Repoblación celular durante la RT

� Efecto directo: apoptosis

Roach III M. y col. Expert Pin Pharmacother, 2007;8:257-264Roach III M. y col. RTOG 9413 Clin Oncol, 2003;21:1904-11

Taxanos como radiopotenciadores

Hormonoterapia Quimioterapia

Radiosensibilización

HT + QT + RT

Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos

Conclusiones

�En base a los estudios publicados podemos decir que los taxanos potencian la acción de la radioterapia.

�La toxicidad aguda de estas combinaciones es más elevada pero manejable.

�En ningún estudio se valora toxicidad y dosis limitante en órganos de riesgo.

Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos

Conclusiones

�No se conoce bien la dosis y secuencia óptima de estas combinaciones.

�El porcentaje de respuestas objetivas evaluado en los estudios fase II no es suficiente para documentar el beneficio terapéutico. Se deben realizar estudios fase III en base a estos resultados.